Partiendo de la crítica estructuralista, que afirma que el individuo no es un sujeto constituyente, sino uno constituido, esta tesis intenta ofrecer una posible respuesta a la pregunta de cómo puede el individuo cambiar o, más exactamente, cómo puede actuar de una manera distinta a la que está determinado por su constitución y, como un caso especial, cómo puede actuar políticamente, esto es, con miras a cambiar las condiciones objetivas de su constitución. En ese sentido, la tesis se divide en tres partes. En la primera parte, titulada “El concepto de Sujeto”, se ha buscado, a través de la obra de Michel Foucault, el motivo por el cual se concibió y se sigue concibiendo al individuo como un sujeto constituyente, motivo que, al ser puesto de manifiesto, inaugura la cuestión de la subjetividad o, lo que es igual, de qué es aquello que hace de un individuo un sujeto. Tal motivo no es otro que el hecho de que en nuestra sociedad domina un pensamiento metafísico que, en la medida en que excluye el cambio para concebir las cosas como algo dado, requiere de una entidad especial, a la que he llamado “fundamento de la acción”, que reintroduzca luego ese cambio en esas mismas cosas. En la segunda, que lleva por título “Apuntes para una teoría de la subjetividad”, se ha elaborado una teoría que proporcionara los elementos necesarios para responder a la pregunta planteada, delimitando, con ese fin, una nueva posición teórica que le sirviera de base. Esta posición teórica, denominada "maquinacionismo" en honor a sus principales inspiradores, Gilles Deleuze y Félix Guattari, aunque en ella también desempeñan un importante papel otros autores como Humberto Maturana, Francisco Varela o Ilya Prigogine, se basa en el concepto de "maquinación" como la clausura de un bucle de retro-alimentación, el cual nos permite entender el modo en que se crean e incluso se conservan las cosas realmente existentes. Así, utilizando dicho concepto en relación con las aportaciones de otro conjunto de autores, entre los que destacan George H. Mead y, sobre todo, Lev S. Vigotski y Mijail M. Bajtín, podemos pensar la subjetividad como la relación que el individuo, por el hecho de hablarse y, por tanto, de mediarse a sí mismo, mantiene consigo mismo como si fuera otro. Y ello nos suministra la respuesta a nuestra pregunta, a saber: que el individuo tiene posibilidad de cambiar en tanto en cuanto es otro para sí. Finalmente, en la tercera parte, titulada “El sujeto mesurado o temperante”, se completa la respuesta con una propuesta práctica para afrontar la coyuntura actual y, más allá de ella, la vida en general, extraída de la última etapa de la deriva intelectual foucaultiana. La propuesta consiste precisamente en ese sujeto “mesurado o temperante”, el cual se caracterizaría por tener en cuenta los efectos de su propia actuación sobre los otros con el fin de evitar los excesos, lo que le permitiría desprenderse de aquello que le determina a actuar de una manera concreta y, gracias a ello, llegar a ser libre. Por lo demás, después de haber comprobado que en la antigua Grecia, cuando se trató de implantar, este sujeto no sólo estaba reservado a los varones, sino que además se apoyaba en el hecho de que las mujeres fuesen constituidas de forma opuesta, esto es, como pasivas y desmesuradas, aquí se defiende el sujeto mesurado o temperante como un ideal válido para todos, insistiendo en que, para llevarlo a cabo, habría que cumplir dos condiciones: que los individuos intercambiaran las posiciones que ocupan y que se hubiese difundido una cultura que prescribiera, como su máximo valor, la mesura. / Taking the structuralist critique as our starting point, which claims that the individual is not a constituting subject, but a constituted one, this thesis tries to offer an answer to the question of how an individual may change or, to be precise, how it may act in a different way from that determined by its constitution. Furthermore, it tries to answer the question of how this individual can act politically, that is, with the purpose of changing the objective conditions of its constitution. In this sense, this thesis is divided into three different parts. The first one, named “The Concept of Subject”, searches for the reason why an individual was and is still considered as a constituting subject. Once revealed, this reason opens the question of subjectivity or, put differently, the question of what makes a subject from an individual. The second part, named “Notes for a Theory of Subjectivity”, consists of a theory that will provide with the necessary items to answer the above mentioned question. Thus, it intends to define a new theoretical stance which will be used as a necessary support for this theory. The third part, named “The Moderate or Mild Subject” completes the answer with a practical proposal to face the current situation and, beyond that, life in general.

Pese al beneficio de la ventilación mecánica no invasiva (VMNI) en pacientes con insuficiencia respiratoria (IRA), no se ha establecido una clara indicación en hipoxemia. Con esta premisa, se planteó como hipótesis de trabajo si la VMNI puede ser una alternativa a la VMI en IRA hipoxémica. OBJETIVOS: Objetivo primario reducción de la mortalidad en comparación con la VMI. Objetivos secundarios: aquellos derivados de un menor porcentaje de intubación: mejoría de la oxigenación, disminución de días de ventilación mecánica, menor estancia en UCI y hospitalaria, menor tasa complicaciones. METODOLOGÍA: Se incluyeron pacientes médico/quirúrgicos ingresados en UCI, con IRA hipoxémica según los criterios: 1) disnea en reposo y frecuencia respiratoria>35rpm; 2) paO2< 65 mmHg con FiO2  0,4 o paO2/fiO2< 250 con fiO2  0,5, además los enfermos no presentaban ninguna contraindicación para el uso de VMNI y fueron excluidos enfermos con broncopatia crónica descompensada (EPOC), edema agudo de pulmón (EAP), edad < 18 años y >80. Si persistía la IRA a pesar de la oxigenoterapia, los pacientes fueron asignados al grupo a estudio (VMNI) o grupo control (VMI), previa aleatorización mediante método simple. Se recogieron variables demográficas, hemodinámicas y respiratorias al ingreso y durante el proceso ventilatorio. El estudio fue aprobado por el Comité de Bioética Asistencial y se solicitó consentimiento informado. Se estimó un tamaño muestral de 94 casos con nivel de confianza del 95% (p=0,05) y una potencia del 80%, que mostraba una mortalidad en el grupo VMNI del 20% frente al 47% grupo control. Se empleó el método de T-Student o U-Mann Whitney para las variables cuantitativas, según muestras paramétricas o no paramétricas. Para las variables cualitativas se utilizó la prueba del Chi cuadrado. Significación estadística si p<0,05. Se determinó la supervivencia acumulada por el método de Kaplan-Meier y el test log-rank para la significación entre ambos grupos a los 90 días de la randomización. Para determinar los factores relacionados con la supervivencia se realizó análisis univariante y multivariante mediante regresión logística binaria, odds ratio (OR) con su intervalo de confianza al 95% (IC 95. La capacidad discriminativa del modelo predictivo de supervivencia se estimó mediante la curva de características operativas del receptor (ROC) y la bondad del ajuste del modelo a través de la prueba de Hosmer-Lemeshow RESULTADOS: Entre junio de 2001 hasta julio de 2006 se incluyeron un total de 64 pacientes de una muestra de 230 pacientes que cumplían criterios de inclusión. Tras una exclusión en un segundo paso, finalmente se analizaron 49 pacientes (25 casos que recibieron VMNI y 24 que recibieron VMI). La mortalidad fue semejante en ambos grupos (36% VMNI vs 33% en VMI, p=1,0), pero con una menor tasa de complicaciones en el grupo de VMNI (sobre todo fracaso renal agudo, fracaso multiorgánico, infección nosocomial), una mayor estabilidad hemodinámica, menor duración de la ventilación mecánica y de estancia en UCI en el grupo no invasivo. El porcentaje de intubación se situó en un 52%. En el análisis de subgrupos, el grupo de VMNI que fracasó presentó una mayor mortalidad con respecto al control. Dentro del grupo a estudio, los pacientes que requirieron intubación mostraron como única diferencia con respecto al grupo de éxito, un menor índice cardiaco en situación basal. Durante la evolución, este parámetro se mantuvo, a la vez que estos pacientes presentaron mayor acidosis metabólica. En el análisis multivariante, la presencia de acidosis metabólica (OR 24 [IC95%, 1,39 - 419,3] p=0,02) se identificó como factor predictivo de mortalidad con una capacidad discriminativa mediante la curva ROC del 91% (IC95%, 0,85 – 1,03) y una calibración mediante el test de Hosmer-Lemeshow que no resultó significativa. CONCLUSIONES La VMNI podría estar justificada como tratamiento del paciente hipoxémico, en base a que según nuestros resultados presentó similar mortalidad y mejoría de la oxigenación, pero con menor tasa de complicaciones que el grupo VMI. / Background: Non-invasive positive pressure ventilation (NPPV) has shown a reduction in both intubation and mortality rates in hypoxemic acute respiratory failure (ARF) patients. However there is no a firm indication of its use. Methods: Forty-nine ARF hypoxemic patients were randomized to assess the NPPV versus invasive mechanical ventilation (MV). The primary outcome was defined as a reduction of mortality rate in NPPV group. Secondary outcomes were a lower intubation rate, an improvement of oxygenation, shorter length of mechanical ventilation, ICU and hospital stay, and lower complications rate in the NPPV group. Results: Mortality rate was similar in both groups (36% NPPV versus 33% MV, p=1.0), but it was higher in the failure NPPV group (69% versus 33%, p=0.03). Intubation was required in 13 (52%) patients. The NPPV group showed shorter duration of ventilation (5 versus 14 days, p=0.02), shorter ICU (8 versus 20 days, p=0.003) and hospital stay (25 versus 31 days, p=0.32) than MV group. The NPPV group also had fewer complications. Univariate analysis for mortality in the NPPV group was related to the existence of metabolic acidosis (p=0.006), events of cardio respiratory arrest (p=0.006), and NPPV failure (p=0.001). Multivariate analysis in the NPPV group showed the increased of metabolic acidosis as a mortality predictive factor [OR 24.1 (CI 95% 1,39 – 419,3); p=0.02] with a 91% (IC95%, 0,85 - 1,03) ROC curve. Conclusions: NPPV might be justified as a treatment in hypoxemic patients with similar mortality rate and a close oxygenation improvement compared to MV group, but with lower complication rate.

El resumen tanto en castellano como en inglés se adjuntan junto con el archivo de la tesis.

La insuficiencia cardiaca (IC) es una de las patologías cardiacas cuya incidencia y prevalencia han aumentado más en los últimos años, convirtiéndose en una auténtica “epidemia cardiovascular”. Por ello, la investigación clínica y básica se centran en el desarrollo de nuevos métodos diagnósticos, teniendo gran importancia la determinación de biomarcadores, moléculas cuyos niveles en sangre están aumentados como consecuencia de los distintos procesos fisiopatológicos que ocurren en la IC. Entre ellos se encuentra la familia de los péptidos natriuréticos, tomando relevancia en la IC, el péptido natriurético tipo B (BNP), y su extremo amino-terminal (NT-proBNP). Ambos péptidos son liberados por los cardiomiocitos como respuesta a un alargamiento ventricular y un aumento del estrés de pared, procesos que ocurren en en la IC. Por ello, los objetivos de esta tesis doctoral fueron: a) analizar la relación de BNP y NT-proBNP con la disfunción ventricular, y con otras hormonas implicadas en este síndrome (big endotelina-1 y aldosterona); b) evaluar la influencia de determinados factores de riesgo, como obesidad y la disfunción renal, sobre sus niveles; y c) la más importante, el papel que sus niveles en suero y orina podrían tener en el diagnóstico, pronóstico y monitorización de pacientes con IC. Como consecuencia de los resultados obtenidos hemos llegado a la conclusión de: 1) los niveles séricos de NT-proBNP se correlacionan con las áreas del ventrículo izquierdo en telesístole y telediástole (función sistólica) y con la velocidad máxima de relajación (función diastólica), así como con la concentración plasmática de big ET-1, confirmándose la asociación entre los niveles de NT-proBNP Y los cambios en tamaño y función ventriculares, y entre ambos sistemas neurohormonales en la IC; 2) los pacientes obesos mostraron un descenso del 60% en los niveles de NT-proBNP en suero, así el índice de masa corporal debería ser tenido en cuenta al utilizar la concentración de NT-proBNP en plasma para el diagnóstico y pronóstico de IC; por otro lado, el filtrado glomerular renal no sería el principal determinante de la concentración urinaria de NT-proBNP y BNP: a pesar de la alta concentración de péptidos natriuréticos filtrados en el glomérulo, los niveles en orina son bajos; 3) la detección en orina de NT-proBNP y BNP representa un nuevo marcador para el diagnóstico de IC (puntos de corte: 74 pg/mL y 2,2 pg/mL, respectivamente), pronóstico de muerte y eventos cardiovasculares (puntos de corte de: 93 pg/mL y 3,2 ORION1relativamente simple y no invasivo en la atención primaria o en ciertas condiciones donde la obtención de muestras sanguíneas pueda ser problemática; además, los niveles urinarios de BNP son efectivos, alto valor predictivo positivo (92%), en la detección de disfunción ventricular sistólica (punto de corte: 2,3 pg/mL); 4) los niveles de NT-proBNP en suero y orina muestran una buena estabilidad en pacientes estables diagnosticados de IC: variaciones mayores al 22% para la muestras séricas y un 7% para las urinarias en un seguimiento a 12 meses, y mayores que un 25% y 9%, respectivamente, para un seguimiento a 24 meses, indicarían cambios fisiopatológicos de interés clínico y diagnóstico; 5) por último, en el tejido cardiaco de pacientes sometidos a transplante existe un mayor nivel proteico de proBNP que de BNP y NT-proBNP. Además, los valores más elevados de péptidos natriuréticos se encontraron en los corazones con miocardiopatía isquémica. En resumen, la determinación de BNP y NT-proBNP tanto en sangre como en orina serían marcadores de la situación clínica y del pronóstico de pacientes con IC, y podrían ser una herramienta útil para la monitorización de la evolución de estos pacientes. / Heart failure (HF) is a disease characterized by poor prognosis and quality of life. Therefore, early identification of developing HF is required. Biochemical markers, such as the natriuretic peptide family, have been shown to be useful in the diagnosis of this syndrome, especially B-type natriuretic peptide (BNP) and its N-terminal fragment (NT-proBNP). Therefore, the aims of this thesis were: a) to analyze the relationship between BNP and NT-proBNP with left ventricular dysfunction, and with the neurohormone big ET-1; b) to evaluate the influence of obesity and renal dysfunction on natriuretic peptide levels; and c) to investigate the role of BNP and NT-proBNP in the diagnosis and prognosis of HF patients. The conclusions are: 1) serum NT-proBNP levels were correlated with end-systolic and end-diastolic areas (systolic ventricular parameter) and maximum relaxation velocity (diastolic ventricular parameter), such as with plasma concentration of big ET-1, so there is a association between NT-proBNP with changes in ventricular function and between both neurohormonal systems; 2) obese patients showed a decrease (60%) in serum NT-proBNP, so body mass index should be taken into account to establish NT-proBNP cut-off values for diagnosis and prognosis of HF; on the other hand, glomerular filtration rate is not the major determinant of urinary BNP and NT-proBNP levels; 3) urine NT-proBNP and BNP are markers of HF diagnosis (cut-off values: 74 pg/mL and 2.2 pg/mL), and prognosis (cut-off values: 93 pg/mL and 3.2 pg/mL); this fact raises the possibility of using this relatively simple non-invasive test in primary care; 4) NT-proBNP plasma and urine levels show good stability in a 24- month follow-up of patients with stable HF: variations exceeding 22% in serum and 7% in urine in a 12-month follow-up and 25% and 9% in a 24-month follow-up may indicate pathophysiological changes; 5) finally, patients undergoing heart transplant showed a higher protein quantity of proBNP than BNP or NT-proBNP; in addition, ischemic samples showed the highest natriuretic peptide levels. In summary, NT-proBNP and BNP either in serum or urine would be diagnostic and prognostic markers of HF, and could be a useful tool in the screening of these patients.

Las oscilaciones cerebrales constituyen un mecanismo para la integración temporal de la actividad de poblaciones neuronales distribuidas. La oscilación theta es característica del estado activado del hipocampo y su contribución resulta fundamental para los procesos cognitivos en que participa esta estructura y que incluyen la integración sensorimotora y los procesos de aprendizaje y memoria. La generación o modulación de esta actividad rítmica están reguladas por un complejo sistema que tiene su origen en el tronco del encéfalo y en el que intervienen de manera crítica estructuras del prosencéfalo basal y del diencéfalo. En el tegmento pontino, el núcleo incertus (NI) presenta proyecciones sobre las principales estructuras implicadas en el control de esta oscilación, lo que nos ha llevado a considerar su posible integración en el sistema tegmental de modulación de la activación hipocámpica. En un estudio previo, nuestro grupo verificó además que la estimulación de NI es capaz de generar ritmo theta en el hipocampo en ratas anestesiadas con uretano. En el trabajo de tesis que se presenta se muestra la existencia de una ruta directa desde el principal generador reticular de la oscilación, el núcleo reticularis pontis oralis, hasta el marcapasos de la oscilación, el complejo septum medial-banda diagonal mediante un estudio de inyección doble de trazadores neuronales. Además, se ha profundizado en la implicación de este núcleo en la activación de la oscilación hipocámpica. Para ello, en ratas anestesiadas con uretano, se ha realizado el registro de la actividad neuronal en NI en condiciones espontáneas y en condiciones de generación de ritmo theta en el hipocampo. El estudio de su influencia ha incluido también el análisis del efecto de su lesión o inhibición sobre la oscilación hipocámpica. Por otra parte, se ha estudiado la actividad local de campo en NI y su correlación con la hipocámpica en distintas condiciones de activación, con el objetivo de analizar si NI forma parte del sistema de estructuras que presentan una oscilación sincronizada con la del hipocampo. La actividad de NI ha sido estudiada también en ratas con electrodos implantados crónicamente. En éstas, se ha analizado tanto la actividad neuronal como la actividad eléctrica local de campo y su correlación con la sincronización hipocámpica en distintos estados de activación a lo largo del ciclo de sueño/vigilia. Los resultados obtenidos permiten afirmar que NI está implicado en la generación de la actividad theta hipocámpica y que, en determinadas condiciones, resulta necesario para que ésta se origine. Tanto en el animal anestesiado como en el ciclo de sueño/vigilia, la actividad neuronal en NI se correlaciona con estados activados del hipocampo. Además, se ha podido observar actividad rítmica a frecuencias theta en NI, que en determinadas condiciones tiene lugar a la misma frecuencia que en el hipocampo, con el que muestra una elevada coherencia. En conjunto, el trabajo presentado apoya la inclusión de NI como estructura clave en el sistema de control de la oscilación hipocámpica. / Brain oscillations provide a mechanism for temporal integration of distributed neuronal populations. Theta oscillation is characteristic of the hippocampal active state participates in cognitive processes, including sensorymotor integration, learning and memory. Theta rhythm occurs during active wakefulness and it is also characteristic of the REM sleep EEG pattern. A complex system is involved in the generation or modulation of this oscillation, arising from the brainstem and critically involving the basal forebrain and hypothalamus. In the pontine tegmentum, the nucleus incertus (NI) projects to the main structures controlling theta rhythm. This has led us to postulate the implication of NI in the brainstem control of the oscillation. Firstly, the present dissertation analyzes the existence of a neuronal pathway from the main pontine generator - the reticularis pontis oralis nucleus (RPO) - to the septal pacemaker of the rhythmicity through the NI. Moreover, the contribution of the NI in the modulation of the hippocampal function has been assessed in urethane-anaesthetized and chronically implanted rats. Single unit recordings, NI lesion and inhibition have been performed in order to analyze its relevance in theta generation. In addition, we also investigated this field activity in the NI. The results of the present study confirm the implication of the NI in theta rhythm generation. Under anaesthesia, NI neurons were activated in theta periods. In the unanaesthetized rats, NI neurons were most active during active waking, coincidently with hippocampal theta. The lowest neuronal activity was found during non-REM sleep, while in REM, the activity resulted similar to quiet waking. NI lesion or inhibition suppressed RPO-elicited theta oscillation in the hippocampus, but not theta induced by tail-pich. In addition, NI exhibited a rhythmical activity in its local field potential very close in frequencies with the hippocampus both in the anesthetized and unanaesthetized animals. The dissertation suggests the integration of NI in the brainstem network responsible for theta rhythm activation. Together with other structures belonging to the ascending reticular activating system, the NI could influence on the cognitive processes depending on the behavioural state. In conclusion, the study presents evidences for considering NI a key structure in theta circuitry.

La señalización celular por receptores nucleares y otros factores de transcripción es un proceso complejo que implica la actuación de múltiples cofactores que regulan la actividad transcripcional. La expresión alterada o la modificación de estos cofactores puede resultar en cambios en la expresión génica, provocar alteraciones en el ciclo celular y dar lugar a patologías diversas, incluyendo el cáncer. Por eso, es muy importante que la cantidad y función de estos moduladores esté bien regulada en las células. AIB1 (Amplificado en cáncer de mama), miembro de la familia de coactivadores de receptores esteroideos, es un coactivador transcripcional no sólo de receptores nucleares, sino también de otros factores de transcripción, incluyendo E2F1, AP-1, NF-κB, etcétera. Un gran número de estudios revela que AIB1 es un oncogén. La amplificación y/o sobreexpresión de AIB1 existe en una gran variedad de tumores humanos. Experimentos en modelos murinos han demostrado que AIB1 es suficiente para iniciar la tumorigénesis. Por el contrario, la deficiencia de AIB1 disminuye la incidencia tumoral y bloquea las metástasis. Los mecanismos por los cuales AIB1 promueve el inicio, la progresión del cáncer y la resistencia endocrina implican diversas vías de señalización, incluyendo la señalización por el receptor de estrógenos, la vía IGF/PI3K/AKT, la vía HER2, y la señalización por NF-κB, E2F1 y Ets. La regulación de la proliferación, supervivencia y migración celular a través de estas vías sugiere un papel central para AIB1 en la tumorigénesis. Desde la identificación de AIB1 se han realizado diversos estudios para investigar su estructura molecular, sus funciones fisiológicas, los mecanismos intermoleculares que regula, y sus efectos patológicos. Sin embargo, aunque se ha progresado mucho en el entendimiento de la función de AIB1 y en cómo influencia la tumorigénesis integrando varios mecanismos moleculares, todavía quedan por aclarar cuestiones importantes referentes a cómo se consigue su sobreexpresión o exceso de proteína. Un número limitado de estudios ha sugerido que el aumento de los niveles de AIB1 en cáncer se puede atribuir tanto a su activación transcripcional como a la estabilización postranscripcional de este coactivador. No obstante, la regulación de la estabilidad proteica representa otro mecanismo importante para incrementar los niveles de esta molécula en cáncer. En la presente tesis se han estudiado algunos de los factores implicados en la regulación de la estabilidad, degradación y actividad de AIB1. La distribución nuclear de este coactivador correlaciona con su menor vida media y facilita su degradación por el sistema ubicuitina-proteasoma. La inhibición de la vía de señalización PI3K/AKT resulta en una mayor inestabilidad para AIB1. Por el contrario, la deleción del motivo PEST, encontrado en la secuencia de este coactivador, conduce a una mayor estabilidad. Por otra parte, se ha identificado una nueva fosforilación de AIB1 específica de mitosis. El complejo Cdk1-ciclina B1 fosforila a AIB1, y esta modificación es revertida durante la progresión a G1 por alguna fosfatasa sensible a ácido okadaico y a caliculina A. La fosforilación mitótica de AIB1 parece no mediar su proteólisis, sino más bien modifica la localización subcelular y la actividad coactivadora de esta molécula. Los datos presentados en este trabajo representan un punto de apoyo para la comprensión de aspectos relacionados con los niveles y actividad del oncogén AIB1. No obstante, es necesaria más investigación en este campo para determinar los mecanismos exactos por los que AIB1 promueve tumorigénesis y para poder establecer a este coactivador como marcador tumoral y como diana terapéutica en la lucha contra el cáncer. / Cell signaling comprises a complex process which involves multiple cofactors that regulate transcriptional activity. Altered expression or modification of these cofactors might result in gene expression changes, provoke alterations in cell cycle and lead to several pathologies, including cancer. Therefore, it is essential that amount and function of these molecules are highly regulated. Amplified in breast cancer (AIB1), a member of the steroid receptor coactivator family, is a transcriptional coactivator, not only for nuclear receptors but also for several transcription factors. Compelling evidences reveal AIB1 as a clear oncogen. AIB1 amplification and/or its overexpression occur in many human tumors. Experiments in rodents have demonstrated that AIB1 alone is sufficient to initiate tumorigenesis. However, AIB1 deficiency protects from tumors. The mechanisms of AIB1 to promote cancer initiation, progression, and endocrine resistance involve a variety of signaling pathways. Regulation of cell proliferation, survival and migration through these pathways suggest a central role of AIB1 in tumorigenesis. Although great progress has been made to understand the structure and function of AIB1, the mechanisms which lead to its overexpression are still unknown. A few studies have suggested that increased levels of AIB1 in cancer might be attributable to both transcriptional activation and post-translational stabilization. However, protein stabilization represents another important mechanism. In this work, factors involved in stability regulation, degradation and activity of AIB1 have been studied. Nuclear localization correlates with lower AIB1 half-life and facilitates its degradation through the ubiquitin-proteasome system. PI3K/AKT signaling pathway inhibition results in higher instability for AIB1. However, deletion of the AIB1 PEST motif leads to greater protein stability. A novel mitotic-specific phosphorylation of AIB1 has been identified. Cdk1-cyclin B1 phosphorylates AIB1, and this modification is reverted during mitosis exit by a phosphatase sensitive to okadaic acid and calyculin A. AIB1 mitotic-phosphorylation seems to affect its subcellular distribution and its coactivation activity. Data presented in this work are essential for the comprehension of aspects linked to AIB1 levels and activity. Nonetheless, more research is required for determining the exact mechanisms by which AIB1 promotes tumorigenesis and for establishing AIB1 as a tumoral marker as well as a therapeutic target in cancer.

Los aislados de CTV están formados generalmente por una mezcla de variantes de secuencia, que se generan mediante procesos de mutación y recombinación. Su frecuencia en la población es el resultado de distintas presiones selectivas y de fenómenos de migración y deriva genética, generalmente asociados a los procesos de transmisión. El objetivo de esta tesis era analizar por separado el efecto de diversos factores de los procesos de transmisión sobre la estructura poblacional y la diversidad genética de distintos aislados del virus. Se analizó el efecto de la transmisión por pulgón. Ésta ocurrió con baja eficiencia y en general, las secuencias de los genes analizados en las plantas receptoras fueron idénticas a las de las plantas donantes y el aislado de colección. La transmisión por injerto y/o pulgón supone un cuello de botella que puede dar lugar a un efecto fundador. Se analizó el efecto de la transmisión por injerto entre plantas de una misma especie huésped y no se observaron cambios llamativos en la estructura y diversidad poblacional. También se estudió si la transmisión por injerto de dos aislados de CTV a diferentes especies y variedades comerciales propagadas sobre citrange Carrizo podía inducir cambios en la población. Aunque no observamos cambios significativos en la diversidad genética, la estructura poblacional se vio alterada en algunas plantas. Esta alteración fue debida a la aparición de nuevas variantes de secuencia cercanas filogenéticamente que llegaban a predominar en dichas poblaciones. Finalmente, se utilizó un aislado clonal de CTV para el estudio de la variación genética de novo en distintos huéspedes a lo largo del tiempo. Se efectuaron pases sucesivos por injerto de dicho aislado desde su huésped original a distintos huéspedes susceptibles, y a un huésped parcialmente resistente (naranjo amargo). Las poblaciones en los huéspedes susceptibles presentaron una elevada estabilidad, pero los pases sucesivos en el huésped naranjo amargo dieron lugar a cambios importantes en la población, debido a la aparición de variantes de secuencias muy divergentes anteriormente halladas en dos aislados naturales del virus. La detección de secuencias minoritarias cuya posición filogenética se sitúa entre los tres genotipos avala la idea de una evolución entre el genotipo original y los otros dos detectados para intentar adaptarse al huésped. El hallazgo de secuencias recombinantes entre los tres genotipos apoya la presencia de éstos en el huésped naranjo amargo. La inoculación de huéspedes susceptibles a partir de plantas de naranjo amargo puso de manifiesto la progresiva pérdida de infectividad de la población mantenida en esta especie, debido en parte a la baja acumulación de CTV en la misma. Además fue imposible detectar el virus en brotes de lima propagados sobre estas plantas, lo que sugiere que además del bajo título viral algún factor del huésped pudiese dificultar el paso de CTV desde naranjo amargo a lima. / CTV isolates are composed of a population of sequence variants, resulting from mutation and recombination events. The frequency of these variants in the population is the outcome of different selective pressures, and migration and genetic drift phenomena generally associated to transmission processes. Here we analyzed separately the effect of different factors of the transmission process on the diversity and population structure of CTV isolates. We studied the effect of aphid transmission by nucleotide sequence comparisons between the donor and receptor plants and the collection CTV isolate. Transmission efficiency was low, and no sequence variation was observed. Aphid and graft transmission are a bottleneck resulting in a founder effect. We analysed the effect of graft transmission to a host of the same species. No obvious changes were observed in the CTV population structure and diversity We also studied if graft-transmission to different varieties propagated on Carrizo citrange could alter the CTV population. Although significant diversity changes were not observed, the population structure was occasionally altered due to the appearance of new sequence variants genetically close that became predominant in these populations. Finally, we used a clonal CTV isolate to study genetic variation generated de novo in different hosts. This isolate was serially passed by graft-transmission in different susceptible hosts and in a partially resistant host (sour orange). While CTV population was stable in the susceptible hosts, passages through sour orange caused major changes due to the appearance of new diverged sequence variants previously found in two natural isolates). Detection of minor variants phylogenetically located between these three genotypes supports the idea of an evolutionary process between the original and two new genotypes to get adapted to sour orange. Recombination events involving the three genotypes supports the presence of more than one genotype in infected sour orange. Inoculation from sour orange to susceptible hosts showed progressive loss of infectivity, due in part to the low virus titer in this host. CTV could neither be detected in Mexican lime propagated on these sour orange plants, suggesting that some host factor might also block CTV movement from sour orange to lime.

La prevalencia de las lesiones del cartílago articular tanto degenerativas como post-traumáticas se considera elevada. Teniendo en cuenta que se trata de un tejido avascular e hipocelular, su capacidad de respuesta reparativa mediante mecanismos biológicos se encuentra limitada. Muchas de las técnicas quirúrgicas empleadas en la actualidad para el tratamiento de dichas lesiones permiten obtener tejido fibrocartilaginoso. Las técnicas en las que se emplean soportes macroporosos, andamiajes o scaffolds sintetizados mediante ingeniería tisular han conseguido obtener cartílago regenerativo de características hialinas, evitando en gran medida la morbilidad y ciertas complicaciones inherentes a las primeras. En el presente trabajo hemos utilizado el conejo de raza New Zealand de doce semanas de edad como animal de experimentación. Siguiendo los protocolos legales establecidos para la cirugía experimental, hemos creado una lesión en la superficie del complejo osteocondral de la rodilla del animal utilizando un instrumento de biopsia cutánea de tres milímetros de diámetro. A continuación, rellenamos el defecto inducido con un implante de diferente composición según la serie considerada. Distinguimos cuatro series quirúrgicas según los biomateriales utilizados para la síntesis de cada uno de los andamiajes implantados. En la serie I, los soportes están compuestos por el 90% de acrilato de etilo (EA) y el 10% de ácido metacrílico (MAAc). La serie II es aquella cuyos scaffolds están constituidos por el 90% de EA y el 10% de acrilato de hidroxietilo (HEA). La composición química de los implantes de la serie III es EA al 50% y HEA al 50%. Por último, el polietilacrilato (PEA) es el componente único de los andamiajes de la serie IV. Cada serie la componen cuatro animales, dos en cuyos implantes se han incorporado condrocitos alogénicos y otros dos sin células condrales en el interior de sus soportes tridimensionales. Así pues, en el presente estudio se han intervenido un total de dieciséis animales. Tras la intervención, los conejos son trasladados a sus respectivas jaulas en las que pueden desplazarse y reciben agua y alimento ad libitum. A los tres meses de la cirugía, los animales son sacrificados. Las muestras obtenidas son procesadas para su posterior estudio histológico. Hemos utilizado tinciones histológicas de rutina, técnicas de histoquimia y técnicas de inmunohistoquimia para la detección de colágeno tipo II, osteocalcina y Ki-67. Todos los implantes han sido estables en el interior del defecto inducido sin la necesidad de utilizar técnicas de contención del mismo. Los andamiajes compuestos por el biomaterial más hidrófobo (PEA) han quedado en la superficie del complejo osteocondral sin signos de deformabilidad. Sin embargo, los soportes con los biomateriales más hidrófilos (HEA al 50%) utilizados en la serie III, aparecen en profundidad respecto a la superficie de la articulación y con una forma cóncava. El crecimiento celular en el interior de los andamiajes ha sido satisfactorio tanto en los que hemos introducido previamente células condrales como en los que no lo hemos hecho. Aunque en todas las series el complejo osteocondral ha quedado restituido, la mejor respuesta tisular se ha obtenido en la serie II con incorporación previa de condrocitos alogénicos en sus implantes y en la serie IV sin presiembra previa de células condrales en los mismos. / Many of the surgical techniques employed nowadays in the treatment of cartilage articular lesions allow fibrocartilaginous tissue to be obtained. In the current study, we used twelve-week old New Zealand rabbits. Following the legal protocols established for experimental surgery, a lesion on the surface of the osteochondral complex of the animal’s knee was created using a cutaneous biopsy instrument of 3 mm in diameter. The induced defect was then filled with an implant of different compositions for each specific series. Four different series of surgery were distinguished according to the biomaterials used for the synthesis of each implanted scaffold. In series I, the supports were composed of 90% ethyl acrylate (EA) and 10% methacrylic acid (MAAc). Series II employed scaffolds composed of 90% EA and 10% hydroxyl acrylate (HEA). The chemical composition of series III implants was 50% EA and 50% HEA. Finally, series IV implants were solely composed of polyethyl acrylate (PEA). Each series included four animals, two of which had implants containing allogeneic chondrocytes and the remaining two containing no chondral cells inside the three-dimensional structure. Thus, a total of sixteen rabbits were used for this study. Three months after surgery, the animals were put down. The gathered samples were processed for the subsequent histological study. We used routine histological staining, histochemistry and immunohistochemistry techniques in order to detect type-II collagen, osteocalcin and Ki-67. All the implants remained stable inside the induced defect, and did not require the use of contention techniques. The scaffolds made up of the most hydrophobic biomaterial (PEA) remained on the surface of the osteochondral complex and showed no signs of deformability. On the opposite, the structures containing more hydrophilic biomaterials (50% HEA), such as those used in series III, appeared in depth with regard to the articulation surface, and concave shaped. Although the osteochondral complex was regenerated in all of the series, the best tissular response was obtained in series II with allogeneic chondrocytes implants, and in series IV with no chondral cells.

Las graves vulneraciones de los Derechos humanos durante el siglo XX y sus consecuencias han llevado a una concienciación de una parte de los responsables políticos y de la opinión pública, sobre la necesidad de avanzar en la configuración y protección efectiva de los Derechos humanos. En este camino destacan, sin lugar a dudas, dos iniciativas: la Declaración Universal de los Derechos humanos de 1948 y la creación de un Tribunal Penal Internacional de carácter permanente en 1998, ambas auspiciadas por la Organización de las Naciones Unidas. Este tribunal, por contraste con los de Nüremberg y Tokio, resultantes de la Segunda Guerra Mundial, no se le puede criticar por no respetar los principios de la irretroactividad de la ley penal o de legalidad. Ni tampoco haber sido creado ad hoc y ex post, para determinados conflictos, como ha sucedido con los más recientes de la exYugoslavia o Ruanda. Asimismo, el sometimiento a su jurisdicción, con carácter general, es voluntaria, al haber sido creado por un convenio internacional, que su competencia rationae temporis se refiere a los crímenes posteriores a su creación y que, además, posee carácter permanente. Nos centramos en un aspecto, entendemos fundamental, del funcionamiento de ese Tribunal: el testigo y su papel en los procesos ante el mismo. Y ello, porque dada la competencia del TPI para conocer de los delitos de genocidio, lesa humanidad, guerra y agresión, según su Estatuto, el rol de los testigos ante este órgano judicial va a ser crucial en la lucha contra la impunidad de los responsables. Como punto de partida, nos decidimos por un análisis general, tanto del testigo como de la prueba testifical entre los diversos sistemas jurídicos que componen las diferentes normas reguladoras del Tribunal Penal Internacional, para pasar después a un estudio detallado de la actividad de los testigos en la fase de investigación y en la posterior de juicio. Todo ello con el objetivo principal de determinar las posibilidades de aplicación en sede internacional de aquellas normas generales, cuando hay ausencia de previsiones legales en las normas que regulan el TPI y tratar, asimismo, de garantizar el derecho de defensa de los acusados, de una parte y la protección de los testigos en estos procedimientos internacionales, de otra. / The atrocities perpetrated during the 20th Century against human rights and its consequences led to a change on the society conscience about human behaviour, mainly by govern leaders and popular opinion, about the need of effective mean to protect those rights. Towards this believes, we might mention the Universal Human Rights Declaration of 1948 and the creation of the International Criminal Court on 1998, both by the work of the United Nation. This Court, in opposition of those of Nuremberg and Tokyo, created by the and of the World War II, can’t be criticized for not having two of the most important criminal procedure principals recognized, as those of nullo crimen nulla poena sine legen, and of legality. Nor by being created ad hoc and ex post, as of those for the ex Yugoslavia or Rwanda had being. In a few words, we might say that due to its origin on a treaty this Court of Law has a volunteer jurisdiction to those States which have, in general, accepted it. Moreover, its effects have a projection ex tunc, and it’s permanent. In this work, we’ve done a research about on of the most important evidence to criminal procedures: the witness. And that’s because by the crimes the ICC has jurisdiction over, as of genocide, those against humanity, of war and international aggression, and in general as succeeds on all criminal procedures, that’s the kind of evidence on which the judges and benches usually base their decision on. The main purpose is to determinate which ones and in what manner and extension do the rules concerning witness applies on international procedures, and if they are sufficient to fulfil all blanks on ICC rules. Furthermore and as well, to verify if is there a balance between the protection of witness on one hand, and a fair trial to the accused on the other hand.

Uno de los problemas fundamentales de la Teoría de Caracteres es la Conjetura de McKay. La Conjetura de McKay afirma que si G un grupo finito, p un primo, y P un p-subgrupo de Sylow de G, entonces existe una biyección entre el conjunto $Irr_{p'}(G)$ de los caracteres complejos irreducibles de G de grado no divisible por p y el conjunto $Irr_{p'}(N)$, donde N es el normalizador de P en G. En general, no se conocen correspondencias canónicas entre estos dos conjuntos, incluso cuando G es resoluble. Sin embargo, bajo ciertas condiciones, sí se han encontrado correspondencias canónicas. En concreto, se han encontrado correspondencias canónicas entre estos dos conjuntos bajo las siguientes hipótesis: (1) G es resoluble y |G:N| es impar (M. Isaacs, 1973). (2) G es p-resoluble y N=P (G. Navarro, 2003). (3) G es resoluble y |N| es impar (A. Turull, 2008). Nuestros dos principales teoremas de la tesis son extender los casos (2) y (3) bajo hipótesis más generales; en concreto, cuando G es p-resoluble (sin exigir que N sea igual a P), y cuando G resoluble (sin exigir ninguna condición adicional sobre |G:N| o |N|). Sea $\Phi_{1_{G^0}}$ el carácter proyectivo indescomponible principal de G (respecto del primo p). Denotamos por $Irr_{p'}(\Phi_{1_{G^0}})$ al conjunto de constituyentes irreducibles del carácter proyectivo indescomponible principal de G de grado no divisible por p. Demostramos que el siguiente teorema es cierto. TEOREMA A Sea G un grupo finito p-resoluble, P un p-subgrupo de Sylow de G, y N el normalizador de P en G. Entonces, existe una biyección canónica $\Gamma$ de $Irr_{p'}(\Phi_{1_{G^0}})$ a $Irr_{p'}(\Phi_{1_{N^0}})$, tal que si $\chi$ es un carácter en $Irr_{p'}(\Phi_{1_{G^0}})$, entonces $\Gamma(\chi)$ es el único constituyente irreducible de la restricción de $\chi$ a N que tiene grado no divisible por p Esta nueva biyección $\Gamma$ coincide exactamente con la biyección de Navarro cuando N=P, y cumple una serie de propiedades. Consideramos ahora el conjunto $IBr_{2'}(G)$ de caracteres de p-Brauer irreducibles de G de grado impar. Demostramos el siguiente resultado: TEOREMA D Sea G un grupo finito resoluble, P un p-subgrupo de Sylow de G, y N el normalizador de P en G. Entonces existe una biyección canónica entre $IBr_{2'}(G)$ y $IBr_{2'}(N)$. Esta biyección también cumple una serie de propiedades (que no enunciaremos aquí). / One of the fundamental problems in Character Theory is the McKay Conjecture. The McKay Conjecture asserts that if G is a finite group, p is a prime and P is a Sylow p-subgroup of G, then there exists a bijection between the set $Irr_{p'}(G)$ of the irreducible complex characters of G of degree not divisible by p and the set $Irr_{p'}(N)$, where N is the normalizer of P in G. In general, no canonical correspondences between these two sets are known, even when G is solvable. However, under certain conditions, canonical correspondences have been found. Specifically, canonical correspondences between these two sets have been found under the following hypotheses: (1) G is solvable and |G:N| is odd (M. Isaacs, 1973). (2) G is p-solvable and N=P (G. Navarro, 2003). (3) G is solvable and |N| is odd (A. Turull, 2008). The two main theorems of this thesis manage to extend the cases (2) and (3) under more general hypotheses; specifically, when G is p-solvable (without requiring N to be equal to P), and when G is solvable (with no additional hypotheses on |G:N| or |N|).