La terapia génica no viral avanza al ritmo que marca el desarrollo en sus vectores de transferencia génica. Vectores más eficientes, más sofisticados y con posibilidades nuevas, son el frente de avance y motor del campo. La presente tesis doctoral describe el desarrollo de dos nuevos vectores para terapia génica no viral, pertenecientes a ámbitos de aplicación muy diferenciados. El LPP (lipopoliplejo) es un vector de asociación liposomas/ADN/PEI cuya característica esencial es la capacidad para transportar en compartimentos independientes una gran carga de antígenos y genes u otras moléculas, que son transferidos conjuntamente a la misma célula, y cuyo ámbito de aplicación más apropiado sería la dispensación de antígenos en estrategias terapéuticas de inmunización. Adicionalmente, he desarrollado varios métodos nuevos que permiten una caracterización completa de los vectores de asociación liposomas/policatión/ADN, desarrollándose un protocolo que permite una caracterización completa de estos vectores previa a su uso en ensayos de inmunización. Por otro lado, se han diseñado vectores basados en tensoactivos dimerizables, dotados de una cabeza polar de dos aminoácidos que proporcionan las funciones químicas tiol y amino, y una cola hidrofóbica de diez carbonos de longitud; que son capaces de compactar monomolecularmente un plásmido de ADN, consiguiendo partículas de tamaño nanométrico que constituyen el primer paso fundamental en la construcción de un vector de terapia génica no viral con estructura y tamaño semejantes a las de los virus. Los vectores desarrollados se han sometido a diversos ensayos biológicos, en particular en modelos de inmunización antitumoral en ratón contra un antígeno lipídico de melanoma (el gangliósido de membrana GD3), y también con antígenos proteicos hidrosolubles de la membrana de células tumorales de melanoma, obteniéndose en ambos casos respuesta humoral. / This assay describes the development and characterization of new gene transfer vectors. The lipopolyplex (LPP) constitutes a new microtechnological device able to simultaneously deliver plasmids and other molecules, such as drugs, proteins or lipids, to a cell. It is have been developed based on the association of anionic liposomes and cationic DNA:PEI complexes, with a set of novel analytical techniques for the characterization of these complexes. Most effective noncellular genic vaccines against cancer tried at the present time are based on the simultaneous use of one or more antigen combined with DNA that codifies for cytokines or other inmunoestimulatory molecules. Frequently it is not had the genes that codify these antigens, so they are purified and incorporated like such in the vaccine. Nevertheless, these molecules are of diverse chemical nature, and sometimes the combination of antigens selected is chemically incompatible to each other, not being possible its association. We show a novel LPP particle for the vehiculization of antigens based on two different compartments, lipidic and hidrosoluble, associated to a third compartment for the nucleic acids transport. Additionally, we present the new chemical agents RCC10 and HCC10 for the compactation of a DNA plasmids cariying therapeuthics genes into a single and stable globular nanometric system.

Un problema común en la teoría de aproximación es la reconstrucción de una función a partir de un conjunto de valores discretos de datos que dan información sobre la función misma. Esta información por lo general viene dada como valores puntuales o medias en celda de la función sobre un conjunto finito de puntos o celdas, respectivamente. La función es aproximada por un interpolante, es decir, por otra función cuyos valores puntuales o medias en celda coinciden con los de la función original. Este interpolante puede ser construido por interpolación lineal. En este caso la exactitud de la aproximación cerca de una singularidad está limitada y depende del orden de la singularidad, de modo que si construimos el polinomio interpolador basándonos en un stencil que cruza la singularidad obtendremos una aproximación insatisfactoria. Esto significa que aumentar el grado del polinomio producirá regiones más grandes de mala aproximación alrededor de las singularidades. Para aumentar la exactitud la solución es escoger los puntos de forma que el stencil quede dentro de la parte suave de la función, siempre que esto sea posible. Esta es la idea que hay detrás de la técnica de interpolación ENO (Esencialmente No Oscilatoria), introducida por Harten et al., que es un procedimiento no lineal con el que la región de poca exactitud queda reducida al intervalo que contiene la singularidad, siempre y cuando las singularidades estén suficientemente bien separadas. Liu et al. introdujeron una mejora sobre la técnica ENO, llamada weighted ENO (ENO ponderado), que consiste en reconstruir un polinomio que interpola los valores puntuales de la solución de una ley de conservación hiperbólica a partir de las medias en celda de la solución débil. En la interpolación WENO se asignan a cada celda todos los stencils que la contienen, y el polinomio interpolador se calcula como combinación lineal convexa de todos los polinomios correspondientes a estos stencils. La clave es asignar los pesos más convenientes a la combinación. Estos pesos deben ser elegidos de forma que en la combinación los polinomios interpoladores en los stencils que cruzan una singularidad tengan una contribución casi nula. En las regiones suaves se utiliza la información proporcionada por todas las celdas contenidas en los stencils del proceso de selección ENO, y el resultado es un mayor orden de exactitud. En este trabajo se ha integrado la técnica WENO en el entorno de multirresolución de Harten, y se ha adaptado a los contextos de medias en celda y valores puntuales. En ambos casos se proponen nuevas medidas para la suavidad de una función. Además, en el contexto de valores puntuales se propone una modificación en la definición de los pesos WENO, que mejora el orden de la aproximación en presencia de singularidades. En la definición de los pesos WENO se introduce un ε positivo para evitar que el denominador se anule y se suele tomar ε constante. En esta tesis se propone tomar ε=h2, lo que permite demostrar que si la función es suave en al menos r+1 puntos y tiene una discontinuidad dentro del stencil de 2r puntos, entonces obtenemos al menos una aproximación de orden r+1, es decir, como mínimo obtenemos el mismo orden que el interpolante ENO, y en las zonas suaves de la función el orden de la aproximación es óptimo incluso en presencia de puntos críticos en los que se anulen las dos primeras derivadas. Las técnicas de interpolación WENO se comparan, mediante diferentes experimentos numéricos, con las técnicas de interpolación lineal, ENO y ENO-SR, para poder concluir qué método proporciona la mayor exactitud en cada caso. / A common problem in approximation theory is to reconstruct a function from a discrete set of data which gives information on the function itself. This information will usually come in the form of point-values or cell-averages of the function, which is then approximated by an interpolant, that is, another function whose values at a given set of points or cell-averages are equal to those of the original one. This interpolant can be built through linear interpolation, but in this case the accuracy of the approximation in the presence of a singularity is limited by the order of the singularity, so that any stencil crossing it will result in a poor approximation. In order to improve the accuracy of the approximation we need to choose stencils that avoid crossing singularities, whenever this is possible. That is the idea behind the ENO (essentially non-oscillatory) technique, introduced by Harten et al. WENO (weighted ENO) was introduced by Liu et al. as an improvement upon ENO. The idea is to assign to each subinterval all the stencils containing it, and construct the interpolating polynomial as a linear convex combination of the corresponding polynomials. In this way we use all the information provided by the nodes contained in the candidate stencils in the ENO selection process, and this should give a higher order of accuracy in smooth regions of the function. The key point is the assignment of weights to the convex combination. In this work we have incorporated WENO to Harten's multiresolution framework, and adapted it to the context of cell-averages and point-values. Moreover, for point-values we propose a modification in the definition of the weights, producing a higher order of accuracy in the presence of singularities. We also compare the WENO technique with other interpolation techniques through numerical experimentation.

El presente estudio paleolimnológico se centra en la evolución Holocena de la Albufera de Valencia, el mayor lago costero oligohalino de la Península Ibérica. Este lago costero ha sido el punto de mira de numerosos estudios durante el último siglo, sin embargo, se sabía muy poco sobre el origen y evolución del mismo. Se utilizaron los restos subfósiles de ostrácodos como los mejores bioindicadores ambientales. Se emprendió un estudio basado en la calibración de una especie de ostrácodo eurihalino clave, Cyprideis torosa. Los resultados mostraron que la combinación de los nodos de las valvas junto con los isótopos de oxígeno (δ18O), nos proporcionaba un modelo cuantitativo certero para reconstruir salinidades. Por otro lado, el Sr/Ca de las valvas de C. torosa estaba altamente correlacionado con el Sr/Ca del agua, permitiendo así la posibilidad de reconstruir el Sr/Ca de aguas pasadas. Además, se reafirmó que el δ13CDIC puede ser inferido a partir del δ13C del ostrácodo. Estos resultados, junto con las técnicas de análisis paleoecológicos se aplicaron en tres secuencias sedimentarias de la Albufera con distintas longitudes (850 cm, 240 cm y 63 cm). Los sondeos más largos aportaron información sobre las principales transgresiones marinas que se produjeron durante el Holoceno. Sin embargo, no se encontró ninguna asociación típicamente marina, sugiriendo así que el lago no estuvo totalmente abierto al mar durante este periodo. El estudio de los sondeos cortos mostro que la desalinización de la Albufera se produjo más tarde de lo postulado en estudios previos, probablemente en el último cuarto del siglo XIX. Las aguas no tratadas de la de las ciudades de alrededor incrementaron la carga de nutrientes en el lago provocando un proceso drástico de eutrofización durante la mitad y la parte final del siglo XX. La densa pradera de macrófitos que poblaba el lago desapareció hacia finales de los años 60. Así mismo, los vertidos incontrolados de las industrias de alrededor del lago y probablemente el incremento de las actividades cinegéticas en el lago, desde principios del siglo XIX, incrementaron la carga de metales pesados que todavía hoy permanecen en los sedimentos de la Albufera / We undertook a paleolimnological study on the Holocene evolution of the Albufera de Valencia, the largest coastal oligohaline lake in the Iberian Peninsula, enclosed in the Albufera Natural Park. The lake has been the focus of many studies during the last century; however, the origin and the evolution of the lake remained unknown. Subfossil ostracod remains preserved in lake sediments were considered as the most suitable bioindicators owing to the significant relationships between the species distribution and shell chemistry (trace elements and isotopes) of ostracods and water physical and chemical variables. The paleolimnology of coastal lakes is a complex and difficult task; hence, prior to this we undertook a study to calibrate the euryhaline ostracod target species Cyprideis torosa as a quantitative paleoenvironmental proxy. The results showed that the combination of both shell nodes and !18O provided an accurate quantitative model for salinity reconstruction. On the other hand, C. torosa shell Sr/Ca was highly correlated with water Sr/Ca, allowing the possibility to reconstruct past water Sr/Ca in a quantitative manner. Additionally, we support the previous findings that !13CDIC can be inferred from ostracod shell !13C. These results, together with classical paleoecological analyses and interpretations based on ostracod paleoassemblages and sediment characteristics were applied to study three sedimentary sequences from lake Albufera of various lengths (850 cm, 240 cm and 63 cm). The longest two cores provided information about the main transgressive phases occurred during the mid to late Holocene. However, a typical marine ostracod fauna was not recorded at a certain unit of the core, suggesting that the lake was not totally open to the sea during this period. The highest resolution of the shorter two cores, allowed to establish that the main desalinization of the Albufera took place later than thought before, probably in the last quarter of the XIXth century, when an important rice field expansion took place around the lake. The untreated sewage waters and the change of rice cultivation methods from surrounding towns increased the nutrient load onto the lake favoring a drastic eutrophication process during the mid to late XX century. The dense macrophyte cover disappeared from the lake by the end of 1960 resulting in marked sediment differences (disturbed and anoxic sediment layer). Furthermore, the uncontrolled spills from the nearby industries and probably also the increasing hunting activities since the beginning of the XIXth century increased the heavy metals load remaining in the sediment.

El objetivo de esta tesis es investigar cómo conciben las entidades de crédito españolas la Responsabilidad Social de la Empresa (RSE), analizando en detalle la importancia que asignan a sus diferentes grupos de interés: accionistas, empleados, clientes, proveedores, la comunidad y la administración pública. El trabajo de campo se realizó a través de una encuesta contestada por 57 entidades de crédito españolas. Los resultados del estudio muestran que la RSE es un movimiento en expansión donde hay un enorme potencial en el ámbito financiero español. Sin embargo, aún son escasas las entidades que han empezado a adoptar técnicas para evaluar los riesgos medioambientales, sociales y -en general- de reputación. Se identifican tres grupos de entidades (clusters) en función de su forma de concebir la RSE: responsabilidad centrada en los empleados, centrada en la sociedad y centrada en la regulación. Los bancos presentan una valoración significativamente mayor de la RSE que el resto de entidades de crédito. Así habrá un mayor compromiso organizacional en los bancos, que aumenta el deseo de los empleados de permanecer en este tipo de entidades. Además, son los bancos los que aplican un mayor nivel de prácticas flexibles y familiarmente responsables. Al realizar un análisis factorial entre las relaciones con empleados y clientes se identifican tres factores básicos: la transparencia, la sensibilidad hacia los empleados y la implicación de los clientes. Los bancos son las entidades de crédito que más valoran la inclusión del criterio de sostenibilidad medioambiental en las relaciones con las Administraciones Públicas. También se observa que son las entidades más grandes las que tienen en cuenta este criterio. Por otra parte son los bancos los que más valoran la exigencia de la aplicación del código Conthe. / The objective of this thesis is to investigate Spanish credit institutions conceive Social Responsibility (CSR), analyzing in detail the importance they attach to their various stakeholders: shareholders, employees, customers, suppliers, community and public administration. The field work was conducted through a survey answered by 57 Spanish credit institutions. The study results show that CSR is a growing movement where there is enormous potential in the Spanish financial sector. However, there are few organizations that have begun to adopt techniques for assessing environmental, social and, in general, reputational risks. It identifies three groups of entities (clusters) according to their way of thinking about CSR: accountability focused on employees, society-centered and focused on the regulation. The banks have a significantly higher valuation of CSR than other credit institutions. So there will be higher organizational commitment in the banks, which increases the desire of employees to remain in such entities. Furthermore, it is the banks that apply a higher level of flexible and family-responsible practices. When performing a factor analysis between the employee and customer relationships it is identified three basic factors: transparency, sensitivity to employee and customer involvement. . The banks are credit institutions which most value the inclusion of environmental sustainability criteria in relations with government. We also observe that larger entities are those which take into account this criterion. On the other hand the banks are the ones which value most requiring Conthe code enforcement.

De entre los 7 Pisos en los que está subdividido el Sistema Devónico, el Emsiense, es quizás uno de los que más interés ha despertado en los últimos años, siendo la redefinición de su límite inferior y su posible subdivisión en 2 subpisos, algunos de los objetivos principales que se ha planteado la Subcomision de Estratigrafia del Devónico. Teniendo en cuenta estos problemas y las posibilidades que muestran los Pirineos Centrales Españoles para contribuir a su solución, se propuso la realización del presente trabajo. Se han descrito y muestreado 11 secciones, así como diversos muestreos aislados, pertenecientes a las Subfacies Sierra Negra, Baliera y Compte del Área de Facies Sur, con edades que abarcan desde el Praguiense más alto al Emsiense superior. Estas secciones han podido ser correlacionadas y ordenadas en base a su contenido en conodontos; 9 de ellas (Isábena 1, Baliera 6, Compte-I top, LGA, LGA-X, LGA-XI, Vi-IA, Vi-IB y Vi-IE) han resultado adecuadas para estudios bioestratigráficos. El estudio de los conodontos recuperados en las más de 300 muestras procesadas ha permitido determinar 41 taxones pertenecientes a 3 familias y 5 géneros: 19 taxones a la familia Polygnathidae (género Polygnathus); 3 a la familia Spathognathodontidae (géneros Criteriognathus, “Ozarkodina” y Pandorinellina?); y 19 taxones a la familia Icriodontidae (género Icriodus). De los 41 taxones descritos 8 son nuevos (Polygnathus carlsi n. sp., Polygnathus rosae n. sp., Polygnathus ramoni n. sp., Polygnathus luciae n. sp., Polygnathus aragonensis n. sp., Icriodus balieraensis n. sp., Icriodus riosi n. sp. e Icriodus susanae n. sp.) y 6 se tratan en nomenclatura abierta, citándose además, por primera vez en los materiales emsienses de los Pirineos a Polygnathus nothoperbonus, Polygnathus laticostatus, Polygnathus linguiformis bultyncki, Polygnathus pannonicus, Polygnathus gilberti y Polygnathus vigierei. Con esta base taxonómica y atendiendo a su distribución estratigráfica, se han podido identificar el límite inferior del Emsiense y las Zonas del Praguiense terminal y Emsiense: pireneae, kitabicus, excavatus Inferior y Media, nothoperbonus, laticostatus y serotinus, proponiéndose en este trabajo la subdivisión de la zona nothoperbonus en Inferior y Superior, utilizando al taxón Polygnathus mashkovae como indicador del comiendo de la Subzona nothoperbonus Superior. Además, esta información, nos ha permitido datar con precisión las formaciones geológicas del Emsiense aquí estudiadas, corroborando las dataciones previas de otros autores. Se han propuesto diferentes hipótesis filogenéticas de los taxones de polygnátidos estudiados, identificándose hasta 8 linajes diferentes, o partes de ellos: (1) Linaje Po. pireneae → Po. linguiformis bultyncki, (2) Linaje Po. pireneae → Po. tamarae, (3) Linaje Po. pireneae → Po. “postpostpannonicus”, (4) Linaje Po. pireneae → Po. aragonensis n. sp., (5) Linaje Po. pireneae → Po. carlsi n. sp., (6) Linaje Po. pireneae → Po. rosae n. sp., (7) Linaje Po. pireneae → Po. gilberti y (8) Linaje Po. pireneae → Po. cf. serotinus. De ellos, se han reconocido y descrito por primera vez los linajes 4, 5 y 6., que son exclusivos de los Pirineos. Esta gran diversidad de taxones en el Emsiense inferior corrobora de nuevo la hipótesis de una radiación evolutiva de este y otros géneros en las proximidades del límite Praguiense/Emsiense, y contrasta con el descenso en el número de especies en el Emsiense superior, cuyos registros en los Pirineos son mucho más escasos que los del Emsiense inferior. Por último, destacar que el presente estudio ha permitido aumentar el número de secciones relevantes en los Pirineos, ayudándonos con ello a mejorar el conocimiento general de las faunas de conodontos del Emsiense. Lo que nos ha permitido contribuir al establecimiento de una escala bioestragráfica local de gran utilidad para correlaciones de tipo regional y supraregional. / Of the seven stages in which the Devonian System is subdivided, the Emsian, is perhaps one of the most interesting ones, due to the need of redefinition of its lower boundary and its possible subdivision into two sub-stages. Given this scenario, and the opportunities shown by the Spanish Central Pyrenees to contribute to their solution, we proposed the present Doctoral Thesis. Eleven sections have been described and sampled for conodonts belonging to the Sierra Negra, Compte and Baliera Subfacies, with ages ranging from the upper Pragian to the upper Emsian (Lower Devonian). These sections have yielded important conodonts for biostratigraphic studies, which have allowed us to determinate 41 species, included in 5 genera and 3 families: 19 belonging to the Polygnathidae family (genus Polygnathus); 3 to the Spathognathodontidae family (genera Criteriognathus, "Ozarkodina" and Pandorinellina?) and 19 to the Icriodontidae family (genus Icriodus). Of the 41 species described, 8 are news and 6 are treated in open nomenclature, citing for the first time in the Emsian of Pyrenees the species: Polygnathus nothoperbonus, Polygnathus laticostatus, Polygnathus linguiformis bultyncki, Polygnathus pannonicus, Polygnathus gilberti and Polygnathus vigierei. In addition, we have proposed 8 phylogenetic linage for the different species of the genus Polygnathus. Based on the different species studied, we have identified the lower Emsian boundary, and the following conodont Zones: pireneae, kitabicus, Lower and Middle excavatus nothoperbonus, laticostatus and serotinus, proposing in this work the subdivision of the nothoperbonus Zone in the Lower and Upper nothoperbonus Subzones. In addition, this information has allowed us to date the different geological formations herein studied, corroborating previous studies. This great conodont diversity in the lower Emsian, supports previous hypothesis of an evolutionary radiation of the group around the Pragian/Emsian boundary, which contrasts with the decline in the number of species of the upper Emsian. Finally, we can conclude that this study has increased the number of relevant sections from the Pyrenees, helping us to improve the knowledge of the Emsian conodont faunas.

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Son muchos los estudios que se han realizado para determinar la absorción intestinal de fármacos y cada grupo de trabajo utiliza su propia técnica experimental adaptada a sus condiciones de laboratorio y para las que se ha establecido previamente su capacidad predictiva sobre el resultado final in vivo en humanos. En el modelado de procesos cinéticos, como la absorción, para establecer correlaciones estructura actividad es frecuente combinar y comparar datos obtenidos en la misma especie animal o cultivos celulares en diferentes laboratorios a fin de incrementar la significación del modelo y su ámbito de aplicación a mayor número de moléculas. No obstante es frecuente observar disparidad en los valores obtenidos para un mismo fármaco en distintos laboratorios a pesar de utilizar técnicas experimentales similares. Este trabajo es parte de un proyecto en el que se pretende caracterizar la variabilidad asociada a los experimentos de perfusión in situ en rata y modelos de cálculo de permeabilidad en cultivos celulares en distintos laboratorios y estimar cuales son los factores principales responsables de la misma y de que modo pueden estandarizarse y/o ponderarse los distintos resultados si se dispone de información sobre el protocolo experimental. Con este fin en este trabajo se ha caracterizado la permeabilidad intestinal de dos fármacos modelo: Metoprolol y Verapamilo en cinco razas de rata utilizando en ambas machos y hembras y en 4 líneas celulares utilizando distintos pases, es decir monocapas celulares formadas en un rango de generaciones entre 10 y 80. Se seleccionó Metoprolol porque es el patrón utilizado para clasificar los compuestos en alta o baja permeabilidad y Verapamilo como conocido sustrato de glicoproteina-P. El objetivo principal es caracterizar la variabilidad asociada a los experimentos de perfusión in situ en rata y modelos de cálculo de permeabilidad en cultivos celulares en distintos laboratorios y estimando cuales son los factores principales responsables de dicha variabilidad y de qué modo pueden estandarizarse y/o ponderarse los distintos resultados si se dispone de información sobre el protocolo experimental. / Absorption of drugs from the gastrointestinal (GI) tract is very complex and is influenced by many factors, which fall into three classes. The first class of factors comprises physicochemical properties of drugs, including pKa, solubility, stability, diffusivity, and lipophilicity. The second class comprises physiological factors such as GI pH, gastric emptying, intestinal transit, gut wall metabolism, and active transport including drug efflux. Finally, the third class includes the formulation factors such as surface area, drug particle size and crystal form, and type of dosage form. In any animal model to predict human absorption it is important to take into account the factors that can add variability to the results in order to standardize the protocols and to obtain more predictive and accurate parameters. Nowadays, mathematical analysis of kinetics and dynamics of these processes in the GI tract try to establish a correlation between clinical and pre-clinical data. These studies use data obtained in different laboratories and different breeds. However, it is very common to observe statistical differences in permeability results obtained in different laboratories or different breed using the same drug. This work is part of a bigger project, which tries to characterize the variability included in experimental techniques, like in situ closed loop technique in rats, due to breed and gender in rats. Two standard drugs, metoprolol and verapamil, were selected to determine intestinal permeability in five breed of rats and in both sexes. metoprolol was selected because it is the standard reference compound (for high-low permability classification) and the other one, verapamil was chosen as a known P-glycoprotein substrate.

Las empresas de base tecnológica constituyen una pequeña porción de las pequeñas y medianas empresas, con potencial para contribuir en el desarrollo económico de un país, por su capacidad para crear, usar y adaptar conocimiento científico y tecnológico en la producción de bienes y servicios, con un alto valor añadido. Estas empresas de base tecnológica presentan características que las diferencian de las Pymes en general y son considerados como importantes agentes innovadores. En las ultimas cuatro décadas se han generado estudios en torno a los determinantes del crecimiento de estos pequeños y medianos negocios innovadores, relativos al proceso de fundación, el perfil emprendedor, la estrategia, los vínculos colaborativos y la internacionalización. Sin embargo, estos trabajos se han producido en mayor cuantía en empresas de base tecnológica que operan en economías desarrolladas, siendo escasos los estudios de este tipo de empresas localizadas en países en desarrollo o de desarrollo tardío. Por lo anterior, esta investigación se propone como objetivo determinar el grado de asociación de un conjunto de variables con el crecimiento de empresas de base tecnológica en el contexto de dos grandes áreas metropolitanas con desarrollo dispar. Las variables a estudiar, que afectan el proceso de fundación y el crecimiento, han sido identificadas a través de una amplia revisión de literatura. El alcance de esta investigación es exploratorio y descriptivo, tomando para el análisis un número de 36 casos de empresas de base tecnológica, 12 de ellas localizadas en el gran área metropolitana de un país con desarrollo tardío (Costa Rica) y 34 localizadas en el área metropolitana de la Comunidad de Valencia en España, un país que si bien es cierto estuvo caracterizado por un desarrollo tardío, desde su incorporación al colectivo economías desarrolladas de la Unión Europea ha contado con una condición de país desarrollado. Se contrastaron un total de nueve proposiciones relativas al proceso de fundación, el perfil emprendedor, la estrategia, los vínculos colaborativos y la internacionalización. Los principales resultados del estudio de estos casos destacan que las EBTs del grupo de mayor crecimiento, tanto en el área metropolitana de Costa Rica como de la Comunidad de Valencia, mostraron una mayor experiencia previa en management de los equipos fundacionales, un proceso acelerado de internacionalización desde su proceso de creación, un mayor grado de internacionalización y una mayor valoración del aprendizaje interorganizacional con partners claves para aquellas EBTs con mayor grado de internacionalización. Las diferencias más notorias entre EBTs del área metropolitana de mayor desarrollo se presentan en el proceso mucho más acelerado de internacionalización que las EBTs del área metropolitana de menor desarrollo, lo mismo que en estrategias más estables y orientadas hacia la innovación. / New Technology-Based Firms (NTBFs) represent a small portion of Small and Medium Size Entrepresis (SMEs) specially focused on innovation in line with their capacity to create, use and adapt scientific and technological knowledge in the production of high value added goods and services. In the last two decades, studies have addressed the process of foundation and the key determinants of the NTBFs growth associated to entrepreneur profile, strategy, collaborative links and internationalization, among others. Nevertheless, these studies have taken place mostly development countries, being very scarce the studies dealing with NTBFs located in developing countries. All in all, the main goal of this research is to determine the degree of association between a set of variables and the growth of NTBFs located in two unlike development metropolitan areas. The scope of this research is exploratory and descriptive, based on a qualitative method. The database contains 36 cases of NTBFs, 12 of them located in Costa Rica, a developing country, and 24 located in the metropolitan area of Valencia in Spain, a country considered a developed one. Nine propositions were analyzed related to the process of foundation, the enterprising profile, the strategy, the collaborative links and the internationalization. Main findings reveal that growing in NTBFs, in both metropolitan areas, showed a broader previous experience in management of entrepreneurs team, a more accelerated process of internationalization from their foundation, a higher level of internationalization and a broader presence of interorganizational learning with key partners. A profile o fthe NTBFs in both the Costa Rica and the Valencia areas is built, as the main contribute of new studies.

My PhD thesis consists in a multi-frequency approach to High Mass X-ray Binaries (HMXBs), using infrared and X-ray data. On one side, my research project aimed at the identification and characterization of IR counterparts to obscured HMXBs in the Scutum and Norma inner galactic arms. The identification of optical/IR counterparts to HMXBs is a necessary step to undertake detailed studies of these systems. With data limited to the high-energy range, the understanding of their complex structure and dynamics cannot be complete. In the last years, INTEGRAL has revealed the presence of an important population of heavily absorbed HMXBs in the Scutum and Norma regions, virtually unobservable below 4 keV. Optical counterparts to these obscured sources are hardly observable, due to the high interstellar extinction. I selected candidate counterparts by means of a photometric search for emission-line stars in the error boxes of the X-ray sources detected by INTEGRAL. With this objective, I built up (Brγ-K)-(H-K) and (HeI-K)-(H-K) IR color-color diagrams, in which emission-line stars are expected to show up below the absorption-line stars sequence. I applied this technique to search for counterparts to Be/XRBs, whose transient nature prevents the counterpart identification with follow-up X-ray observations with high spatial resolution. For each field, one to four candidate counterparts were identified. I also took spectra of proposed counterparts. The confirmation and spectral classifications of the systems led to unveil the nature of nine INTEGRAL objects. On the other hand, the work intended to provide for the first time a systematic study of four Be/XRBs during giant (type II) outbursts. I employed RXTE data, applying the three techniques of color-color/hardness-intensity diagrams (CD/HID), spectral fitting and Fourier power-spectral analysis, simultaneously, and using the retrieved results and correlations to try to define and characterize spectral states for this class of systems. In this way I followed both a model-independent (CD/HID) and model-dependent approach (spectral fits) to investigate the rapid aperiodic variability as a function of spectral sates in HMXBs. I obtained lightcurves, energy and power spectra for a total number of 320 observations. From X-ray colors, spectral and timing fitting, I clearly identified in all the four systems two different spectral states, i.e. the Diagonal Branch (DB) and Horizontal Branch (HB). The HB corresponds to a lower-flux state, with larger rms than the DB. Also, the power-law photon index decreases with flux in the HB, while stays constant or increases in the DB. The HB shows lower characteristic frequencies of the noise components than in the DB. The cyclotron resonant scattering features are generally associated with the DB, while absent or weaker during the DB. We showed how the transition between the two states may correspond to the transition from the standing shock emission to the thermal mound emission due to the turning point from super-Eddington luminosity regime (DB) to sub-Eddington luminosity regime (HB). From color, spectral and timing point of view, differences among systems easily distinguishes two subgroups, with the slower pulsars, KS 1947+300 and EXO2030+375, on one side, and the faster ones, 4U 0115+63 and V 0332+53, on the other. The first group is characterized by softer spectra in the HB compared with the other systems. Hysteresis is not observed in the slower pulsars, while it is evident in V 0332+53 and 4U 0115+63. Cyclotron resonant scattering features are crucial in the spectral shape of V 0332+53 and 4U 0115+63, where also a harmonic is observed in the 3-30 keV energy range. They are instead absent or very weak in the first group. According to timing features, a strong difference between the two groups is the presence of QPOs in the faster pulsars. / El trabajo de tesis consiste en un estudio multifrecuencia de Binarias de rayos X de Alta Masa (HMXBs), utilizando datos infrarrojos y en banda X. E n l o s úl t i m o s a ñ o s l a m i s i ó n I N T E G R A L d e l a A g e n c i a E s p a c i a l E u r o p e a h a r e v e l a d o l a p r e s e n c i a d e u n a i m p o r t a n t e p o b l a c i ó n d e H M X Bs e n l o s b r a z o s g a l ác t i c o s d e S c u t u m y N o r m a . E n e f e c t o , l a m a y o r í a d e l a s n u e v a s H M X Bs d e s c u b i e r t a s p o r INTEGRAL e s t án f u e r t e m e n t e a b s o r b i d a s , v i r t u a l m e n t e i n o b s e r v a b l e s a e n e r g ía s i n f e r i o r e s a l o s 4 k e V . E s o e x p l i c a c o m o n o f u e r o n d e t e c t a d a s p o r l a s m i s i o n e s d e r a y o s X a n t e r i o r e s a I N T E G R A L . L a s c o n t r a p a r t i d a s ó p t i c a s d e e s t a s f u e n t e s o s c u r e c i d a s s o n d i f í c i l m e n t e o b s e r v a b l e s a c a u s a d e l a e l e v a d a e x t i n c i ó n i n t e r e s t e l a r. Por un lado, el objetivo de este proyecto fue la i d e n t i f i c a c i ó n d e c o n t r a p a r t i d a s i n f r a r r o j a s a l a s f u e n t e s d e r a y o s g a m m a d e s c u b i e r t a s p o r I N T E G R A L . La identificación se llevó a cabo a partir de fotometría en las bandas H, K, Br y HeI, y espectroscopía de resolución intermedia en la banda K. Para cada campo de INTEGRAL analizado se identificaron de una a cuatro posibles contrapartidas; nueve objetos desconocidos fueron clasificados como HMXBs. Por otro lado, se llevó a cabo el primer estudio sistemático de cuatro HMXBs durante outbursts gigantes, con el objetivo de definir estados espectrales en esta clase de binarias de rayos X. Utilizando datos del satélite RXTE, se extrajeron curvas de luz, espectros de energía y espectros de potencia de 320 observaciones. A través de los tres diferentes tipos de análisis (colores en banda X, ajustes espectrales y temporales), se identificaron en todas las fuentes dos estados espectrales, denominados “Rama Horizontal” (HB) y “Rama Diagonal” (DB). Al mismo tiempo, las diferencias entre las fuentes analizadas permitieron definir dos subgrupos de sistemas, con características espectrales y temporales propias: por una lado los púlsares lentos, y por otro los más rápidos.

Nuestra investigación pretendía dar respuesta a: 1) ¿Cuáles son las actuaciones de los estudiantes cuando resuelven problemas en la hoja de cálculo después de haber sido instruidos en la resolución algebraica de problemas en dicho entorno? 2) ¿Cómo influye la enseñanza de la resolución algebraica de problemas en la hoja de cálculo en la competencia de los estudiantes cuando resuelven problemas verbales con lápiz y papel y, en especial, mediante el método cartesiano? Sobre el armazón de los Modelos Teóricos Locales construimos un marco teórico y metodológico que tenía por intención: A) Describir las características de la hoja de cálculo prestando especial atención a la sintaxis y la semántica de su lenguaje para poder compararlo con el lenguaje del álgebra. B) Determinar qué se considera una resolución algebraica competente en la hoja de cálculo (en adelante, MHC) y establecer similitudes y diferencias con la resolución mediante el método cartesiano (en adelante, MC). C) Diseñar una secuencia de enseñanza sobre la resolución algebraica de problemas verbales en la hoja de cálculo. D) Establecer un método que nos permitiera determinar lo próxima que una resolución se hallaba de la que realizaría un sujeto competente. La población de nuestro estudio experimental estaba formada por un grupo natural de 24 estudiantes de segundo curso de ESO. Para dar respuesta a la primera pregunta de investigación, analizamos la actuación de cinco parejas de estudiantes resolviendo seis problemas típicamente algebraicos tras haber sido instruidos en la resolución de problemas mediante el MHC. Las actuaciones observadas se puede pueden agrupar en: la tendencia a evitar el uso del MHC y en las dificultades y errores a la hora de usarlo. Dentro de la tendencia a evitar el uso del MHC podemos distinguir: 1) El uso de cantidades variables en lugar de cantidades determinadas que se manifiesta en el uso de lo que hemos llamado líneas de vida (donde se sustituye la operación con la cantidad desconocida tiempo transcurrido por el cálculo de la edad el año siguiente de manera recursiva) cuando se resuelven los problemas de edades y en la modelización de un posible proceso que une la situación descrita en el enunciado con otra situación hipotética en la que todas las cantidades son conocidas o se pueden calcular a partir de éstas. 2) El recurso a la aritmética. 3) El recurso al MC de manera verbal. Entre el catálogo de dificultades y errores al usar el MHC destacamos: la dificultad para operar con lo desconocido; la dificultad para invertir las relaciones obtenidas tras la lectura analítica; la falta de atención a las restricciones del problema para centrarse en la verificación de la ecuación; la tendencia a seguir calculando hasta "cerrar los cálculos" y la necesidad de que la igualdad se construya sobre dos expresiones de una cantidad conocida. Para dar respuesta a la segunda pregunta de investigación, comparamos las actuaciones de los estudiantes al resolver dos cuestionarios formados por ocho problemas isomorfos típicamente algebraicos: uno administrado previamente a la instrucción y el otro, al acabarla. El análisis de los resultados nos lleva a concluir que tras la enseñanza del MHC se incrementa el número de lecturas algebraicas, pero disminuye el uso del lenguaje del álgebra, produciéndose un aumento significativo del uso de valores provisionales para las cantidades desconocidas. También se observa que disminuye significativamente la competencia de los estudiantes al afrontar de manera algebraica problemas de la subfamilia edades, pero que aumenta en el resto de problemas; lo que parece plausible atribuir a las estrategias espontáneas, correctas o incorrectas, que usan los estudiantes en la hoja de cálculo cuando resuelven los problemas de edades. / Our research aimed to give an answer to: 1) Which are the student performances when trying to solve word problems on the spreadsheet after having been instructed in an algebraic problem solving method we call Spreadsheet Method (SM)? 2) How teaching SM has influence on student competence when they solve problems on paper and pencil, and, especially when they use the Cartesian Method (CM)? Our experimental study population consisted of a natural group of twenty-four secondary students (13-14 years old). The observed performances when trying to solve a problem on the spreadsheet are classified either according to the tendency to avoid using the SM or according to the difficulties and mistakes when using it. Regarding the tendency to avoid using the SM we can distinguish: 1) Using variable quantities instead of determined quantities. 2) Resorting to an arithmetical solving procedure. 3) Resorting to CM in a verbal way. Regarding the difficulties and mistakes we can distinguish: difficulties dealing with the unknown; difficulties reversing the connections obtained after an analytical reading; lack of attention to the problem restrictions in order to focus on the equation verification; the tendency to go on calculating until “closing the calculation”, and the need to build the equation using two expressions of a known quantity. Analysis findings lead us to conclude that after teaching SM, when students solve word problems using paper and pencil, the number of algebraic readings increases, but the use of algebraic language decreases, and a significant rise in the use of provisional values for the unknown quantities occurs. It is also worthwhile to notice that the student competence to face age problems in an algebraic way decreases significantly, but this algebraic competence increases when dealing with problems from other problem types.