Les objectifs de cette thèse étaient de caractériser les corrélats neuronaux fonctionnels et structurels de l'abolition de la conscience observés pendant le coma et d'identifier les signatures neuronales précoces de la récupération neurologique à partir de cet état. Pour atteindre ce but, nous avons étudié des patients cérébrolésés, recrutés au stade aigu du coma, à l'aide de l'IRM fonctionnelle au repos et IRM structurale. Nos résultats indiquent une réorganisation topologique globale du cerveau des patients, reflétée par une dédifférenciation et une réduction de la résilience des réseaux fonctionnels au repos d'ordre élevé. Ces anomalies sont accompagnées d'une perte de connexions fronto-pariétales à longue distance. Au niveau régional, nous avons observé un schéma complexe de diminution et d'augmentation de la densité de connexion fonctionnelle entre le cortex postéromédial et le cortex préfrontal médial : régions précédemment décrites pour avoir un rôle critique dans la conscience. De manière intéressante, ces modifications de densité de connexion étaient significativement liées à la récupération des patients trois mois après le coma. Enfin, l'analyse multimodale a permis de démontrer une association significative entre la connectivité fonctionnelle et l'intégrité structurelle cérébrales antéro-postérieure, fournissant des informations importantes sur le lien structure/fonction au décours de ces troubles acquis de la conscience. / The aim of the present thesis was to characterize the functional and structural neural correlates of acute consciousness abolition induced by severe brain injury and identify early neural signatures of long-term neurological recovery. To do so, we studied brain-injured patients, recruited in the acute stage of coma, using resting-state functional and structural MRI. Our findings indicated a global topological brain reorganization in coma patients, reflected in dedifferentiated and less resilient high-order resting-state functional networks, paralleled with a loss of long-range fronto-parietal connections. On a regional level, we found a complex pattern of voxel-wise decrease and increase in functional connection density between the posteromedial cortex and the medial prefrontal cortex, regions previously described to have a critical role in conscious processing. These connection density patterns seemed to permit outcome prediction in patients, assessed three months post-coma. Furthermore, the multi-modal MRI analysis demonstrated a significant association between antero-posterior functional connectivity and structural integrity, providing further insights into the pathological underpinning of conscious processing.

L'objectif de cette thèse est l'étude des approximations et des vitesses de convergence pour des fonctionnelles de grands graphes discrets vers leurs limites continues. Nous envisageons deux cas de graphes discrets: des arbres (i.e. des graphes connexes et sans cycles) et des graphes finis, simples et denses. Dans le premier cas, on considère des fonctionnelles additives sur deux modèles d'arbres aléatoires: le modèle de Catalan sur les arbres binaires (où un arbre est choisi avec probabilité uniforme sur l'ensemble des arbres binaires complets ayant un nombre de nœuds donné) et les arbres simplement générés (et plus particulièrement les arbres de Galton-Watson conditionnés par leur nombre de nœuds).Les résultats asymptotiques reposent sur les limites d'échelle d'arbres de Galton-Watson conditionnés. En effet, lorsque la loi de reproduction est critique et de variance finie (ce qui est le cas des arbres binaires de Catalan), les arbres de Galton-Watson conditionnés à avoir un grand nombre de nœuds convergent vers l'arbre brownien continu qui est un arbre réel continu qui peut être codé par l'excursion brownienne normalisée. Par ailleurs, les arbres binaires sous le modèle de Catalan peuvent être construits comme des sous arbres de l'arbre brownien continu. Ce plongement permet d'obtenir des convergences presque-sûres de fonctionnelles. Plus généralement, lorsque la loi de reproduction est critique et appartient au domaine d'attraction d'une loi stable, les arbres de Galton-Watson conditionnés à avoir un grand nombre de nœuds convergent vers des arbres de Lévy stables, ce qui permet d'obtenir le comportement asymptotique des fonctionnelles additives pour certains arbres simplement générés. Dans le second cas, on s'intéresse à la convergence de la fonction de répartition empirique des degrés ainsi qu'aux densités d'homomorphismes de suites de graphes finis, simples et denses. Une suite de graphes finis, simples, denses converge si la suite réelle des densités d'homomorphismes associées converge pour tout graphe fini simple. La limite d'une telle suite de graphes peut être décrite par une fonction symétrique mesurable appelée graphon. Etant donné un graphon, on peut construire par échantillonnage, une suite de graphes qui converge vers ce graphon. Nous avons étudié le comportement asymptotique de la fonction de répartition empirique des degrés et de mesures aléatoires construites à partir des densités d'homomorphismes associées à cette suite particulière de graphes denses / The aim of this thesis is the study of approximations and rates of convergence for functionals of large dicsrete graphs towards their limits. We contemplate two cases of discrete graphs: trees (i.e. connected graphs without cycles) and dense simple finite graphs. In the first case, we consider additive functionals for two models of random trees: the Catalan model for binary trees (where a tree is chosen uniformly at random from the set of full binary trees with a given number of nodes) and the simply generated trees (and more particulary the Galton-Watson trees conditioned by their number of nodes).Asymptotic results are based on scaling limits of conditioned Galton-Watson trees. Indeed, when the offspring distribution is critical and with finite variance (that is the case of Catalan binary trees), the Galton-Watson trees conditioned to have a large number of nodes converge towards the Brownian continuum tree which is a real tree coded which can be coded by the normalized Brownian excursion. Furthermore, binary trees under the Catalan model can be built as sub-trees of the Brownian continuum tree. This embedding makes it possible to obtain almost sure convergences of functionals. More generally, when the offspring distribution is critical and belongs to the domain of attraction of a stable distribution, the Galton-Watson trees conditioned to have a large number of nodes converge to stable Levy trees giving the asymptotic behaviour of additive functionals for some simply generated trees. In the second case, we are interested in the convergence of the empirical cumulative distribution of degrees and the homomorphism densities of sequences of dense simple finite graphs. A sequence of dense simple finite graphs converges if the real sequence of associated homomorphism densities converges for all simple finite graph. The limit of such a sequence of dense graphs can be described as a symmetric measurable function called graphon.Given a graphon, we can construct by sampling, a sequence of graphs which converges towards this graphon. We have studied the asymptotic behaviour of the empirical cumulative distribution of degrees and random measures built from homomorphism densities associated to this special sequence of dense graphs

Le lupus érythémateux systémique est une maladie autoimmune systémique caractérisée par des lésions multiviscérales et la production d’autoanticorps (ex : anticorps anti-ADN double brin (db)) par les lymphocytes B (LB), qui jouent un rôle central dans la physiopathologie lupique. L’étiologie du lupus est à la fois environnementale et génétique. Dans le but d’identifier des anomalies génétiques intrinsèques aux LB, le laboratoire a réalisé une analyse transcriptomique sur les LB de patients lupiques en phase quiescente et a montré une surexpression des gènes TRIB1 et FKBP11 comparé aux sujets sains.Afin d’étudier les conséquences de la surexpression de ces gènes sur la fonction des LB et le développement d’une autoimmunité, nous avons généré une lignée murine conditionnelle spécifique, surexprimant Trib1 dans les LB à partir du stade précoce pro-préB et une lignée murine transgénique surexprimant Fkbp11 de façon ubiquitaire. La surexpression de Trib1 ne modifie pas l’homéostasie lymphocytaire mais induit une diminution de la production de certaines Ig : 1) les IgG1 dans le sérum à l’état basal et après une stimulation de LB in vitro ; 2) les IgM anti-OVA (Ovalbumine) après immunisation in vivo avec de l’OVA ; 3) les IgM anti-ADNdb dans le cas d’une immunisation par le LPS. Cette anomalie de la production des Ig semble provenir d’un défaut de sécrétion. De plus nous avons généré une lignée cellulaire B surexprimant Trib1 qui nous a permis de confirmer le phénotype et d’identifier des partenaires potentiels de Trib1 par technique de protéomique. La surexpression du gène Fkbp11, est, quant à elle, suffisante à induire des signes de la maladie lupique chez la souris âgée de 8 mois, tels qu’une rupture de tolérance (caractérisée par la production d’autoanticorps) et une initiation de la différenciation plasmocytaire. En conclusion, Trib1 pourrait exercer un rôle d’immunosupresseur et sa surexpression dans les LB lupiques pourrait constituer un nouveau mécanisme de régulation des LB pendant la phase de rémission du lupus, alors que Fkbp11 semble contribuer à la pathologie lupique. La description de ces deux nouvelles voies biologiques pourrait mener à une meilleure compréhension de la maladie et conduire à de potentielles applications thérapeutiques. / Systemic Lupus Erythematosous (SLE) is an autoimmune disease characterized by an inflammation of various tissues and a high production of autoantibodies (autoAb) (for example: anti-double-stranded(ds)DNA) by B cells, central actors in the physiopathology of lupus. The etiology of SLE includes both genetics and environmental factors. Looking for B cell genetic abnormalities during lupus, our B cell microarray analysis in quiescent SLE patients pointed to the overexpression of TRIB1 and FKBP11 compared to B cells from healthy controls.In order to study the consequences of these expression deregulations on B cell function and autoimmunity development, we generated a B-cell specific Trib1-KI mouse line, overexpressing Trib1 in B cells, starting from a very immature stage (pro-pre B) and a transgenic mouse overexpressing Fkbp11 ubiquitously. Trib1 overexpression induces a normal B cell homeostasis but a decrease in the production of some immunoglobulins (Ig): 1) IgG1 subclass in the serum, at a basal level and after an in vitro stimulation of splenic B cells; 2) Anti-OVA (Ovalbumine) IgM after immunization in vivo with OVA; 3) Anti-dsDNA IgM after immunization with LPS. This abnormal production of Ig seems to be linked to a defect in Ig secretion process. In addition, we developed a murine B cell line overexpressing Trib1 that let us to confirm the Ig production deficiency and to identify potential Trib1’s partners in B cells. In contrast, Fkbp11 overexpression, leads to some features of lupus disease in 8-month-aged-mice, including a tolerance breakdown (characterized by autoantibody production) and the initiation of plasma cell differentiation. In conclusion, Trib1 could exert an immunosuppressive role and its overexpression in SLE could constitute a new mechanism of B cell regulation during remission phases, whereas Fkbp11 seems rather to contribute to lupus physiopathology. Thus, the description of these two biological pathways could bring new insights into the comprehension of lupus disease and could also potentially lead to the development of new therapeutic applications.

La première étude porte sur les conditions de l’acceptabilité des politiques de l’Etat face aux drogues: 225 sujets tout-venant ont jugé du degré d’acceptabilité dans 28 scénarios issus de la combinaison de trois facteurs: campagnes d’information, demande intérieure en drogue, action de l’État (du laissez-faire à l’interdiction). La seconde étude porte sur les conditions de la responsabilité de l’État dans le cas d’un décès lié à la consommation de substance: 234 sujets ont jugé du degré de responsabilité dans 80 scénarios issus de la combinaison de cinq facteurs: relation consommation/maladie, temps depuis lequel la nocivité est connue, généralité du risque, consommation, action de l’État (du monopole à l’interdiction des ventes). Nos études s’appuient sur une méthode issue de la théorie fonctionnelle de la cognition (Anderson, 1981). La première étude permet d’identifier trois clusters: les régulationnistes (42%), en faveur d’une réglementation totale par l’État, les radicaux (32%), pour qui aucune des politiques n’est acceptable, les prohibitionnistes (26%), en faveur d’une interdiction totale à condition que des campagnes soient menées. La politique du laissez-faire est jugée par tous comme étant la plus inacceptable. La seconde étude fait apparaître trois clusters: un plus au centre (44%), un plus à gauche (38%), un plus à droite (17%). Celui de droite a tendance à attribuer moins de responsabilité à l’État et est plus sensible aux preuves scientifiques. Un consensus montre que l’État se dégage de toute responsabilité seulement s’il interdit totalement les ventes. Dans les autres cas, l'État est perçu comme partiellement responsable quand la santé d'un consommateur se détériore. / Our first study relates to the conditions of perceived acceptability of State policies regarding drugs: 225 randomly selected subjects judged the degree of State policy acceptability in 28 scenarios derived from the combination of three factors: information campaigns, interior drug demand, State policy (from laisser-faire to prohibition). Our second study relates to the conditions of perceived State responsibility when a death linked to substance consumption occurred: 234 subjects judged the degree of State responsibility in 80 scenarios derived from the combination of five factors: relationship between consumption/disease, amount of time since the substance toxicity is known, risk generality, consumption, State action (from State monopoly to sale interdiction). Our studies rely on a method derived from the functional theory of cognition (Anderson, 1981). The first study identifies three clusters: the regulationists (42%), who favor total regulation by the State, the radicals (32%), for who none of the policies are acceptable, and the prohibitionists (26%), who favor a total interdiction with the condition of information campaigns. The policy of the laissez faire is judged by all groups as being the most inacceptable. In the second study, three clusters are separated: centrist-dominated (44%), leftist-dominated (38%) and rightist-dominated (17%). The rightists tend to attribute less responsibility to the state and are less sensitive to scientific evidences than the leftists. A consensus between groups is that the State is freed from responsibility when sales are totally forbidden. In other cases, the State is perceived as partially responsible when a consumer’s health deteriorates.

Cette thèse propose un algorithme efficace pour la simulation numérique des interactions houle-structure avec des solveurs CFD bi-phasiques. L'algorithme est basé sur le couplage de la théorie potentielle et des équations bi-phasiques de Navier-Stokes. C'est une extension de la méthode Spectral Wave Explicit Navier-Stokes Equations (SWENSE) pour les solveurs CFD bi-phasiques avec une technique de capture d'interface. Dans cet algorithme, la solution totale est décomposée en une composante incidente et une composante complémentaire. La partie incidente est explicitement obtenue avec des méthodes spectrales basées sur la théorie des écoulements potentiels ; seule la partie complémentaire est résolue avec des solveurs CFD, représentant l'influence de la structure sur les houles incidentes. La décomposition assure la précision de la cinématique des houles incidentes quel que soit le maillage utilisé parles solveurs CFD. Une réduction significative de la taille du maillage est attendue dans les problèmes typiques des interactions houle structure. Les équations sont présentées sous trois formes : la forme conservative, la forme non conservative et la forme Ghost of Fluid Method. Les trois versions d'équations sont implémentées dans OpenFOAM et validées par une série de cas de test. Une technique d'interpolation efficace pour reconstruire la solution des houles irrégulières donnée par la méthode Higher-Order Spectral (HOS) sur le maillage CFD est également proposée. / This thesis proposes an efficient algorithm for simulating wave-structure interaction with two-phase Computational Fluid Dynamics (CFD) solvers. The algorithm is based on the coupling of potential wave theory and two phase Navier-Stokes equations. It is an extension of the Spectral Wave Explicit Navier-Stokes Equations (SWENSE) method for generalized two-phase CFD solvers with interface capturing techniques. In this algorithm, the total solution isdecomposed into an incident and acomplementary component. The incident solution is explicitly obtained with spectral wave models based on potential flow theory; only the complementary solution is solved with CFD solvers, representing the influence of the structure on the incident waves. The decomposition ensures the accuracy of the incident wave’s kinematics regardless of the mesh in CFD solvers. A significant reduction of the mesh size is expected in typical wave structure interaction problems. The governing equations are given in three forms: the conservative form, the non conservative form, and the Ghost of Fluid Method (GFM) form. The three sets of governing equations are implemented in OpenFOAM and validated by a series of wave-structure interaction cases. An efficient interpolation technique to map the irregular wave solution from a Higher-Order Spectral (HOS) Method onto the CFD grid is also proposed.

Les travaux de cette thèse s’inscrivent à la frontière des neurosciences et de la physiologie musculaire. Trois études se sont articulées de la préparation et l’exécution motrice. La première étude (A) a relié l'activité cérébrale à l'activité musculaire lors de la préparation motrice. Les résultats ont montré que des régions, telles que le cortex moteur primaire et l’aire motrice supplémentaire sont impliquées dans l'activité du muscle fléchisseur (FDS) alors que d’autres régions, telles que les ganglions de la base, les aires fronto-pariétales et le cervelet, sont impliquées dans l'activité du muscle extenseur (EDC). L’étude (B) a exploré le rôle du réseau cérébro-cérébelleux et du réseau striatal lors de l’exécution d’une tâche cognitive et motivationnelle. Les données ont révélé que la partie antérieure du lobule VI droit était activée par l'exécution motrice tandis que sa partie postérieure était spécifiquement activée par les encouragements verbaux. Les mesures de l’interaction psychophysiologique ont permis de faire immerger une boucle de connectivité fermée et formée par le cortex cérébral, le cervelet et les noyaux rouges. La troisième étude (C) concerne l’effet de la consigne réalisée lors de l’exécution motrice sur les paramètres neuromusculaires de FDS et EDC. Les résultats ont montré que la Force Maximale Volontaire, la Pente Maximale de Montée de Force et l’éléctromyographie associée étaient plus élevées (p < 0.05) avec la consigne accompagnée d’encouragement verbal. / The present work fits on the border of neurosciences and muscular physiology. Three studies explored the brain and muscle activities following motor preparation and execution. The first study (A) linked brain and muscle activity during motor preparation. The results revealed that regions (e.g primary motor cortex and supplementary motor area) are involved in the activity of the flexor muscle (FDS) while other regions (e.g basal ganglia, fronto-parietal areas and cerebellum) are involved in the activity of the extensor muscle (EDC). The study (B) explored the role of cerebro-cerebellar and striatal networks during the execution period of cognitive and motivational task. The data showed that the anterior part of the right lobule VI was activated by the motor task, while its posterior part was specifically activated by verbal encouragement. Measurements of psychophysiological interaction revealed a closed connectivity loop formed by the cerebral cortex, the cerebellum and the red nuclei. The third study (C) concerned the effect of instruction on neuromuscular parameters of FDS and EDC muscles during motor execution. The results showed that the Maximum Voluntary Force, the Maximum Rate of Force Development and the associated electromyographic signal are the highest (p < 0.05) with cognitive, motivational and verbal encouragement condition.

Les mucilages pélagiques marins (MPM) sont des phénomènes mondiaux sporadiques et, dans certaines régions, chroniques dans les zones côtières. Ces agrégats gélatineux, enrichis en matière organique et en microorganismes, forment des écosystèmes marins autonomes transitoires allant de 0,5 cm à plusieurs kilomètres de long. Ils correspondent à des étapes évolutives de la neige marine non-sédimentée maintenue dans la zone photique. Durant les dernières décennies une intensification des apparitions des MPM ont été recensées. Ainsi, les MPM sont devenus un sujet de préoccupation pour les populations qui exploitent les ressources côtières et dans le contexte du fonctionnement global de l'écosystème. Malgré l’intérêt scientifique grandissant au cours des dernières décennies au sujet de ces phénomènes, notamment en mer Adriatique, les causes de formation, la dynamique et le rôle respectif des microorganismes dans de tels systèmes restent énigmatiques. La plupart des études réalisées sur les MPM étaient axées uniquement sur les communautés microbiennes eucaryotes par l’utilisation de techniques microscopiques. Or de nos jours, les méthodes moléculaires permettent de se concentrer également sur l'ensemble de la communauté, y compris les procaryotes. Afin d'approfondir notre compréhension de ces phénomènes nous avons étudié un type MPM qui est apparu de manière récurrente et abondante au cours de la dernière décennie dans le sud du Golfe de Gascogne (France), le «Liga». Dans un premier temps, nous avons étudié la formation de ce MPM au travers d’une année complète en suivant la dynamique des communautés archées, bactériennes et eucaryotes par la technique de T-RFLP, technique d’empreinte moléculaire ciblant la petite sous-unité du gène codant pour ARNr. Cette approche a révélé que les communautés microbiennes du Liga étaient différentes des communautés microbiennes marines pour les trois domaines du vivant, et que ces deux communautés étaient gouvernées par des paramètres environnementaux dont la variation était saisonnière. Les archées n’ayant pas pu être détectés dans le Liga, nous nous sommes focalisés sur la structure des communautés bactériennes et eucaryotes au moyen de technologies de séquençage à haut débit. Cette méthode a révélé que le Liga était principalement composé d'espèces marines, même si ces communautés étaient significativement différentes des espèces marines. Dans le Liga, les communautés eucaryotes étaient principalement composées de dinoflagellés, de zooplancton et de cnidaires. Les communautés bactériennes étaient principalement composées d’Alphaproteobacteria et de Gammaproteobacteria. La diversité fonctionnelle du Liga fraîchement formé a été également étudiée pendant les saisons d'apparition de ce phénomène, au printemps et à l'automne. Nous avons ainsi mis en évidence que les communautés microbiennes du Liga avaient potentiellement moins de capacités de résistance au stress et que ces communautés étaient potentiellement plus virulentes que les communautés microbiennes marines. / Marine pelagic mucilage (MPM) is worldwide phenomena occurring sporadically and, in certain regions, episodically in coastal areas. These gelatinous aggregates, enriched in organic matter and microorganisms, form autonomous transitory marine ecosystems ranging from 0.5 cm to several kilometers. They correspond to evolving stages originating from the non-settling early marine snow maintained in the photic zone. During the last decades intensification of MPM events have been noticed. They became a matter of concern both for populations exploiting coastal resources and in the context of global ecosystem functioning. Although increased scientific attention has been paid during last decades to these phenomena in specific areas such the Adriatic Sea, the causes of appearance, the dynamics, and the respective role of microorganisms in such systems remain enigmatic. Most of the studies performed on MPM focused on eukaryotic microbial communities using microscopic techniques. However molecular methods allow nowadays focusing also on the whole community including the prokaryotic part. In order to deeper our understanding of these phenomena we studied a MPM that occurred recurrently and more frequently during the last decade in the south of the Bay of Biscay (France), the “Liga”. In a first step we investigated the formation of this MPM through a complete year by following the dynamics of archaeal, bacterial and eukaryotic communities using T-RFLP fingerprinting targeting the small subunit of rRNA genes. This approach revealed that Liga’s microbial communities where different from marine microbial communities for the three domains of life and that both marine mucilage and marine communities were linked with seasonal patterns. As archaea were not found in the Liga, we focused on bacterial and eukaryotic communities’ structures through high throughput sequencing. The molecular composition revealed that the Liga was mainly composed of marine species although these communities were significantly different from marine species. In the Liga, eukaryotic communities were mainly composed of dinoflagellates, zooplankton and cnidarians species and bacterial communities were mainly composed of Alphaproteobacteria and Gammaproteobacteria. Functional diversity of freshly-formed Liga was targeted during its seasons of apparition, in spring and in autumn. We highlighted that Liga’s microbial communities had less potential capabilities to resist to stress conditions and that these communities were potentially more virulent than marine microbial communities.

Du XIIe à la première moitié du XIVe siècle, un foisonnement sans précédent d’établissements d’assistance caractérisa la création monumentale parisienne. Dans cette étude, l’inscription topographique constitue un pan important de la réflexion : en tant que composantes à part entière du panorama urbain, les complexes influencèrent l’organisation spatiale de la capitale. Leur implantation, résultant de stratégies d’acquisition diverses, procéda de critères d’installation bien définis, et généra des incidences, principalement sur la trame parcellaire et le paysage bâti de leurs quartiers respectifs. L’intégration de ces établissements dans la société médiévale parisienne favorisa des interactions multiples, qui se mesurent à l’étendue de leurs relations économiques, sociales et religieuses. À la dimension topographique du sujet s’est ajoutée une dimension proprement monumentale, et l’étude des établissements dans leur cohérence spatiale et structurelle a fait l’objet d’un examen systématique, tant du point de vue de l’organisation générale que de l’analyse architecturale et fonctionnelle de chacune des composantes. Il en résulte la production d’un corpus de bâtiments des plus hétérogènes, au degré de spécialisation variable, rendant impossible toute tentative de définition d’un plan et d’une architecture types. Aucun vestige ne perdure aujourd’hui ; l’étude méticuleuse d’une documentation certes dense, mais considérablement déséquilibrée selon les établissements, le croisement des sources, ainsi que la comparaison avec d’autres structures hors du cadre parisien ont donc été essentiels. Abordé selon une approche pluridisciplinaire, le monde hospitalier n’est plus uniquement envisagé sous l’angle monographique ou purement historique : une démarche globale caractérise cette enquête qui englobe les bâtiments, les hommes et la ville dans laquelle ils s’insèrent. / From the twelfth to the first half of the fourteenth century, the Parisian monumental creation was characterised by an unprecedented profusion of assistance institutions. In this survey, important consideration has been given to topographic registration: as whole components of the urban landscape, these complexes influenced the space organization of the city. Although their establishment resulted from various acquisition strategies, it proceeded from a clear set of criteria, and entailed big changes which altered both the land parcel plan and the built landscape in their environment. The integration of care and residential facilities into the Parisian society of the Middle-ages also favoured numerous interactions that can be measured to the scope of their economical, social and religious relationships. A properly monumental dimension was added to the topographical dimension of the topic, and the study of the establishments in their spatial and structural integrity was given detailed consideration. Their general organisation was closely examined, together with the architecture and function of their components. This resulted in a most complex collection of buildings, with various degrees of specialisation, which makes it impossible to define any standard plan or architecture. Not a single trace remains of these buildings nowadays : scanning an extensive, though unbalanced, documentation, cross-referencing the available sources and drawing comparisons with other establishments outside the Parisian framework has then been a crucial task . Medieval hospitals have been dealt with according to a multidisciplinary approach, and they are no longer seen from a purely monographical or historical point of view. Our survey is intended to be a comprehensive approach, including the buildings, the men, and the city in which they fit.

Les opiacés demeurent des molécules incontournables dans le traitement des douleurs moyennes à sévères. Si leur efficacité dans le traitement de la douleur aiguë est incontestable, leur utilisation chronique est responsable de nombreux effets indésirables comprenant une hypersensibilité à la douleur et une tolérance à leurs effets analgésiques. Une partie de ces effets secondaires résulteraient de l’activation de systèmes anti-opioïdes endogènes, comme les neuropeptides RF-amide, dont des études précédentes suggèrent une complémentarité de fonctionnement dans la modulation de la douleur. Le premier axe de travail de cette thèse fut de développer les outils moléculaires afin d’étudier la possibilité d’interactions fonctionnelles et d’hétérodimérisation de ces récepteurs, en particulier GPR103 et NPFF1R. Nous avons ainsi pu générer et caractériser des lignées cellulaires exprimant les différents récepteurs à peptide RF-amide avec un fluorophore fusionné à leur extrémité amino-terminale. En parallèle, nous avons pu développer au cours d’une collaboration fructueuse avec deux équipes de chimistes un ligand à dualité d’action, agoniste opioïdergique et antagoniste des récepteurs NPFF1R et NPFF2R. Chez la souris, nous avons montré que l’administration sous-cutanée de ce composé produit une analgésie longue durée, qui n’est pas atténuée par le développement de tolérance analgésique ou d’hyperalgésie après une semaine d’administration quotidienne. Le syndrome de sevrage, précipité par la naltrexone est plus faible après l’administration chronique de ce composé qu’avec l’agoniste opioïdergique de référence. De plus, grâce à ses caractéristiques d’agoniste biaisé sur le récepteur MOR, cette molécule induit une plus faible dépression respiratoire chez la souris. / Opioid analgesics continue to be the cornerstones for treating moderate to severe pain. However, upon chronic administration, their efficiency is limited because of prominent side effects, such as tolerance and dependence. One hypothesis for the occurrence of these side effects is that the chronic stimulation of the opioid system may trigger its endogenous counterparts, anti-opioid systems, producing hyperalgesia and analgesic tolerance. Previous data from our lab and others suggest that RF-amide peptide receptors can modulate pain signalling through cross-interactions. We developed cell lines expressing fluorescent RF-amide receptors for the study of functional crosstalk and heterodimerization between RF-amide peptide receptors, i.e. GPR103 and NPFF1R. Through a productive collaboration with two teams of chemists, we identified and characterized multitarget peptidomimetic compounds that combined G protein-biased agonism and NPFFR antagonism. In accordance with in vitro results, we observed that acute subcutaneous administration of this compound produced long-lasting antinociceptive effects with less respiratory depression in mice. No hypersensitivity nor analgesic tolerance developed after chronic administration. Altogether, this molecule showed potent antinociceptive effect with limited side effects upon acute and chronic administration.

Les alliages métalliques complexes (CMAs) sont des composés intermétalliques dont la structure cristallographique diffère de celle des alliages conventionnels par le nombre conséquent d'atomes dans la maille (jusqu'à plusieurs milliers d'atomes), généralement arrangés sous forme d'agrégats atomiques de haute symétrie. Ils sont prometteurs pour un certain nombre d'applications technologiques, en particulier les revêtements fonctionnels, en raison de leurs propriétés de surface uniques. Cette thèse a pour objectif, à la fois la détermination de la structure et des propriétés électroniques d’une surface d’un CMA de la famille des clathrates intermétalliques, et des propriétés de mouillage intrinsèques de plusieurs CMAs à base d’aluminium. Dans une première partie, nous nous sommes intéressés aux surfaces de bas indice (100) et (110) du clathrate Ba8Au5.25Ge40.75. Leurs structures atomiques et électroniques ont été déterminées en combinant des expériences de sciences des surfaces et des calculs basés sur la théorie de la fonctionnelle de la densité. La structure tridimensionnelle de Ba8Au5.25Ge40.75, formée d'un réseau de deux types de cages (structure hôte) à base de germanium et d’or, qui emprisonnent les atomes de Ba, induit une nanostructuration de la surface contrôlée par son orientation, puisque le type de cages préservées à la surface diffère pour les surfaces (100) et (110). Dans les deux cas, les atomes de Ba qui protrudent à la surface, ont un rôle primordial pour la stabilité de surface : ils assurent un transfert de charge qui sature les liaisons pendantes des atomes de germanium en surface. Dans une seconde partie, les propriétés intrinsèques de mouillage de plusieurs CMAs à base d’aluminium, ont été déterminées par une approche couplant des mesures de microscopie et des calculs ab initio. Expérimentalement, les angles de contact de gouttes de plomb (métal sonde) sur plusieurs surfaces de CMAs ont été systématiquement mesurés. Les angles précédents étant fonction, entre autres, de l’énergie interfaciale, des calculs d'énergie interfaciale ont été menés, d’une part avec un substrat d’un métal simple, Al(111), et d’autre part sur un substrat de CMA, Al13Co4(100). Les résultats obtenus mettent en évidence une forte influence de la structure de l’interface sur l’énergie interfaciale / Complex metallic alloys (CMAs) are intermetallic compounds possessing a large unit cell containing several tens to hundreds of atoms. Their structure can be described alternatively by the packing of highly symmetric atomic clusters. Clathrate (or cage) compounds are a new class of CMAs having a crystal structure described by a complex arrangement of covalently-bonded cages. The Ba8Au5.25Ge40.75 type-I clathrate is one such cage compound, whose bulk properties have been (and still are) extensively explored for thermoelectric applications. In fact, it is possible to tune the compound electronic structure by a fine control of its bulk composition. Regarding the properties of the Ba8Au5.25Ge40.75 surface, information remains scarce if not inexistent. However, it is known that the surfaces of CMAs often exhibit interesting surface properties. To this end, we have studied two low-index surfaces: BaAuGe(100) and BaAuGe(110) by a combination of experimental (XPS; LEED; STM) and computational (DFT) methods. Experimental results show no evidence for surface segregation and LEED patterns are consistent with (1x1) bulk terminations with no surface reconstruction. The interplay between the 3D nano-caged structure and 2D surfaces is investigated. We demonstrate that the surface structures of the two surfaces considered preserve the bulk structure cages in addition to an ordered arrangement of surface Ba atoms. The two surfaces are formed by a breakage of highly directional covalent bonds present within the framework, hence leading to destabilizing dangling bonds. Ab initio calculations show that the surface structure is stabilized through electron charge transfer from protruding Ba to surface Ge and Au atoms, saturating the dangling bonds. This charge-balance mechanism lifts the possible surface reconstruction envisaged. We reveal how the surface nanostructuration is surface orientation dependent. The results indicate that the surface electronic structure of BaAuGe(110) is impacted by the Au surface concentration. The surface models for BaAuGe(100) and BaAuGe(110) present a metallic character and low work function values, useful for further applications. Such structurally complex surfaces may also be used as templates for novel nanoscale architectures. Further in this work, we also applied the state-of-the-art surface science techniques to investigate the wetting properties of Al-based CMAs. In these experiments, chemically inert Pb element was used as a metal probe. Systematic analysis is done to find the correlation between the wetting properties and the electronic structure properties of these CMAs. Interfacial energy calculations have been performed to model the Pb/CMA interface based on few approaches reported in literature. We have tested these approaches on a moiré patterned Pb(111)/Al(111) interface. This interface is found to be controlled by geometric factors. Hence, an acquired understanding was applied to Pb deposited on Al13Co4(100) (Al-rich side) interface