Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'ingénierie métabolique vise à développer des souches très performantes permettant de produire des composés d'intérêts. Pour cela, des modèles de prédiction des flux métaboliques sont développés (GEMs = GEnome-scale Models), intégrant un ensemble de données OMICS. En particulier, l'estimation des quantités exactes d'enzymes est cruciale afin de déterminer les paramètres cinétiques, mais reste difficile à obtenir de manière multiplexe et exacte. Ces travaux de doctorat ont permis de développer une méthode analytique afin de générer des données protéomique quantitative exactes et multiplexes, basée sur l'utilisation de protéines standards couplée à une technique de spectrométrie de masse appellée « Selected Reaction Monitoring ». Cette méthode analytique a été appliquée à une souche référence et deux souches modifiées d'E. coli, optimisées pour produire des quantités élevées de NADPH. Les résultats obtenus démontrent que ce type de données, couplées à des données de flux, permettent de distinguer différents niveaux de régulation, soit au niveau de la quantité d'enzyme, soit de l'activité enzymatique. De plus, la mesure exacte et multiplexe des quantités d'enzyme est une avancée technique majeure dans le développement de modèles prédictifs dynamiques en ingénierie métabolique. / Metabolic engineering aims at designing high performance strains to produce compounds of interest. For this purpose and to predict metabolic fluxes, GEnome-scale Models (GEMs) are developed, integrating multi-OMICS experimental data. Particularly, accurate enzymes amounts are crucial data to determine kinetic parameters but remain difficult to obtain in a multiplexed and accurate fashion. In this Ph.D work we developed a highly accurate and multiplexed workflow for generating quantitative proteomic data, using full length protein labelled standards coupled to a mass spectrometry-based technique called Selected Reaction Monitoring. This workflow was applied to E. coli strains: a wild-type strain and two other strains optimized for higher NADPH production. Results demonstrated that such data combined with measurements of metabolic fluxes, allow apprehending different levels of regulation, namely enzyme abundance and activity. In addition, accurate measurement of enzyme concentration is a key technology for the development of predictive kinetic models in the context of metabolic engineering.

L'algèbre linéaire numérique a connu depuis quelques décennies des développements intensifs <br />autant au niveau mathématique qu'informatique qui ont permis d'aboutir à de véritable standard <br />logiciel comme BLAS ou LAPACK.<br />Dans le cadre du calcul exact ou formel, la situation n'est pas aussi avancée, en particulier<br />à cause de la diversité des problématiques et de la jeunesse des progrès théoriques.<br />Cette thèse s'inscrit dans une tendance récente qui vise à fédérer des codes performants<br />provenant de bibliothèques spécialisées au sein d'une unique plateforme de calcul.<br />En particulier, l'émergence de bibliothèques robustes et portables comme GMP ou NTL pour le calcul exact <br />s'avére être un réel atout pour le développement d'applications en algèbre linéaire exacte.<br />Dans cette thèse, nous étudions la faisabilité et la pertinence de la réutilisation de codes spécialisés pour <br />développer une bibliothèque d'algèbre linéaire exacte performante, à savoir la bibliothèque LinBox.<br />Nous nous appuyons sur les mécanismes C++ de programmation générique (classes abtraites, classes templates)<br /> pour fournir une abstraction des composantes mathématiques et ainsi permettre le plugin de composants externes.<br />Notre objectif est alors de concevoir et de valider des boîtes à outils génériques haut niveau dans LinBox pour <br />l'implantation d'algorithmes en algèbre linéaire exacte. <br />En particulier, nous proposons des routines de calcul hybride "exact/numérique" pour des matrices denses sur un corps finis permettant d'approcher les performances obtenues par des bibliothèques numériques comme LAPACK.<br />À un plus haut niveau, ces routines nous permettent de valider la réutilisation de codes spécifiques sur un problème <br />classique du calcul formel: la résolution de systèmes linéaires diophantiens.<br />La bibliothèque LinBox est disponible à www.linalg.org.

Nous étudions l'estimation non-paramétrique d'un signal à partir de<br />données bruitées spatialement inhomogènes (données dont la quantité<br />varie sur le domaine d'estimation). Le prototype d'étude est le modèle<br />de régression avec design aléatoire. Notre objectif est de comprendre<br />les conséquences du caractère inhomogène des données sur le problème<br />d'estimation dans le cadre d'étude minimax. Nous adoptons deux points<br />de vue : local et global. Du point de vue local, nous nous intéressons<br />à l'estimation de la régression en un point avec peu ou beaucoup de<br />données. En traduisant cette propriété par différentes hypothèses sur<br />le comportement local de la densité du design, nous obtenons toute une<br />gamme de nouvelles vitesses minimax ponctuelles, comprenant des<br />vitesses très lentes et des vitesses très rapides. Puis, nous<br />construisons une procédure adaptative en la régularité de la<br />régression, et nous montrons qu'elle converge avec la vitesse minimax<br />à laquelle s'ajoute un coût minimal pour l'adaptation locale. Du point<br />de vue global, nous nous intéressons à l'estimation de la régression<br />en perte uniforme. Nous proposons des estimateurs qui convergent avec<br />des vitesses dépendantes de l'espace, lesquelles rendent compte du<br />caractère inhomogène de l'information dans le modèle. Nous montrons<br />l'optimalité spatiale de ces vitesses, qui consiste en un renforcement<br />de la borne inférieure minimax classique pour la perte uniforme. Nous<br />construisons notamment un estimateur asymptotiquement exact sur une<br />boule de Hölder de régularité quelconque, ainsi qu'une bande de<br />confiance dont la largeur s'adapte à la quantité locale de données.

Cette thèse étudie les formes normales rationnelles de perturbations de matrices en vue de la résolution du problème de perturbations pour les valeurs propres : le comportement asymptotique des valeurs propres d'une perturbation de matrice pouvant être entièrement décrit à partir de seulement quelques monômes du polynôme caractéristique, il s'agit essentiellement d'arriver à "lire" ces invariants matriciels directement sur la matrice de départ (perturbations quasi-génériques) ou, à défaut, sur une perturbation qui lui soit semblable (forme réduite). Partant des travaux de Moser et de Lidskii, on propose deux premières formes réduites, chacune étant associée à une famille de perturbations quasi-génériques. Des algorithmes de réduction par similitude polynomiale ainsi que les formes normales correspondantes sont également présentés. Enfin, une généralisation d'un théorème de Lidskii indique une troisième forme réduite, pour laquelle le problème de départ est complètement résolu. L'ensemble de ces résultats trouve une interprétation simple avec le polygone de Newton et l'implantation en Maple des algorithmes proposés a permis de développer une première "boîte à outils" pour les perturbations de matrices.

Ce travail porte sur la résolution exacte d'un problème d'optimisation combinatoire multi-objectif. Nous cherchons d'une part à confirmer l'efficacité de l'algorithme dit en deux phases, et d'autre part à poser une généralisation des procédures de séparation et évaluation, populaires dans le cadre mono-objectif mais presque absentes en multi-objectif. Notre étude s'appuie sur le problème multi-objectif de sac à dos unidimensionnel en variables binaires. Ce dernier est un classique de l'optimisation combinatoire, présent comme sous problème dans de nombreux problèmes d'optimisation. La première partie de nos travaux porte sur un pré-traitement permettant de réduire la taille d'instances de ce problème. Nous mettons en évidence plusieurs propriétés permettant de déterminer a priori une partie de la structure de toutes les solutions efficaces. Nous nous attachons ensuite à décrire une procédure performante de type deux phases pour ce problème, tout d'abord dans le cas bi-objectif. Nous étendons ensuite cette procédure pour des instances ayant trois objectifs ou plus. Les résultats obtenus sont comparés aux meilleurs algorithmes existants pour ce problème et confirment l'efficacité de l'approche en deux phases. La dernière partie de notre travail concerne la généralisation au cas multi-objectif d'une procédure de séparation et évaluation. Nous identifions plusieurs difficultés auxquelles nous répondons en proposant deux nouvelles procédures. Les expérimentations numériques indiquent que ces dernières permettent de résoudre des instances en des temps raisonnables, bien qu'elles n'atteignent pas les performances d'une procédure de type deux phases.

Dans ce mémoire de thèse, nous développons d'abord des multiplications matricielles efficaces. Nous créons de nouveaux ordonnancements qui permettent de réduire la taille de la mémoire supplémentaire nécessaire lors d'une multiplication du type Winograd tout en gardant une bonne complexité, grâce au développement d'outils externes ad hoc (jeu de galets), à des calculs fins de complexité et à de nouveaux algorithmes hybrides. Nous utilisons ensuite des technologies parallèles (multicœurs et GPU) pour accélérer efficacement la multiplication entre matrice creuse et vecteur dense (SpMV), essentielles aux algorithmes dits /boîte noire/, et créons de nouveaux formats hybrides adéquats. Enfin, nous établissons des méthodes de /design/ générique orientées vers l'efficacité, notamment par conception par briques de base, et via des auto-optimisations. Nous proposons aussi des méthodes pour améliorer et standardiser la qualité du code de manière à pérenniser et rendre plus robuste le code produit. Cela permet de pérenniser de rendre plus robuste le code produit. Ces méthodes sont appliquées en particulier à la bibliothèque de calcul exact LinBox.

Le travail réalisé dans cette thèse s'inscrit dans le cadre de l'étude de la commande optimale des systèmes non linéaires à temps discret par des méthodes de type programmation dynamique. Une formulation particulière de l'équation fonctionnelle considérée ici nous a amené à examiner le problème de commandabilité que nous avons encore qualifié de problème d'inversion entrée-états. L'étude comporte deux phases. La première phase consiste à analyser la propriété de commandabilité des systèmes. Plusieurs approches sont considérées: composition de fonction, géométrie différentielle et algèbre différentielle. On propose ensuite une condition nécessaire de commandabilité basée sur l'utilisation du principe du minimum. Finalement, une application directe de cette condition nécessaire de commandabilité est développée pour les systèmes bilinéaires. Une fois la propriété de commandabilité du système vérifiée, la seconde phase consiste à résoudre le problème d'inversion. On propose tout d'abord une technique algébrique conduisant à la détermination d'une séquence de commandes à partir de la matrice de commandabilité. On propose ensuite une approche basée sur une formulation du problème d'inversion en terme d'un problème de commande optimale. On considère également les techniques de linéarisations exactes qu'on aborde selon deux voies. On présente dans la première voie une approche de l'algèbre différentielle. Dans la deuxième voie, on propose une approche de géométrique différentielle dans laquelle on définit une séquence de distributions basée sur l'utilisation de champs vecteurs associés au système, ainsi qu'une sortie virtuelle linéaire. La transformation et le bouclage linéarisant sont calculés à partir de ces distributions. Finalement, ces résultats sur l'accessibilité et la linéarisation exacte sont présentés sur des applications pratiques dans le cadre de la commande optimale par programmation dynamique.

Notre objectif dans cette thèse est de résoudre un problème quadratique binaire sous contraintes mixtes par les techniques d'optimisation DC. Puisque l'optimisation DC a prouvé son efficacité pour résoudre des problèmes de grandes tailles dans différents domaines, nous avons décidé d'appliquer cette approche d'optimisation pour résoudre ce problème. La partie la plus importante de l'optimisation DC est le choix d'une décomposition adéquate qui facilite la détermination et accélère la convergence de deux suites construites. La première suite converge vers la solution optimale du problème primal et la seconde converge vers la solution optimale du problème dual. Dans cette thèse, nous proposons deux décompositions DC efficaces et simples à manipuler. L'application de l'algorithme DC (DCA) nous conduit à résoudre à chaque itération un problème quadratique convexe avec des contraintes mixtes, linéaires et quadratiques. Pour cela, il faut trouver une méthode efficace et rapide pour résoudre ce dernier problème à chaque itération. Pour cela, nous appliquons trois méthodes différentes: la méthode de Newton, la programmation semi-définie positive et la méthode de points intérieurs. Nous présentons les résultats numériques comparatifs sur les mêmes repères de ces trois approches pour justifier notre choix de la méthode la plus rapide pour résoudre efficacement ce problème. / Our objective in this work is to solve a binary quadratic problem under mixed constraints by the techniques of DC optimization. As DC optimization has proved its efficiency to solve large-scale problems in different domains, we decided to apply this optimization approach to solve this problem. The most important part of D.C. optimization is the choice of an adequate decomposition that facilitates determination and speeds convergence of two constructed suites where the first converges to the optimal solution of the primal problem and the second converges to the optimal solution of the dual problem. In this work, we propose two efficient decompositions and simple to manipulate. The application of the DC Algorithm (DCA) leads us to solve at each iteration a convex quadratic problem with mixed, linear and quadratic constraints. For it, we must find an efficient and fast method to solve this last problem at each iteration. To do this, we apply three different methods: the Newton method, the semidefinite programing and interior point method. We present the comparative numerical results on the same benchmarks of these three approaches to justify our choice of the fastest method to effectively solve this problem.

La première partie de cette thèse est consacrée aux méthodes numériques pour la simulation de processus aléatoires définis par des équations différentielles stochastiques (EDS). Nous commençons par l’étude de l’algorithme de Beskos et al. [13] qui permet de simuler exactement les trajectoires d’un processus solution d’une EDS en dimension 1. Nous en proposons une extension à des fins de calcul exact d’espérances et nous étudions l’application de ces idées à l’évaluation du prix d’options asiatiques dans le modèle de Black & Scholes. Nous nous intéressons ensuite aux schémas numériques. Dans le deuxième chapitre, nous proposons deux schémas de discrétisation pour une famille de modèles à volatilité stochastique et nous en étudions les propriétés de convergence. Le premier schéma est adapté à l’évaluation du prix d’options path-dependent et le deuxième aux options vanilles. Nous étudions également le cas particulier où le processus qui dirige la volatilité est un processus d’Ornstein-Uhlenbeck et nous exhibons un schéma de discrétisation qui possède de meilleures propriétés de convergence. Enfin, dans le troisième chapitre, il est question de la convergence faible trajectorielle du schéma d’Euler. Nous apportons un début de réponse en contrôlant la distance de Wasserstein entre les marginales du processus solution et du schéma d’Euler, uniformément en temps. La deuxième partie de la thèse porte sur la modélisation de la dépendance en finance et ce à travers deux problématiques distinctes : la modélisation jointe entre un indice boursier et les actions qui le composent et la gestion du risque de défaut dans les portefeuilles de crédit. Dans le quatrième chapitre, nous proposons un cadre de modélisation original dans lequel les volatilités de l’indice et de ses composantes sont reliées. Nous obtenons un modèle simplifié quand la taille de l’indice est grande, dans lequel l’indice suit un modèle à volatilité locale et les actions individuelles suivent un modèle à volatilité stochastique composé d’une partie intrinsèque et d’une partie commune dirigée par l’indice. Nous étudions la calibration de ces modèles et montrons qu’il est possible de se caler sur les prix d’options observés sur le marché, à la fois pour l’indice et pour les actions, ce qui constitue un avantage considérable. Enfin, dans le dernier chapitre de la thèse, nous développons un modèle à intensités permettant de modéliser simultanément, et de manière consistante, toutes les transitions de ratings qui surviennent dans un grand portefeuille de crédit. Afin de générer des niveaux de dépendance plus élevés, nous introduisons le modèle dynamic frailty dans lequel une variable dynamique inobservable agit de manière multiplicative sur les intensités de transitions. Notre approche est purement historique et nous étudions l’estimation par maximum de vraisemblance des paramètres de nos modèles sur la base de données de transitions de ratings passées / The first part of this thesis deals with probabilistic numerical methods for simulating the solution of a stochastic differential equation (SDE). We start with the algorithm of Beskos et al. [13] which allows exact simulation of the solution of a one dimensional SDE. We present an extension for the exact computation of expectations and we study the application of these techniques for the pricing of Asian options in the Black & Scholes model. Then, in the second chapter, we propose and study the convergence of two discretization schemes for a family of stochastic volatility models. The first one is well adapted for the pricing of vanilla options and the second one is efficient for the pricing of path-dependent options. We also study the particular case of an Orstein-Uhlenbeck process driving the volatility and we exhibit a third discretization scheme which has better convergence properties. Finally, in the third chapter, we tackle the trajectorial weak convergence of the Euler scheme by providing a simple proof for the estimation of the Wasserstein distance between the solution and its Euler scheme, uniformly in time. The second part of the thesis is dedicated to the modelling of dependence in finance through two examples : the joint modelling of an index together with its composing stocks and intensity-based credit portfolio models. In the forth chapter, we propose a new modelling framework in which the volatility of an index and the volatilities of its composing stocks are connected. When the number of stocks is large, we obtain a simplified model consisting of a local volatility model for the index and a stochastic volatility model for the stocks composed of an intrinsic part and a systemic part driven by the index. We study the calibration of these models and show that it is possible to fit the market prices of both the index and the stocks. Finally, in the last chapter of the thesis, we define an intensity-based credit portfolio model. In order to obtain stronger dependence levels between rating transitions, we extend it by introducing an unobservable random process (frailty) which acts multiplicatively on the intensities of the firms of the portfolio. Our approach is fully historical and we estimate the parameters of our model to past rating transitions using maximum likelihood techniques