La Fibrose Pulmonaire Idiopathique (FPI) est une maladie dévastatrice, d’étiologie inconnue, qui reste pour le moment incurable. Cette maladie est caractérisée par l’accumulation de fibroblastes et de protéines de la matrice extracellulaire dans les espaces aériens distaux aboutissant à une destruction alvéolaire et à une altération des propriétés mécaniques du poumon. La physiopathologie de la FPI est mal connue mais de nombreuses études suggèrent que la réactivation des voies impliquées dans le développement contribue à l’accumulation de la matrice extra-cellulaire et au comportement anormal des cellules épithéliales et des fibroblastes.La voie Hedgehog (HH) joue un rôle crucial dans le développement embryonnaire. Dans le développement pulmonaire fœtal, la voie HH est impliquée dans les interactions épithélium-fibroblaste et contrôle la prolifération et la différenciation du mésenchyme. La voie HH a été impliquée dans la fibrogénèse, notamment dans le foie et le rein.L’objectif de cette thèse a été de caractériser la voie HH dans la fibrose pulmonaire chez l’homme et dans un modèle de fibrose induite par la bléomycine chez la souris.Nous avons démontré que la voie HH est réactivée dans les tissus pulmonaires de patients atteints de FPI et dans le modèle de fibrose pulmonaire chez la souris. Nous avons montré que le TGF-β1 activait la voie HH dans les fibroblastes pulmonaires humains et que l’inhibition pharmacologique de la voie HH au niveau des facteurs GLI inhibait l’effet du TGF-β1 in vitro. Par contre, ces inhibiteurs ne protégent pas les cellules épithéliales alvéolaires de la transition épithélio-mésenchymateuse induite par le TGF-β1. In vivo, chez la souris, nous avons montré que le traitement par des inhibiteurs de Smoothened ne protégeait pas du développement de la fibrose tandis que le GANT61, un inhibiteur de l’interaction des GLI avec l’ADN, inhibait la fibrose.En conclusion, nos résultats démontrent l’implication de la voie HH dans la fibrose pulmonaire et ouvrent des perspectives thérapeutiques nouvelles. / Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF ) is a devastating disease of unknown etiology, which no efficient treatment. This disease is characterized by the accumulation of fibroblasts and extracellular matrix proteins in the distal airways resulting to the destruction of alveoli and alteration of mechanical properties of the lung. The pathogenesis of IPF is not well known but many studies suggest that reactivation of pathways involved in the development, contributes to the accumulation of extracellular matrix and the abnormal behavior of epithelial cells and fibroblasts.The Hedgehog pathway (HH) plays a crucial role in embryonic development. In the fetal lung development, the HH pathway is involved in the epithelial-fibroblast interactions and controls the proliferation and differentiation of the mesenchyme. The HH pathway has been implicated in the fibrogenesis, particularly in the liver and kidney.The aim of this thesis was to characterize the HH pathway in pulmonary fibrosis in humans and in a model of bleomycin-induced fibrosis in mice.We demonstrated that the HH pathway is reactivated in lung tissue of IPF patients and in the model of pulmonary fibrosis in mice. We have shown that TGF-β1 activated the HH pathway in human lung fibroblasts and that the pharmacological inhibition of the HH pathway at the level of GLI transcription factors, inhibited the effect of TGF-β1 in vitro. By contrast, these inhibitors did not protect alveolar epithelial cells from TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition. In vivo, we have shown that treatment with Smoothened inhibitors did not protect mice from the development of fibrosis while GANT61, an inhibitor of the GLI interaction with DNA, inhibited fibrosis .In conclusion, our results demonstrate the involvement of the HH pathway in pulmonary fibrosis and open new therapeutic perspectives.

Les statines sont des molécules hypocholestérolémiantes, inhibiteurs compétitifs de l'hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase, possédant des propriétés anti-inflammatoires et anti-oxydantes dépendantes et indépendantes de leur capacité à réduire le cholestérol. L'hème-oxygénase-1, une enzyme responsable du catabolisme de l'hème participe à la résolution de l'inflammation, notamment via ses propriétés anti-oxydantes. Le système enzymatique cyclooxygénase-2/prostaglandine synthase-1 microsomale catalyse la transformation de l'acide arachidonique en prostaglandine E2, médiateur biologique important dans la régulation de l'hémostase des vaisseaux, la croissance cellulaire, l'inflammation et la douleur. La cyclooxygenase-2 et l'heme-oxygenase-1 étant des cibles des statines, et jouant un rôle majeur dans l'inflammation et la fibrose, le but de ce travail a été d'élucider les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de l'expression de ces enzymes par les statines dans les macrophages et les fibroblastes. Dans les fibroblastes, nous avons démontré que l'induction de l'hème-oxygénase-1 par deux statines différentes, la simvastatine et la fluvastatine, est dépendante de la voie du mévalonate et de la géranygéranylation des protéines. Nous avons pu également démontrer le rôle des facteurs de transcription CCAAT/enhancer-binding protein beta et gamma et upstream stimulatory factor 1 ou 2 dans cette induction, en utilisant des ARN interférants. Dans les macrophages, nous avons mis en évidence que les statines induisent l'hème-oxygénase-1 par un mécanisme dépendant du monoxyde d'azote. La petite protéine G Rho A/C semble être impliquée dans cette régulation ainsi que le facteur de transcription CCAAT/enhancer-binding protein beta. Finalement, nous avons analysé le rôle des statines dans la régulation des cyclooxygénase-2 et la prostaglandine synthase-1 microsomale dans des myofibroblastes hépatiques humains. Nous avons mis en évidence que les statines induisent l'expression de ces deux enzymes, par un mécanisme impliquant la voie de la Rho A/C. La conséquence de cette activation est une libération de la prostaglandine E2 qui inhibe la prolifération des myofibroblastes hépatiques. Au niveau transcriptionnel, l'élément de réponse nuclear factor-kappa B et cAMP response element/E box régions ainsi que GATA les régions riches en GC participent à la régulation des promoteurs de la cyclooxygénase-2 et de la prostaglandine synthase-1 microsomale, respectivement. En resumé, nos travaux confirment que les statines jouent un rôle protecteur dans les macrophages et les fibroblastes en induisant hème-oxygénase-1, la cyclooxygénase-2 et la prostaglandine synthase-1 microsomale, des enzymes qui jouent un rôle majeur dans le contrôle de l'inflammation et la fibrose. / Statins are selective competitive inhibitors of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase administered for the treatment of hypercholesterolemia. These molecules have multiple pleiotropic effects in addition to lowering cholesterol such as anti-inflammatory and anti-oxidant properties. Heme-oxygenase-1 is responsible for the catabolism of heme and has important anti-oxidant and anti-inflammatory effects. Cylooxygenase-2, along with microsomal prostaglandin E synthase-1, metabolizes arachidonic acid into prostaglandin E2, a biological mediator with important effects on vascular tone, cell growth, inflammation and pain. Because cyclooxygenase-2 and heme-oxygenase-1 are targets for statins and play a key role in inflammation and fibrosis, we aimed to investigate the molecular mechanisms underlying the regulation of these enzymes by statins in macrophages and fibroblasts.In fibroblasts, simvastatin and fluvastatin induced HO-1 expression in a mevalonate and geranylgeranylated-dependent manner. We further demonstrated a role of the transcription factors CCAAT/enhancer-binding protein beta and gamma and upstream stimulatory factor 1 or 2 in statin-dependent induction of heme-oxygenase-1 using small interfering RNA and dominant-negative constructs.In macrophages, we showed that statins i- increase the level of expression of heme-oxygenase-1 and ii- nitric oxide can play a role in statin-dependent induction of heme-oxygenase-1 , iii- RhoA/C is one of the target of statins, iv- the transcription factor CCAAT/enhancer-binding protein beta is involved in the regulation of heme-oxygenase-1 by statins.Finally, since cyclooxygenase-2 and heme-oxygenase-1 play a role in fibrosis and inflammation, we analyzed the effect of statins in human hepatic myofibroblasts, the fibrogenic cells of the liver. Statins significantly upregulated cyclooxygenase-2 and microsomal prostaglandin E synthase-1 and inhibited cell proliferation in a PGE2-dependent manner via inhibition of RhoA/C activity. Further analysis of the transcription factors involved showed a role for nuclear factor kappa B and cAMP response element/Ebox regions of cyclooxygenase-2 promoter and GATA and GC rich box regions for microsomal prostaglandin E synthase-1.Overall, our thesis results highlight the molecular mechanisms of statin-dependent regulation of two important enzymes in inflammation and fibrosis, in macrophages and fibroblasts. They confirm that some of the protective effects of statins go through the upregulation of heme-oxygenase-1, cyclooxygenase-2 and microsomal prostaglandin E synthase-1.

Les m?canismes de l?emphys?me pulmonaire, caract?ris? par la destruction des alv?oles pulmonaire, sont incompl?tement connus. L?hypoth?se d?fendue par cette th?se est qu?une alt?ration des syst?mes d?alv?olog?n?se et de r?paration alv?olaire port?s par les fibroblastes pulmonaires contribue au d?veloppement des l?sions au cours de cette maladie. Les travaux pr?sent?s ici ont permis d??tablir que les fibroblastes pulmonaires cultiv?s in vitro ? partir de poumon emphys?mateux pr?sentaient un ph?notype alt?r? dans le sens d?une perte de leur capacit? ? participer ? la r?g?n?ration et ? la r?paration des alv?oles : Ces cellules s?cr?taient ? un niveau faible ou non stimulable le Hepatocyte Growth Factor et le Keratinocyte Growth Factor (KGF), qui ciblent les cellules ?pith?liales et endoth?liales de l?alv?ole. De plus, l?expression par ces cellules de l??lastine, le composant majeur de la matrice extracellulaire pulmonaire, n??tait pas induite par l?acide tout-trans r?tino?que, stimulus central de l?alv?olog?n?se, du fait d?une faible expression de Cellular Retinoic Acid Binding Protein 2 (CRABP2). Le r?le du KGF dans l?hom?ostasie de l?alv?ole a ?t? d?montr? dans le mod?le d?emphys?me induit par l??lastase in vivo : Les souris trait?es par le KGF avant l?instillation d??lastase ?taient prot?g?es de l?emphys?me. Les souris dont le g?ne de CRABP2 ?tait inactiv? de fa?on globale n??taient pas sensibilis?es vis-?-vis de l?emphys?me dans ce mod?le. Les donn?es physiopathologiques pr?sent?es dans ce m?moire pourraient contribuer ? l?identification de nouvelles cibles th?rapeutiques pour l?emphys?me. / The mechanisms of pulmonary emphysema, characterized by the destruction of alveolar walls, remain incompletely understood. Our hypothesis is that a deficiency in fibroblast-borne alveolar repair systems accounts partly for the constitution of lesions in this disease. In our experiments, we show that fibroblasts isolated in vitro from human emphysematous lung express the Hepatocyte Growth Factor and the Keratinocyte Growth Factor (KGF), which target alveolar epithelial and endothelial cells, at low or unstimulable levels. Additionally, emphysema fibroblasts did not increase their expression of elastin, the main component of the pulmonary extracellular matrix, in response to retinoic acid, due to a low expression of Cellular Retinoic Acid Binding Protein 2 (CRABP2). The role of KGF In alveolar homeostasis was demonstrated in vivo in the elastase-induced emphysema model: Mice treated with KGF before elastase instillation were protected against emphysema. CRABP2- knockout mice were not protected against emphysema in this model. Our pathophysiological data may help in the identification of novel therapeutic targets for emphysema.

La cicatrisation de ligaments est un processus complexe qui consiste en la prolifération et la migration cellulaire, ainsi que la synthèse de la matrice extracellulaire. Ce phénomène est influencé par des facteurs biochimiques et/ou environnementaux. Les propriétés spécifiques des cellules ligamentaires permettrent de répondre aux facteurs de croissance et aux contraintes mécaniques. Le but de nos travaux a été de définir les conditions de reconstruction in vitro d’un tissu ligamentaire. Nous avons tenu compte d’une part des paramètres biochimiques, d’autre part des paramètres mécaniques afin d’étudier l’ensemble des facteurs agissant sur la synthèse d’un nouveau tissu. Dans un premier temps, nous avons montré l’influence des facteurs de croissance, tels que le PDGF-AB et le TGF-b1 sur la prolifération et sur la synthèse de composants de la matrice extracellulaire (collagènes des types I et III). Il semble que ces deux facteurs de croissance aient une action, mais il n’agissent pas sur le même mode du point de vue temporel et mécanistique. Dans un deuxième temps, nous avons étudié l’effet de la contrainte mécanique spécifique du ligament, l’étirement. Nous avons montré que l’action des contraintes mécaniques est essentielle pour la différentiation des cellules cibles et leur évolution en cellules ligamentaires, en promouvant la synthèse de molécules spécifiques, telles que la ténascine, et les collagènes. Cependant, bien que ces résultats, restent insuffisants pour la reconstruction d’un bio tissu, ils nous ont néanmoins permis de définir les protocoles à suivre pour la suite de ces projets d’ingénierie tissulaire / The process of ligament healing is complex, which consists of the proliferation and the cellular migration, as well as the synthesis of the extra cellular matrix. This process is influenced by the biochemical and/or environmental factors. The specific properties of the ligament cell permit their responses to growth factors and to mechanical stress. The aim of our work was to define the conditions of in vitro reconstruction of ligament tissue. We take into account the biochemical, as well as the mechanical parameters in order to study the factors acting on the synthesis of a new tissue. Firstly, we investigated the influence of the growth factors such as PDGF-AB and TGF-b1 on the cell proliferation and the matrix synthesis (collagens types I and III) respectively. It seems that these two growth factors act on the different mode on the temporal and mechanistic aspects. Secondly, we studied the effect of the specific mechanical stress the stretching on the ligament. It was showed that the action of the mechanical stretching was essential for the differentiation of the target cells and their evolution in the ligament cell, by promoting the synthesis of the specific molecules, such as tenascin, and collagens. Although these results remain insufficient for the reconstruction of neotissue, they allowed us to define the protocols to be followed for the projects of tissue engineering

Le mélanome est le cancer de la peau le plus dangereux : il est capable de métastaser rapidement vers les ganglions et les viscères, et est réfractaire aux chimio/radiothérapies. De nouvelles thérapies ciblant la kinase BRAFV600 retrouvée dans 60% des mélanomes ont montré des effets spectaculaires en termes de survie globale et sans progression de la maladie. L’efficacité de ces thérapies est compromise par l’apparition fréquente de résistances. Les cellules cancéreuses sont ancrées au sein d’un microenvironnement avec lequel elles interagissent. Elles profitent de facteurs solubles du stroma et de l’adhésion à la matrice extracellulaire (MEC) pour survivre face aux thérapies. La protéine matricellulaire SPARC orchestre les interactions entre les cellules saines ou cancéreuses et leur microenvironnement. Absente dans les mélanocytes, son expression est initiée et augmentée dans les mélanomes, corrélée à la progression tumorale et à un mauvais pronostic clinique. Lorsqu’elle est sécrétée par les cellules de mélanome, elle active la kinase AKT, déstabilise le suppresseur de tumeur p53 et favorise la prolifération/survie tumorale. Nous avons montré que le module SPARC/AKT est un nouveau déterminant de la résistance innée ou acquise des mélanomes mutés BRAFV600 aux anti-BRAF, et mis en évidence l’intérêt du ciblage de SPARC en combinaison avec des anti-BRAF ou -MEK pour optimiser/restaurer la sensibilité des mélanomes à ces inhibiteurs. Nous avons aussi montré que les fibroblastes ganglionnaires ont des caractéristiques de fibroblastes activés, et confèrent une résistance aux anti-BRAF aux cellules de mélanomes en générant une MEC permissive à laquelle elles adhérent. / Melanoma is the most dangerous form of skin cancer due to its high metastatic potential and its resistance to both classical chemo- and radiotherapies. New targeted therapies directed against the V600E oncogenic form of BRAF found in about 60% of patients have demonstrated spectacular efficacy both in terms of progression free and overall survival. However most patients invariably relapse after a few months due to resistance mechanisms. Cancer cells are anchored and interact constantly with their microenvironment. Both soluble factors and the extracellular matrix produced by stromal cells have been shown to contribute to cancer cell resistance to therapies. SPARC is a matricellular protein that orchestrates interactions between normal and/or cancer cells and their microenvironment. While it is absent in melanocytes, SPARC expression increases in melanoma and is correlated with both tumoral progression and a bad prognosis. When SPARC is secreted by melanoma cells, it activates the AKT kinase, destabilizes the p53 tumor suppressor and promotes proliferation and survival. Here we identify the couple SPARC/AKT as a new actor contributing to both innate and acquired resistance to BRAFV600E inhibitors. In addition, we demonstrate that targeting SPARC in melanoma cells increases their sensitivity to both BRAF and MEK inhibitors. Finally we show that lymph node fibroblasts share features of activated fibroblasts and confer resistance to BRAF inhibitors to melanoma cells through the production of a permissive extracellular matrix.

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L'optimisation des états de surface constitue un enjeu majeur pour les biomatériaux utilisés dans le domaine biomédical. Le titane (Ti) et ses alliages à base de nickel (NiTi) restent à ce jour les biomatériaux métalliques de prédilection dans nos applications cliniques en Odontologie (implants dentaires, instruments endodontiques, et arcs orthodontiques). Le but de nos recherche est d'optimiser les surfaces du Ti et NiTi en les fonctionnalisant par des films multicouches de polyélectrolytes (FMP). Notre travail propose d'étudier différents paramètres devant être impérativement validés avant d'envisager une quelconque application biomédicale in vivo avec ce type de revêtement. Une recherche bibliographique exhastive appuie notre recherche expérimentale. Le premier axe du travail propose de déterminer si des FMP peuvent effectivement s'adsorber chimiquement sur le Ti et le NiTi. qui plus est, une étude biologique est réalisée avec des cellules humaines pour tester la biocompatibilité des ces surfaces fonctionnalisées. La deuxième partie se concentre sur la biocompatibilité de la couche précurseur des FMP à base de polyéthyléneimine (PEI). Les résultats mettent en lumière une certaine cytotoxicité de la PEI envers des ostéoblastes et des fibroblastes gingivaux humain. Pour clore ce travail, nous réalisons des essais de stérilisation afin d'évaluer l'influence d'un tel procédé sur les FMP en terme de caractérisations physico-chimique et biologique des surfaces. La perspective d'une application biomédicale avec les FMP semble prometteuse, notamment en y introduisant des molécules bioactives. Cependant, bien d'autres paramètres sont encore à étudier avant d'envisager une application expérimentale et/ou clinique in vivo. Nous pouvons citer par exemple, le vieillissement des FMP, leur comportement en milieu salivaire ou fluoré, ou encore leur résistance à l'usure. Ces différents éléments rentrent dans les perspectives d'un projet post-doctoral.

Conceptualment el dismorfisme defineix una alteració morfològica, congènita o adquirida, d'una part o de la totalitat d'un aparell o d'un òrgan. Així l'engrandiment gingival és un dismorfisme per excés d'aquest teixit que s'ha relacionat amb diferents factors: inflamatoris, farmacològics, neoplàsics i d'altres.Clàssicament els fàrmacs que s'havien relacionat amb el sobrecreixement gingival eren els antiepilèptics, fonamentalment la fenitoïna. A partir de la dècada dels vuitanta aquesta alteració morfològica també s'ha relacionat amb l'administració d'altres fàrmacs com la ciclosporina A i els bloquejadors dels canals del calci: dihidropiridines, verapamil i diltiazem.L'engrandiment gingival induït per fàrmacs presenta unes característiques clíniques i anàtomo-patològiques similars, tot i tractar-se de fàrmacs amb una acció terapèutica molt diferent. Això ha fet pensar a molts autors de l'existència d'alguna característica comuna entre ells que expliqués la patogènia del sobrecreixement gingival. En la literatura existeixen nombroses hipòtesis que pretenen explicar aquest dismorfisme, y sembla ser que el mecanisme patogènic seria la combinació de diferents factors: placa bacteriana, presència de fibroblastes gingivals predeterminats genèticament "responder" i l'acció del propi fàrmac. Una característica farmacodinà.mica comuna dels fàrmacs reconeguts com inductors de l'engrandiment gingival és la d'alterar el flux de calci transmembrana, que alhora modificaria el metabolisme dels fibroblastes del teixit connectiu gingival, produint-se un increment dels components de la matriu extracel.lular: fibres de col.làgena i/o substància fonamental amorfa. És per això que el concepte que millor definiria aquesta alteració des d'una vessant clínica seria el d'engrandiment o sobrecreixement gingival, encara que el terme hiperplasia gingival hagi estat utilitzat en la majoria de publicacions científiques.El sobrecreixement gingival que habitualment s'inicia a la regió de la papil.la interdental, pot afavorir l'aparició de símptomes i signes clínics que inclouen: dolor, sagnat i friabilitat dels teixits, moviments anormals de les dents, alteracions estètiques, fonètiques i de l'oclusió, a més a més d'afavorir l'aparició de càries i d'altres disfuncions periodontals. Constatàrem que la majoria d'individus que presentaven engrandiment gingival aquest havia passat desapercebut tant pel pacient com pel clínic, encara que els afectats per un sobrecreixement més sever si que mañifestaren alguns d'aquests símptomes. L'engrandiment gingival induït per fàrmacs, i en el nostre cas pels calcioantagonistes, s'ha demostrat que pot ser reduït o previngut amb un bon control de la placa bacteriana dirigit a eliminar la inflamació gingival; i en els casos més severs la cirurgia periodontal resectiva és el mètode utilitzat per l'eliminació de l'excés de teixit.La majoria de publicacions referents a l'engrandiment gingival induït per calciantagonistes, són series de casos amb un nombre reduït de pacients que els realment necessaris en funció de la prevalença estimada per aquest dismorfisme; tampoc s'hi reflecteixen valors que indiquin el risc atribuïble al consum d'aquests fàrmacs, ni comparacions respecte a una població control.Desenvolupàrem un estudi clínic transversal en l'àmbit de l'atenció primària, CAP Rambla de Terrassa (Barcelona), on s'examinaren els pacients que de forma consecutiva eren visitats en les consultes de medicina general i cardiologia, per conèixer la prevalença, severitat i risc d'engrandiment gingival en la població tractada amb calciantagonistes, i que es comparà amb una població que no rebia cap dels fàrmacs reconeguts com inductors. En l'estudi s'inclogueren 265 pacients: 72 tractats amb dihidropiridines fonamentalment la nifedipina, 32 amb diltiazem, 14 amb verapamil i els 147 subjectes restants foren els controls de la mostra. Es valorà el grau de sobrecreixement gingival en un sentit àpico-coronari (vertical) amb l'índex d'Angelopoulos i Goaz modificat per Miller i Damm -GO-, i en un sentit àntero-posterior (horitzontal/nòdul-papil.lar) amb l'índex de Seymour modificat per Miranda i Brunet MB-. Es considerà que existia engrandiment gingival quan el valor d'algun dels dos índexs era >0 en qualsevol localització. També s'enregistraren: l'índex gingival, l'índex de placa i la profunditat de sondatge, així com les variables sòcio-demogràfiques i qualitatives de tots els individus. Estadísticament s'establiren les diferents comparacions de les variables analitzades amb la prova de Chi Quadrat i quan fou necessari s'utilitzà el Test exacte de Fischer. Es realitzà l'anàlisi bivariant dels factors que poguessin exercir alguna influència sobre els índexs de sobrecreixement gingival. S'evaluà mitjançant un anàlisi mu1tivariant de regressió logística l'Odds Ratio o risc atribuïble al calciantagonista ajustat per les variables de confusió. I finalment es determinà el test de concordança Kappa dels dos índexs utilitzats en la valoració de l'engrandiment gingival (GO i MB).La prevalença d'engrandiment gingival en la població control fou del 4.1% per l'índex GO i del 7.5% pel d'MB. La prevalença d'engrandiment pel grup casos -bloquejadors dels canals del calci- dels diferents subgrups farmacològics fou: per les dihidropiridines 33.3% (GO) i 51.4% (ME); pel diltiazem 31.3% (GO) i 50% (MB); i pel verapamil 21.4% (GO) - 35.7% (MB); siguent les localitzacions anteriors ínfero-vestibular i súpero-vestibular les més freqüents per ambdós registres. Degut a que l'inici del sobrecreixement habitualment es localitza a nivell de la papil.la interdental, i degut a que l'índex d'MB enregistra l'engrandiment en aquesta regió, això ens explicaria aquesta diferència de freqüències.En el subgrup de pacients tractats amb nifedipina (n=65) es relacionà la dosi acumulada d'aquest fàrmac amb el grau de sobrecreixement, i encara que a dosis acumulades altes existia una major prevalença d'engrandiment per ambdós índexs, aquest dismorfisme no el podem considerar dosi-depenent. L'edat i el sexe no semblen ser factors determinants en el desenvolupament d'aquest dismorfisme; tampoc per les altres variables qualitatives registrades. Pel que fa a la salut gingival els valors elevats de l'índex gingival (inflamació severa) condicionaren de forma significativa la presència d'engrandiment gingival. Respecte a l'acúmul de placa bacteriana, ambdós grups -casos i controls- presentaren uns índexs similars.Ja que l'engrandiment induït per fàrmacs és per tant un engrandiment combinat, explicable per la pròpia acció del fàrmac i a la inflamació gingival sobreafegida, és important determinar en quina proporció aquest engrandiment és provocat per un factor o un altre. D'aquesta manera en el grup tractat amb dihidropiridines, quan no es considera la dosi, el risc atribuible al fàrmac seria de 10.6-14.4 (GO-MB) i l'atribuïble a l'alteració de la salut gingival seria de 9.6 per ambdós índexs. En el subgrup tractat amb nifedipina a dosi acumulada alta, el risc atribuïble a aquest fàrmac fou superior, entre 17.4-23.6 (GO-MB) i el relacionat amb la salut gingival es mantingué .invariable per ambdós índexs (9.4). Respecte als altres calciantagonistes, diltiazem i verapamil, el risc fou més superior per l'alteració de la salut gingival que no pas per la presència del fàrmac inductor; aquest fet podria ser degut segurament a la reduïda grandària de la mostra d'aquests dos grups. Es varen detectar diferències de freqüencia d'engrandiment per ambdós índexs; l'índex MB detectava un sobrecreixement en les fases incipients de l'engrandiment que no diagnosticava l'índex GO, encara que després de determinar el grau de concordança o Kappa constàrem que ambdós índexs eren fiables.L'engrandiment gingival és un dismorfisme habitualment poc conegut pels clínics responsables d'aquests pacients; és per això important difondre valors de prevalença i risc de sobrecreixement gingival pel bon control de la salut periodontal en la població tractada amb bloquejadors dels canals del calci. En un futur caldrà analitzar mostres més àmplies de pacients tractats amb el diltiazem i sobretot amb el verapamil, per així poder determinar les freqüències de sobrecreixement gingival i valorar altres aspectes estudiats amb la nifedipina. Finalment és de suposar que el major consum de dihidropiridines diferents de la nifedipina, permetrà determinar si aquests també són fàrmacs inductors, tal com ja alguns autors estableixen en estudis experimentals i en casos clínics aïllats, i alhora establir en cada cas la seva prevalença. / Gingival enlargement is an abnormal growth of the gingival tissue. It is mainly associated with dental-plaque-related inflammation, some diseases and drug therapy. It has been reported with the use of phenytoin, cyclosporin, and calcium channel antagonist, including dihydropyridinederivatives, veraparnil and diltiazem. This research was designed to study the prevalence of gingival enlargement in general population and in patients taking calcium antagonists. Subjects (n=265) were selected using predefined inclusion-exclusion criteria. The non-treated-control group included 147 patients attended in a general practice center (none had been treated with calcium antagonists). The treated-group included 118 patients taking calcium antagonists (at inclusion time and at least during the last six months). It included 72 patients taking dihydropyridines (65 receiving nifedipine), 32 treated with diltiazem, and 14 with verapamil. Medical history and a complete oral and odontological exploration were done in all patients. It included plaque index, gingival index, probing depth and measures of gingival enlargement in the vertical (GO) and the horizontal (MB) directions. The prevalence of gingival enlargement in the non-treated-control group was 4.1-7.5% when measured by GO and MB, respectively. The patients receiving dihydropyridines had an enlargement prevalence of 33.3-51.4%. Those under diltiazem were 31.3-50% and in the case of verapamil 21.4-35.7%. The most frequents locations for both GO/MB indexes were the anterior lower and the upper-buccal jaw. In the case of nifedipine, the enlargement showed a dose/response relationship when total drog exposition was considered. High rates of gingival index (severe inflammation) produced significant differences in relation to gingival enlargement (p<0.01). No differences were observed in the plaque index. Age and gender did not seem to be determinant factors in the development of overgrowth, the same results were obtained for all other qualitative variables registered. Multivariate statistical analysis showed that the attributable risk (Odds Ratio, OR) of gingival overgrowth related to dihydropyridine treatment was 10.6-14.4 (OR for GO/MB), and the risk related to gingival inflammation was 9.6 for both GO/MB.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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