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L’infarctus du myocarde (IDM) résulte des complications de l’athérosclérose, dont le développement serait initié par une dysfonction endothéliale, s’accompagnant d’un état de stress oxydant. Le fer interagirait dans cette pathogenèse à différents niveaux et aurait également un rôle majeur dans la survenue de la dysfonction endothéliale. L’hepcidine et l’érythroferrone (découverte auparavant sous le nom de myonectine/CTRP 15), participeraient dans la régulation de certaines étapes du métabolisme du fer. La diméthyl-arginine asymétrique (ADMA), marqueur de dysfonction endothéliale, est associée à la plupart des facteurs de risque cardiovasculaire. Son stéréo-isomère, la diméthyl-arginine symétrique (SDMA), a une élimination exclusivement rénale et est considéré comme un puissant marqueur de fonction rénale.Nous nous sommes proposés d’étudier, chez des patients en phase aiguë d’IDM, la signification des paramètres traditionnels du statut du fer, des protéines impliquées dans la régulation du fer, l’hepcidine et la myonectine, ainsi que des dérivés méthylés de la L-arginine, l’ADMA et la SDMA.Dans notre première étude prospective, nous observons que les valeurs de SDMA, et dans une moindre mesure celles d'ADMA, sont associées à la glycémie d'admission et pourraient donc exercer des actions biologiques indépendantes de la fonction rénale. Notre second travail suggère que les patients présentant de l’insuffisance cardiaque à la phase aiguë de l’IDM sont caractérisés par une anémie et un certain degré de carence en fer. Le dosage des nouveaux biomarqueurs de la régulation du métabolisme du fer, l'hepcidine et la myonectine a montré une tendance à l’augmentation de ces taux sériques chez ces patients en lien avec une augmentation de la CRP. Ainsi nos travaux laissent entrevoir les liens qui uniraient, à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, ces nouveaux biomarqueurs régulateurs du métabolisme du fer aux conséquences fonctionnelles des pathologies cardiovasculaires, notamment en termes d’anémie et d’insuffisance cardiaque. / Myocardial infarction (MI) is mostly caused by complications of atherosclerosis, whose the development would be initiated by a dysfunction of the vascular endothelium, characterized by an inflammatory condition and oxidative stress.In this pathogenesis, iron interacts at different levels and also has a major role in the development of endothelial dysfunction. Hepcidin and erythroferrone (discovered earlier as the myonectin/CTRP 15) participate in a major way in regulating certain stages of iron metabolism.Asymmetric dimethylarginine (ADMA), a marker of endothelial dysfunction is associated with most cardiovascular risk factors. Symmetrical dimethyl-arginine (SDMA), its stereoisomer, has an exclusively renal elimination and is considered as a powerful renal function marker.We aimed to study, in patients with acute MI, the meaning of the "traditional" status iron parameters, two proteins involved in the regulation of iron, hepcidin and myonectin, as well as the two L-arginine derivatives, ADMA and SDMA. In our first prospective study, we observe that, in patients with acute MI, the values of SDMA, and only weakly ADMA, are associated with admission blood glucose, beyond traditional dimethylarginine determinants and may therefore have biological activity beyond renal function.Our second work suggests that patients with heart failure in the acute phase of MI present more frequently anemia and a certain degree of iron deficiency. New iron metabolism regulators biomarkers, hepcidin and myonectin showed a trend toward an increase in the serum levels in these patients characterized by an increase in CRP.Thus, our work suggests the links between these new regulators of iron metabolism in acute MI with functional consequences of cardiovascular diseases, particularly in terms of anemia and heart failure.

Cotutelle internationale avec le Laboratoire Éducations et Promotion de la Santé (Santé publique - UR 3412) de l'Université Sorbonne Paris Nord. / L'autosurveillance glycémique est essentielle pour les personnes vivant avec un diabète afin d'évaluer leur glycémie et adapter leurs traitements ou comportements. En France, depuis 2017, le glucomètre connecté à mesure flash FreeStyle Libre est proposé aux personnes vivant avec un diabète à la condition de suivre une éducation spécifique au sein de structures coutumières de l’éducation thérapeutique et du diabète. La littérature scientifique a montré l'efficacité de l'autosurveillance avec ce système, mais il existe peu d'études sur son appropriation et son impact. Cette recherche vise à décrire et comprendre le phénomène d’appropriation du FreeStyle Libre en identifiant comment elle s’est déroulée, comment elle s’opérationnalise, selon quelles interventions, chez qui cela fonctionne, dans quels contextes, et quels sont les mécanismes en jeu. Une évaluation réaliste a été menée en se basant sur une théorie de moyenne portée. Cette recherche a été réalisée au sein de quatre terrains en région parisienne auprès de 48 personnes vivant avec un diabète et professionnels de santé. Tout d’abord, les résultats montrent qu’au cours du temps, les programmes ont évolué dans leurs modalités et contenus, dans la façon dont ils s’organisaient, mais aussi que les interventions éducatives réellement mises en œuvre diffèrent au regard des interventions qui sont censées avoir cours. Ensuite, pour expliquer l’appropriation du FreeStyle Libre, 114 chaînes de contexte-mécanismes et effets ont été construites et éclairent sur l’acceptation du FreeStyle Libre, les conditions et modalités d’utilisation et sur les effets produits grâce à celle-ci. Les chaînes de contextes-mécanismes-effets mettent en évidence des contextes plus favorables à l’appropriation (littératie numérique élevée, empowerment préexistant, engagement dans la démarche d’autogestion…) et des contextes moins favorables (trait de personnalité compulsive, littératie générale ou numérique faible, absence d’éducation et d’accompagnement…). Les mécanismes qui sont générés font appel aux connaissances, à l’absence de crainte sur la confidentialité et l’immixtion dans la vie privée, à la motivation, et aux normes personnelles. L’acceptation du FSL est forte et fait intervenir la perception que la technologie peut contribuer à la performance de l’autosurveillance glycémique et qu’elle est facile à utiliser. Ensuite, l’analyse a permis de discriminer plusieurs modalités d’utilisation suivant des indicateurs quantitatifs et qualitatifs de l’usage. Des effets de l’appropriation sont identifiés dans l’amélioration de la qualité de vie dans le diabète, l’amélioration de la relation interpersonnelle entre soignants et personnes soignées, dans la diminution d’une anxiété liée au diabète, dans l’adaptation des traitements et des comportements et enfin dans la connaissance de la maladie et le raisonnement des personnes. La théorie de moyenne portée finale constituée sur la base de ces résultats adresse un modèle global de l’appropriation du FreeStyle Libre. Cette étude montre qu’il existe de nombreuses variations de l’appropriation. Elle situe que l’éducation à l’utilisation du FreeStyle Libre est nécessaire pour en tirer davantage parti et identifie un manque d’intégration de la technologie connectée dans les programmes d’éducation thérapeutique, ce qui constitue un enjeu particulier pour l’avenir. / Self-monitoring of blood glucose is essential for people living with diabetes to assess their blood glucose levels and adapt their treatment or behaviour. In France, since 2017, the FreeStyle Libre (FSL) flash glucose meter has been offered to people living with diabetes on the condition that they attend a specific education program within facilities accustomed to diabetes and therapeutic education. The scientific literature has shown the efficacy of self-monitoring with this system, but there are few studies on its appropriation and impact. This research aims to describe and understand the phenomenon of appropriation of FreeStyle Libre by identifying how it has been implemented, how it is operationalized, according to which interventions, in whom it works, in which contexts, and what mechanisms are at work. A realist evaluation was carried out based on a middle-range theory. This research was conducted in four settings in the Paris area involving 48 people living with diabetes and healthcare professionals. First of all, the results show that over time, the programmes have evolved in their modalities and contents, in the way they were organized, but also that the implemented educational interventions differed from those that were supposed to take place. Next, to explain the appropriation of FreeStyle Libre, 114 context-mechanism-effect chains were constructed that shed light on the acceptance of FreeStyle Libre, the conditions and modalities of its use, and the effects produced through it. The context-mechanism-effect chains highlight contexts that are more favourable to appropriation (high digital literacy, pre-existing empowerment, commitment to self-management, etc.) and less favourable contexts (compulsive personality trait, low general or digital literacy, lack of education and support, etc.). The mechanisms that are generated involve knowledge, lack of fear about confidentiality and privacy, motivation, and personal norms. Acceptance of the FSL is strong and involves the perception that the technology can contribute to the performance of self-monitoring of blood glucose and that it is easy to use. Then, the analysis allowed us to distinguish several modalities of use according to quantitative and qualitative indicators of use. The effects of appropriation are identified in the improvement of the quality of life in diabetes, the improvement of the interpersonal relationship between caregivers and cared-for persons, the reduction of anxiety related to diabetes, the adaptation of treatments and behaviours, and finally in the knowledge of the disease and the reasoning of the persons. The final middle-range theory built on these results addresses a global model of the appropriation of FreeStyle Libre. This study shows that there are many variations of appropriation. It identifies that education in the use of FreeStyle Libre is needed to get more out of it, and identifies a lack of integration of connected technology into health education programmes, which is a particular challenge for the future.

Le diabète de type 1 (DT1) se caractérise par la destruction auto-immune des cellules ß des îlots de Langerhans du pancréas productrices d’insuline, entraînant un état d’hyperglycémie chronique. Malgré une prise en charge très fine de la maladie, s’appuyant sur l’insulinothérapie fonctionnelle, les personnes vivant avec le DT1 sont fréquemment sujettes à des épisodes hypoglycémiques et hyperglycémiques en raison de difficultés à adapter le traitement insulinique, notamment lors de l’activité physique. L’activité physique procure de nombreux bénéfices pour la santé que l’on ait ou non un diabète. Cependant, dans le cadre du DT1, les excursions glycémiques lors de l’activité physique peuvent conduire à des barrières à l’activité physique dans cette population ou peuvent limiter les performances sportives d’athlètes vivant avec le DT1. L’objectif de cette thèse était triple : 1) Étudier les barrières à l’activité physique chez les enfants et adultes vivant avec le DT1 et à leurs liens avec les excursions glycémiques réellement vécues dans la vie quotidienne et d’autant plus autour de l’activité physique, 2) Chez des enfants vivant avec le DT1, comparer deux types d’exercice (exercice aérobie continu vs. intermittent intense), représentatifs de leur activité physique spontanée, et explorer leurs effets sur les variations glycémiques à l’exercice et à la récupération précoce et tardive et, 3) Mesurer la glycémie en continu, à l’exercice et à la récupération, chez des sportifs en endurance qui n’ont pas de diabète, afin de comprendre les mécanismes impliqués dans la régulation de la glycémie lors d’épreuves d’ultra-endurance et de transposer ces résultats chez des sportifs vivant avec le DT1. Les résultats montrent que : 1) Chez les enfants, plus le temps passé <54 mg.dL-1 les nuits suivant les séances d'activités physiques augmente, plus la peur de l'hypoglycémie est importante. Chez les adultes, étonnamment, ceux qui déclarent le moins l’hypoglycémie comme une barrière à l’activité physique sont ceux qui ont le plus grand pourcentage de séances d’activités physiques entraînant une baisse de glycémie; 2) Le risque hypoglycémique n’est pas supérieur lors d’un exercice continu modéré représentatif de l’activité physique spontanée des enfants et, cet exercice semble efficace pour diminuer l’hyperglycémie retrouvée les jours inactifs sur la même période de temps; 3) Un risque hyperglycémique existe lors des phases intenses de la course et pendant 48 heures de récupération lors d’un ultra-trail réalisé chez des athlètes qui n’ont pas de diabète. Ce risque hyperglycémique à la récupération pourrait être en lien avec les dommages musculaires. / Type 1 diabetes (T1D) is characterized by the autoimmune destruction of the insulin-producing ß-cells of the islets of Langerhans in the pancreas, leading to a state of chronic hyperglycemia. Despite very sophisticated management of the disease, based on functional insulin therapy, people living with T1D are frequently subject to hypoglycemic and hyperglycemic episodes because of difficulties in adapting insulin treatment, particularly during physical activity. Physical activity has many health benefits, whether or not you have diabetes. However, in the context of T1D, glycemic excursions during physical activity may lead to barriers to physical activity in this population or may limit the sporting performance of athletes living with T1D. The aim of this thesis was threefold: 1) Investigate the barriers to physical activity in children and adults living with T1D and their links with the glycemic excursions actually experienced in daily life and all the more so around physical activity, 2) In children living with T1D, compare two exercise modalities (continuous aerobic exercise vs. intense intermittent), representative of their spontaneous physical activity, and explore their effects on glycemic variations during exercise and early and late recovery and, 3) Measure glycemia continuously, during exercise and recovery, in endurance athletes without diabetes in order to understand the mechanisms involved in regulating glycaemia during ultra-endurance events and transpose these results to athletes living with T1D. The results show that: 1) In children, the greater the time spent <54 mg.dL-1 on the nights following physical activity sessions, the greater the fear of hypoglycemia. Surprisingly, among adults, those who least reported hypoglycemia as a barrier to physical activity were those who had the highest percentage of physical activity sessions resulting in a drop in blood glucose levels; 2) The risk of hypoglycemia is no greater during continuous moderate exercise representative of the spontaneous physical activity of children, and this exercise appears to be effective in reducing the hyperglycemia found on inactive days over the same period of time; 3) A hyperglycemic risk exists during the intense phases of the race and during 48 hours of recovery during an ultra-trail run carried out in athletes who do not have diabetes. This hyperglycemic risk during recovery could be related to muscle damage.

Une étude épidémiologique menée en 1992 chez les Inuit du Nunavik rapportait une faible prévalence des maladies coronariennes et du diabète de type 2, probablement grâce à la consommation d’acides gras oméga-3, dont les apports sont élevés dans l’alimentation traditionnelle. Par ailleurs, cette même alimentation est source d’exposition aux contaminants environnementaux comme les biphényles polychlorés (BPC) et le méthyle mercure (MeHg). La première hypothèse de l’étude était que ces contaminants environnementaux pourraient induire un stress oxydant et ainsi contribuer au risque de maladies cardiovasculaires. Par ailleurs, la seconde hypothèse de l’étude suggère que la consommation de cette alimentation traditionnelle pourrait avoir des effets bénéfiques pour la santé malgré tout, grâce aux acides gras oméga-3 et au sélénium, également contenus dans l’alimentation traditionnelle. L’initiation de la recherche sur les contaminants environnementaux chez la population Inuit a mis en lumière une autre variable pouvant affecter la santé des Inuit : la prévalence élevée de l’obésité. En effet, suite à l’observation que plusieurs participants souffraient d’obésité, il a été suggéré d’effectuer certaines mesures afin de caractériser le syndrome métabolique, le statut inflammatoire et la fonction endothéliale chez cette population afin de discriminer les effets potentiellement délétères des contaminants des effets reliés à l’obésité. De la même manière, les effets des acides gras oméga-3 sur les composantes du syndrome métabolique ont été investigués. Les résultats obtenus rapportent, d’abord, que les contaminants n’ont pas un impact direct sur le stress oxydant tel que mesuré dans cette population, malgré que les BPC étaient associés à la lipoprotéine de faible densité (LDL) oxydée. En effet, les contaminants stimuleraient plutôt la défense antioxydante. Par ailleurs, une association positive entre les acides gras oméga-3 et la glycémie à jeun suggère que l’introduction d’une alimentation occidentale riche en sucre raffiné pourrait induire l’expression d’une hyperglycémie et d’une hyperinsulinémie sans la dyslipidémie habituellement rapportée chez les Caucasiens. En effet, le profil lipidique des Inuit restait favorable avec des triglycérides et des acides gras libres faibles et une concentration de cholestérol de haute densité (HDL) élevée. De plus, près de la moitié des sujets étudiés présentaient une hyperinsulinémie à jeun, sans toutefois démontrer une inflammation périphérique et une dysfonction endothéliale, conditions habituellement rencontrées lors de l’hyperinsulinémie. / The Inuit of Nunavik are exposed by their traditional diet to environmental contaminants including methylmercury (MeHg) and polychlorinated biphenyls (PCBs), at levels potentially noxious for health. Nevertheless, this diet is rich in omega-3 fatty acids and selenium. We formulated the hypothesis that these dietary factors could have beneficial effects counteracting the potentially pro-oxidant effects of contaminants. An epidemiological study conducted in 1992 retrieved a relatively low prevalence of ischemic heart diseases and type 2 diabetes in these Inuit, maybe because of their high consumption of omega-3 fatty acids. The initiation of research on the Inuit and environmental contaminants to which they are exposed to revealed another factor that might affect their health: a high prevalence of obesity. In fact, the observation that several participants suffered from obesity lead us to carry out relevant measurements in order to assess metabolic syndrome components, the inflammatory status and endothelial function in this population, in an attempt to distinguish the potentially harmful effects linked to obesity from those linked to contaminants. The potential effects of omega-3 fatty acids on the components of the metabolic syndrome have therefore also been investigated. Our results indicate, firstly, that the observed levels of contaminants had no evident oxidant effect detectable at the level of the redox couples of vitamin E and coenzyme Q10 in these Inuit. The contaminants were nevertheless associated with an increase of low-density lipoprotein oxidation, and a stimulation of the antioxidant defenses. Besides, a positive association between omega-3 fatty acids and fasting blood glucose suggests that the introduction of a western diet rich in refined sugars could induce the expression of hyperglycemia and hyperinsulinemia phenotypes without concomitant dyslipidemia usually reported for Caucasians. In fact, the lipid profile of the Inuit remained favourable, characterized by low levels of triglycerides and free fatty acids, and high levels of HDL cholesterol. Moreover, close to half of the studied subjects presented a fasting hyperinsulinemia, without evidence of peripheral inflammation or endothelial dysfunction, which are conditions usually met in hyperinsulinemic and obese Caucasians.

Les prématurés subissent un stress oxydant qui résulte d’une défense antioxydante faible et/ou d’une charge oxydante. Des données suggèrent qu’un stress oxydant peut affecter le métabolisme énergétique et mener au syndrome métabolique. Hypothèse: Une faible défense antioxydante tôt dans la vie est suffisante pour affecter le métabolisme énergétique à long terme. Méthodes: Quatre groupes de cobayes (n=21) ont reçu entre leurs 3e et 7e jours de vie une diète standard (C-1sem, C-14sem) ou une diète déficiente (DC-1sem, DC-14sem). À 7 jours, les groupes C-1sem et DC-1sem ont été sacrifiés, le plasma et le foie collectés. Les groupes C-14sem et DC-14sem ont reçu la diète standard jusqu’à 14sem de vie. La glycémie et les triglycérides plasmatiques ont été mesurés à 1, 3, 11, et 13-14sem. La tolérance au glucose a été évaluée à 13sem. Les antioxydants hépatiques et les protéines régulant le métabolisme énergétique ont été analysés à 1 et 14sem. Résultats: Un statut redox oxydé du glutathion était associé avec la diète déficiente et était maintenu oxydé au moins jusqu’à 14sem (p<0.01). Les faibles niveaux de triglycérides plasmatiques et de glycémies, ainsi qu’une meilleure tolérance au glucose à 14sem (p<0.05) étaient associés avec un statut redox plus oxydé. Conclusion: Le faible taux de glutathion observé chez les prématurés a été reproduit dans notre modèle. Puisque nos données suggèrent un rôle protecteur d’un redox plus oxydé et que l’environnement redox est un important régulateur métabolique influençant le développement, il faudrait faire attention avant d’initier des traitements antioxydants agressifs chez les prématurés. / Preterm infants are faced to oxidative stress resulting from a low antioxidant defence and/or a high oxidant load. Datas suggest that an oxidative stress may impair energy metabolism leading to metabolic syndrome development. Hypothesis: A weak antioxidant defence early in life such as observed in preterm newborns is sufficient to impair energy metabolism later in life. Methods: Four groups of guinea pigs (n=21) received between their 3rd and 7th days of life a control diet (C-1week, C-14weeks) or antioxidant deficient diet (DC-1week, DC-14weeks). At 7 day-old, 1week-groups were sacrificed for plasma and liver sampling whereas 14week-groups were fed with the control diet until 14 week-old. Blood glucose and plasma triacylglycerol were determined at 1, 3, 11 and 13-14 week-old. Glucose tolerance test was performed at 13 week-old. Hepatic antioxidant defences and key proteins regulating lipid and glucose metabolism were measured at 1 and 14 weeks. Results: The oxidized redox status of glutathione associated with the neonatal deficient diet was maintained until at least 14 week-old (p<0.01). The low plasma triacylglycerol, low blood glucose and better tolerance to glucose at 14 weeks (p<0.05) were associated with an oxidized redox status. Conclusion: The low glutathione observed in newborn preterm infants has been reproduced in our animal model. Since the oxidized redox state observed here seems to be protective against impaired energy metabolism and since the cellular redox environment is known to be an important rheostat of metabolism influencing development, it suggests being careful before adopting aggressive antioxidant treatments in preterm infants.

Les prématurés subissent un stress oxydant qui résulte d’une défense antioxydante faible et/ou d’une charge oxydante. Des données suggèrent qu’un stress oxydant peut affecter le métabolisme énergétique et mener au syndrome métabolique. Hypothèse: Une faible défense antioxydante tôt dans la vie est suffisante pour affecter le métabolisme énergétique à long terme. Méthodes: Quatre groupes de cobayes (n=21) ont reçu entre leurs 3e et 7e jours de vie une diète standard (C-1sem, C-14sem) ou une diète déficiente (DC-1sem, DC-14sem). À 7 jours, les groupes C-1sem et DC-1sem ont été sacrifiés, le plasma et le foie collectés. Les groupes C-14sem et DC-14sem ont reçu la diète standard jusqu’à 14sem de vie. La glycémie et les triglycérides plasmatiques ont été mesurés à 1, 3, 11, et 13-14sem. La tolérance au glucose a été évaluée à 13sem. Les antioxydants hépatiques et les protéines régulant le métabolisme énergétique ont été analysés à 1 et 14sem. Résultats: Un statut redox oxydé du glutathion était associé avec la diète déficiente et était maintenu oxydé au moins jusqu’à 14sem (p<0.01). Les faibles niveaux de triglycérides plasmatiques et de glycémies, ainsi qu’une meilleure tolérance au glucose à 14sem (p<0.05) étaient associés avec un statut redox plus oxydé. Conclusion: Le faible taux de glutathion observé chez les prématurés a été reproduit dans notre modèle. Puisque nos données suggèrent un rôle protecteur d’un redox plus oxydé et que l’environnement redox est un important régulateur métabolique influençant le développement, il faudrait faire attention avant d’initier des traitements antioxydants agressifs chez les prématurés. / Preterm infants are faced to oxidative stress resulting from a low antioxidant defence and/or a high oxidant load. Datas suggest that an oxidative stress may impair energy metabolism leading to metabolic syndrome development. Hypothesis: A weak antioxidant defence early in life such as observed in preterm newborns is sufficient to impair energy metabolism later in life. Methods: Four groups of guinea pigs (n=21) received between their 3rd and 7th days of life a control diet (C-1week, C-14weeks) or antioxidant deficient diet (DC-1week, DC-14weeks). At 7 day-old, 1week-groups were sacrificed for plasma and liver sampling whereas 14week-groups were fed with the control diet until 14 week-old. Blood glucose and plasma triacylglycerol were determined at 1, 3, 11 and 13-14 week-old. Glucose tolerance test was performed at 13 week-old. Hepatic antioxidant defences and key proteins regulating lipid and glucose metabolism were measured at 1 and 14 weeks. Results: The oxidized redox status of glutathione associated with the neonatal deficient diet was maintained until at least 14 week-old (p<0.01). The low plasma triacylglycerol, low blood glucose and better tolerance to glucose at 14 weeks (p<0.05) were associated with an oxidized redox status. Conclusion: The low glutathione observed in newborn preterm infants has been reproduced in our animal model. Since the oxidized redox state observed here seems to be protective against impaired energy metabolism and since the cellular redox environment is known to be an important rheostat of metabolism influencing development, it suggests being careful before adopting aggressive antioxidant treatments in preterm infants.