Orientador: Alexandre Secorun Borges / Resumo: A principal causa de miotonia não distrófica hereditária ocorre devido à mutações no gene CLCN1, codificante para a proteína CLC1 que forma o canal iônico seletivo para o íon cloreto predominante no tecido muscular esquelético. Mutações no gene CLCN1 foram descritas como causadoras de miotomia hereditária em humanos e em várias espécies animais. Não existe descrição de miotonia hereditária na espécie suína. O objetivo deste estudo foi realizar a caracterização clínica e molecular de uma forma de miotonia hereditária em suínos. A hipótese desse estudo foi que animais com sinais clínicos compatíveis apresentavam a miotonia hereditária. Esses animais foram avaliados sob aspectos clínicos, eletromiográficos, histopatológicos e moleculares. Os sinais clínicos verificados foram hipertrofia e rigidez musculares, miotonia com startle response formação de dimples e fenômeno warm-up evidentes. Não foi constatada distrofia muscular ao exame histopatológico. Ao exame eletromiográfico foram demonstradas descargas miotônicas clássicas com formação de som característico diver bomb. A nível molecular foi verificada a ausência dos nucleotídeos referentes aos éxons 15 e 16 utilizando amostras de cDNA dos animais afetados. No DNA genômico foi encontrada uma grande deleção de 4165pb (g. NC_010460.4 del 6912538_6916702) na região do gene CLCN1. Análises de expressão relativa demonstraram níveis de expressão em tecido muscular de animais wild type para um transcrito associado a miotonia hereditári... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The major cause of hereditary non-dystrophic myotonia occurs due to mutations in the CLCN1 gene, coding for the CLC1 protein that forms the ionic channel selective for the predominant chloride ion in skeletal muscle tissue. The resulting hereditary disease is called congenital myotonia in human medicine. Mutations in the CLCN1 gene have been described as causing hereditary myotomy in several animal species, but in the swine species, no mutation in this gene has been described. The objective of this study was to perform the clinical and molecular characterization of hereditary myotonia in swine. The hypothesis of this study was that animals with compatible clinical signs had hereditary myotonia. These animals were evaluated under clinical, electromyographic, histopathological and molecular aspects. The clinical signs verifed were muscular hypertrophy and stifness, myotonia with startle response and formation of dimples. The phenomenon warm-up was evident. No muscular dystrophy was observed at the histopathological examination. Electromyographic examination showed classic myotonic discharges with characteristic sound. At the molecular level, the absence of nucleotides from exons 15 and 16 was verifed using cDNA samples of afected animals. In genomic DNA a large deletion of 4165bp (g NC_010460.4 del 6912538_6916702) was found in the region of the CLCN1 gene. Relative expression analyzes demonstrated expression levels of wild type animals for a transcript associated with heredita... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

A hemocromatose hereditária é caracterizada pelo aumento da absorção intestinal de ferro, acarretando progressivo acúmulo no organismo. Os objetivos foram: 1- determinar as frequências das mutações p.C282Y, p.H63D e p.S65C no gene HFE e avaliar os efeitos nas concentrações dos parâmetros do ferro em doadores de sangue; 2- pesquisar mutações nos genes: 2.1- HFE, 2.2- HJV e HAMP, 2.3- TFR2 e SLC40A1, em pacientes portadores de sobrecarga de ferro primária. Participaram 542 doadores de sangue provenientes do Hemocentro da Santa Casa de São Paulo. Foram incluídos 51 pacientes que apresentavam saturação de transferrina ≥ 50% (para mulheres) e ≥ 60% (para homens) e ausência de causas secundárias. Os genótipos para as mutações nos genes HFE foram avaliados pela PCR-RFLP. Foi realizado sequenciamento direto bidirecional para cada éxon dos genes, utilizando o sequenciador Genetic Analizer 3500XL®. Nos doadores de sangue, as frequências dos alelos HFE 282Y, HFE 63D e HFE 65C foram 2,1, 13,6 e 0,6%, respectivamente. Os homens que doaram pela primeira vez, portadores do genótipo HFE 282CY, apresentaram maiores valores de saturação de transferrina; e também os portadores dos genótipos HFE 63DD e 63HD apresentaram maiores concentrações de ferritina sérica, em relação aos de genótipo selvagem. Para os pacientes, 72,5% (37/51) apresentaram ao menos 1 alteração no gene HFE e 11 foram identificados como homozigotos para a mutação p.C282Y. Uma mutação não descrita na literatura (p.V256I) foi identificada no gene HFE e a modelagem molecular (análises de ligação e estrutural) detectou que a mutação não reduziu a afinidade entre as proteínas HFE e β2-microglobulina. No sequenciamento dos éxons dos genes HJV e HAMP foram identificadas as alterações já descritas: HJV p.E302K, HJV p.A310G, HJV p.G320V e HAMP p.R59G. Para o gene TFR2, foram identificados 3 polimorfismos já descritos (p.A75V, p.A617A e p.R752H). No gene SLC40A1 foram observados 6 polimorfismos (rs13008848, rs11568351, rs11568345, rs11568344, rs2304704 e rs11568346) e 1 alteração não descrita previamente na literatura (p.G204S). As conclusões foram: 1- em relação aos doadores de sangue, a presença dos alelos HFE 282Y e HFE 63D foi associada ao maior aporte de ferro nos homens que não doaram sangue anteriormente. 2.1- Para os pacientes com sobrecarga de ferro, a mutação p.C282Y em homozigose, ou em heterozigose composta com a p.H63D, foi a mais frequente alteração encontrada (33,3%). 2.2- O diagnóstico molecular de hemocromatose juvenil (HJ) no Brasil (HJV p.G320V em homozigose) foi relatado. As mutações funcionais HJV p.E302K e HAMP p.R59G foram identificadas, sendo possível que estas alterações possam estar contribuindo para consequências fenotípicas juntas as outras mutações em regiões intrônicas ou regulatórias dos genes. 2.3- Mutações funcionais nos genes TFR2 e SLC40A1 não foram identificadas. / Hereditary hemochromatosis (HH) is characterized by increased intestinal iron absorption, which leads to a progressive accumulation of iron in the body. The aims were: 1- to assess the frequency of HFE gene mutations (p.C282Y, p.H63D and p.S65C) and to identify their relationship to iron status in blood donors; 2- to search in primary iron overload patients: 2.1- HFE, 2.2- HJV and HAMP, 2.3- TFR2 and SLC40A1 gene mutations. Blood donors (n=542) were recruited from Hemocentro of Santa Casa Hospital, Sao Paulo, Brazil. The study included 51 patients with transferrin saturation ≥ 50% (women) and ≥ 60% (men) and absence of secondary causes. The genotypes for HFE mutations were evaluated by PCR-RFLP. Subsequent bidirectional sequencing for each gene was performed using the Genetic Analizer sequencer 3500XL®. The frequencies of HFE 282Y, HFE 63D and HFE 65C alleles were 2.1, 13.6 and 0.6% in blood donors, respectively. The first time male donors carrying heterozygous genotype for the p.C282Y mutation had higher transferrin saturation values; and men carrying HFE 63DD and 63HD genotypes had higher serum ferritin concentrations when compared to the wild genotype. Thirtyseven (72.5%) out of the 51 patients presented at least one HFE mutation and 11 were identified as homozygous for the mutation p.C282Y. One novel mutation (p.V256I) in the HFE gene was indentified and molecular modeling (free energy and structural analysis in silico) showed that p.V256I mutation did not reduce the affinity binding between HFE and β2-microglobulin. Sequencing in the HJV and HAMP genes revealed HJV p.E302K, HJV p.A310G, HJV p.G320V and HAMP p.R59G alterations. Sequencing in the TFR2 gene observed 3 polymorphisms (p.A75V, p.A617A e p.R752H); and sequencing in the SLC40A1 gene identified 6 polymorphisms (rs13008848, rs11568351, rs11568345, rs11568344, rs2304704 e rs11568346) and 1 p.G204S non-described mutation. The conclusions were: 1- for blood donors, the presence of HFE 282Y and HFE 63D alleles were associated with alterations on iron status only in first time male blood donors. 2.1- For patients with iron overload, the p.C282Y mutation in homozygous or in compound heterozygous with p.H63D, was the most frequent molecular change found (33.3%). 2.2- The molecular diagnosis of Juvenil Hemochromatosis (JH) in Brazil (homozygous genotype for the HJV p.G320V) was reported. The HJV p.E302K and HAMP p.R59G functional mutations were found and, it is conceivable that they may be contributing to phenotypic consequences together to other mutations in intronic or regulatory regions. 2.3- Functional mutation in the TFR2 and SLC40A1 genes were not identified.

Orientador: Egle Cristina Couto de Carvalho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T14:08:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Simoni_RenataZaccaria_D.pdf: 2332845 bytes, checksum: fc29ed8709fbdf31408d1968e76a01a0 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Contexto e objetivo: Algumas malformações congênitas têm origem vascular, e a trombose durante a organogênese já foi aventada como possível mecanismo para esta ocorrência. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre trombofilia fetal e malformações de origem vascular. Tipo de estudo e local: Foi realizado um estudo caso-controle, desenvolvido no ambulatório de Medicina Fetal do CAISM UNICAMP, de 2005 a 2010. Métodos: Foram incluídos no estudo 100 fetos com malformações de sistema nervoso central (SNC), gastrosquise, limb body wall e redução de membros (casos), submetidos a cordocentese como rotina do serviço, cujos resultados de cariótipo foram normais. Como controles, foram incluídos 100 fetos sem malformações cujo sangue de cordão fora previamente doado para o Banco de Sangue de Cordão do HEMOCENTRO UNICAMP. A pesquisa das mutações Fator V de Leiden, G20210A-FII e C677T-MTHFR foi realizada no sangue fetal dos dois grupos, e os resultados foram comparados. A análise descritiva foi feita utilizando Qui-quadrado e Teste Exato de Fisher. Para avaliar a associaçãoo entre as variáveis, foram utilizados o teste de Wilcoxon e a regressão logística. Resultados: Foram incluídos 78 fetos com malformações de SNC, 14 com gastrosquise, 3 com redução de membros e 2 com limb body wall. As mutações fator V de Leiden e G20210A-FII não foram encontradas nos casos e nos controles. A mutação C677T-MTHFR foi encontrada na forma heterozigota (CT) em 24 casos (24,8%) e em 6 controles. A mutação homozigota (TT) foi encontrada em 7 casos (7,2%) e em 1 controle. Estas diferenças foram estatisticamente significativas (p<0,0001). Quando avaliados os fetos com malformações de SNC (Artigo 1), a mutação CT foi encontrada com frequência significativamente maior nos casos do que nos controles (OR 10.309 IC95% 3.344-32.258), e a mutação TT também mostrou diferença significativa (OR 12.346 IC95% 1.388-111.11). A avaliação dos 14 fetos com gastrosquise (Artigo 2) não mostrou diferenças significativas quanto à presença da mutação CT ou TT entre os casos e os controles. Conclusão: A presença da mutação C677T-MTHFR no sangue fetal mostrou associação com malformações de SNC, tanto na forma homozigota quanto heterozigota / Abstract: Context and objective: Some congenital malformations have vascular origin, and a thrombosis during organogenesis is a possible mechanism for them. The aim of this study was to evaluate the association between fetal thrombophilia and malformations of vascular origin. Study type and location: A case-control study was performed at the Fetal Medicine Outpatient Clinic of CAISM UNICAMP, from 2005 to 2010. Methods: Ninety-seven fetuses with central nervous system malformations, gastroschisis, limb body wall and limb reduction were included in the study (cases), after routine cordocentesis showed normal karyotype results. A hundred fetuses without malformations were included as controls. These fetuses' cord blood had been donated to the Cord Blood Bank of HEMOCENTRO UNICAMP. DNA was extracted from fetal cord blood to study the mutations Factor V Leiden, G20210A-FII and MTHFR-C677T in both groups. Descriptive analysis was realized using Chi-square and Fisher's Exact Test. Wilcoxon test and logistic regression were used to analise the associations among variables. Results: We found 78 fetuses with central nervous system malformations, 14 with gastroschisis, 3 with member reduction and 2 with limb body wall. The mutations Factor V Leiden and G20210A-FII were not detected in cases nor in controls. The mutation MTHFR-C677T was encountered in 24 cases (24.8%) and in 6 controls its heterozygous form (CT). The homozygous mutation (TT) was found in 7 cases (7.2%) and in one control. These differences were statistically significant (p <0.0001). When the fetuses with central nervous system malformations were evaluated separately (Article 1), the frequency of the CT mutation was significantly higher in cases than in controls (OR 10.309 95% CI 3.344-32.258), as did the TT mutation (OR 12.346 95% CI 1.388-111.11). The 14 fetuses with gastroschisis were also evaluated separately (Article 2), and the results showed no statistically significant differences between cases and controls when concerning to the presence of the mutation MTHFR-C677T. Conclusion: The presence of the mutation MTHFR-C677T in fetal blood was associated with central nervous system malformations, both in homozygous and heterozygous form / Doutorado / Saúde Materna e Perinatal / Doutora em Ciências da Saúde

Orientador: Anamarli Nucci / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-07T09:41:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ramos_MargotGuarieiro_M.pdf: 985606 bytes, checksum: 434d1760ad15f7e85ae84d37db9d1523 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Charcot-Marie-Tooth (CMT) está entre as neuropatias hereditárias mais comuns, com prevalência mundial de 1:2.500 indivíduos. Constitui-se de doenças geneticamente heterogêneas, caracterizadas por atrofia e fraqueza distais dos membros inferiores, podendo estender-se para os membros superiores. Objetivos: elaborar protocolos de exame podiátrico exeqüível em nosso meio. Aplicá-los e utilizar o Escore de Neuropatia para CMT para avaliação das disfunções e sua documentação em uma amostra de pacientes do Ambulatório de Doenças Neuromusculares. Descrever o fenótipo do conjunto dos pacientes estudados. Métodos: realizou-se avaliação clínico neurológica dos pacientes, teste do suporte lateral dos pés e preencheu-se o Escore de Neuropatia para CMT. Dois protocolos de avaliação podiátrica foram elaborados, com os respectivos escores. A parte comum a ambos consistiu na avaliação da impressão plantar e da função dos plantiflexores. A parte diferencial constituiu-se na utilização de goniometria para avaliação do ângulo do tornozelo e do calcanhar em um e utilização de fotos digitalizadas para leitura dos mesmos ângulos em outro. Resultados: participaram 20 pacientes com CMT, entre 7 e 53 anos (média e mediana de 29 anos), 50% de cada sexo, 90% com CMT de herança autossômica dominante. Atrofia peroneal ocorreu em 65% dos pacientes e atrofia dos músculos intrínsecos das mãos em 50%; rigidez da articulação subtalar em 20%; pés cavos em 90%; dedos em martelo em 85%; hipertrofia dos nervos periféricos em 40%. No escore de Neuropatia para CMT encontrou-se pontuação mínima de 9 e máxima de 30. Os protocolos podiátricos resultaram em escores sem diferenças estatísticas significantes. A avaliação do ângulo do tornozelo pelo método da goniometria demonstrou pé eqüino grave em 57,5% dos membros inferiores e pelas fotos digitalizadas em 50%. Setenta e cinco por cento (75%) dos pés tinham inversão do calcanhar. A avaliação da impressão plantar diagnosticou 70% de pés cavos. Houve déficit da flexão plantar em 60% dos pacientes. Conclusões: dois escores podiátricos por métodos diferentes foram elaborados, ambos factíveis e com resultados similares. A aplicação do Escore de Neuropatia para CMT mostrou 1 paciente com incapacidade leve, 10 (50%) com incapacidade moderada e 9 (45%) com incapacidade grave. O fenótipo de atrofia peroneal com pés eqüinos graves e inversão dos calcanhares foi predominante. Palavras-chave: Charcot-Marie-Tooth, avaliação podiátrica, Escore de Neuropatia para CMT / Abstract: Charcot-Marie-Tooth (CMT) is a genetically heterogeneous group of peripheral neuropathies presenting world prevalence of 1:2.500. Atrophy and weakness of the distal lower limbs are common clinical features and these signs may extend to the upper limbs. Objectives: to elaborate reliable protocols for podiatric exams, apply them and make use of the CMT neuropathy score in a sample of outpatients of the Neuromuscular Disorders Unit at Unicamp Hospital. To describe patients phenotypes by using the mentioned tools. Methods: patients were clinically examined and test block was realized. CMT neuropathy score was fulfilled. Two protocols of podiatric evaluation were produced, resulting in two distinct scores. Both protocols had the evaluation of footprint and plantarflexors functions in common and have used different means to assess ankle and heel angles. One of them has used goniometry to assess those angles and the other has made use of digitalized photos to do the same measurement. Results: 20 CMT patients from 7 to 53 years old (being both the average age and the median value 29) were studied - 50% males and 50% females, 90% with dominant autosomal CMT. Peroneal atrophy was observed in 65% of the patients and atrophy of intrinsic hand muscles in 50%; subtalar rigidity in 20%; pes cavus in 90%; claw of toes in 85%; peripheral nerves hypertrophy in 40%. CMT neuropathy score ranged from the minimal score of 9 and the maximal of 30. There were no significant statistical differences in the results of both podiatric protocols. The evaluation of the ankle angle by goniometry showed severe footdrop in 57,5% of the lower limbs and when the digital photos were used - 50%. Seventy-five per cent (75%) of the feet showed heel inversion. Footprint method diagnosed 70% of pes cavus. Plantarflexors failure was seen in 60% of patients. Conclusions: by using different methods, two podiatric scores were elaborated - both reliable and presenting similar results. CMT neuropathy score classified 1 patient with mild disability, 10 (50%) with moderate and 9 (45%) with severe. The predominant phenotype was peroneal atrophy associated with severe footdrop and heel inversion. Key words: Charcot-Marie-Tooth, podiatric evaluation, CMT neuropathy score / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestre em Ciências Médicas

A complexidade da fisiologia da audição resulta da participação e interação de produtos de grande número de genes, razão pela qual a surdez hereditária exibe enorme heterogeneidade genética. Estudos moleculares nas duas últimas décadas permitiram a identificação de vários genes responsáveis por surdez; entretanto, muitos ainda restam ser identificados. A maioria dos estudos de mapeamento de genes de surdez até então conduzidos privilegiou estratégias que buscavam mutações de ponto. Outros mecanismos mutacionais, como deleções e duplicações, foram pouco investigados. Portanto, a contribuição das CNVs (Copy Number Variations) na surdez hereditária é pouco conhecida. O objetivo desse trabalho foi identificar novos genes que possam ter papel na etiologia da surdez sindrômica ou não-sindrômica por meio da investigação de microdeleções e microduplicações em pacientes com perda auditiva. Selecionamos 25 genes candidatos (CTTN, FGF3, FGF19, FOXC1, FOXF2, FOXQ1, IMMP2L, KIF5C, LRRN3, MAP1A, MYLK4, PPP3CA, SHANK2, SLC5A7, STRC, TMC1, TMC2, TMC3, TMC4, TMC5, TMC6, TMC7, TMC8, TPCN2 e TUBB2A) para a triagem de microrrearranjos por meio da técnica de MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification). Os genes candidatos foram selecionados a partir de rearranjos detectados em um estudo prévio realizado por meio de array-CGH (array-based Comparative Genomic Hybridization) em indivíduos com surdez sindrômica estudados em nosso laboratório, e também a partir de dados da literatura. Nossa casuística foi composta por 163 indivíduos, dos quais 74 são pacientes com surdez associada a outros sinais (sindrômicos), a maioria casos isolados, e 89 são pacientes com surdez não-sindrômica, propósitos de famílias em que segrega surdez de herança autossômica dominante ou recessiva. Desenhamos uma sonda sintética intragênica de MLPA para cada um dos genes candidatos. Foram detectadas seis deleções em TMC6 (3,7%), seis deleções e uma duplicação em STRC (4,3%) e uma duplicação em IMMP2L (0,6%). A triagem de alterações nesses três genes em 189 indivíduos fenotipicamente normais revelou quatro deleções em TMC6 (2,1%), oito deleções e três duplicações em STRC (5,8%) e três deleções em IMMP2L (1,6%). Todas as alterações em TMC6, tanto nos casos de surdez como nos controles, eram na realidade artefatos devidos a problemas de hibridação da sonda correspondente. No gene STRC, previamente já relacionado à surdez, os rearranjos nos indivíduos afetados devem se tratar de polimorfismos sem efeito fenotípico por serem muito frequentes na população. Contudo, é possível que haja nesses pacientes mutações adicionais que não puderam ser rastreadas e que poderiam contribuir ao fenótipo, em combinação com o rearranjo detectado, como já descrito em um caso da literatura. A duplicação em IMMP2L em uma paciente com surdez não-sindrômica, herdada da mãe igualmente afetada, mostrou-se a mais provavelmente relacionada ao fenótipo, pois o estudo complementar por meio de array-CGH revelou que o rearranjo inclui uma duplicação parcial da porção 3 de outro gene, DOCK4. O produto desse gene possui uma isoforma que se localiza nos estereocílios das células ciliadas e se liga a uma importante proteína relacionada à audição, a harmonina. Portanto, nossa hipótese é a de que a duplicação seja a causa da surdez na família e que DOCK4 seja um novo gene responsável por surdez. A associação de IMMP2L com surdez é menos provável devido ao grande número de CNVs não patogênicas já descritas que incluem partes desse gene. Estudos complementares são necessários para mapear a duplicação com mais precisão. Além disso, o rastreamento de mutações em DOCK4 em outras famílias com surdez pode vir a confirmar o possível papel desse gene na etiologia da surdez. / Several genes contribute to the complexity of physiology of hearing. Consequently, hereditary deafness is extremely heterogeneous from the genetic point of view. In the last two decades, several genes responsible for hereditary hearing loss have been identified, but a large number of genes remains to be found, as evidenced by the unexplained cases of inherited deafness. The search for point mutations in candidate genes after mapping based on linkage studies has been the main strategy in the identification of such genes. Other mutation mechanisms, such as deletions and duplications, have been rarely investigated, and the contribution of DNA copy number variants (CNVs) to hearing loss is not well known. This study aimed at identifying novel genes, which might play a role in the etiology of syndromic and non-syndromic deafness, through the search of gene microdeletions and microduplications. We selected 25 candidate genes (CTTN, FGF3, FGF19, FOXC1, FOXF2, FOXQ1, IMMP2L, KIF5C, LRRN3, MAP1A, MYLK4, PPP3CA, SHANK2, SLC5A7, STRC, TMC1, TMC2, TMC3, TMC4, TMC5, TMC6, TMC7, TMC8, TPCN2 and TUBB2A) based on their involvement in microimbalances detected by Array-based Comparative Genomic Hybridization (aCGH) in a previous study of a Brazilian sample of individuals with syndromic hearing loss from our laboratory and others reported in the literature. We studied 163 subjects, 74 of them presenting syndromic deafness, the majority were isolated cases, and 89 being probands of families in which nonsyndromic deafness had an autosomal dominant or recessive mode of inheritance. Gene deletions or duplications were screened by Multiplex Ligant-dependent Probe Amplification (MLPA) using one synthetic intragenic probe designed for each candidate gene. We detected six deletions in TMC6 (3,7%), six deletions and one duplication in STRC (4,3%), and one duplication in IMMP2L (0,6%). The screening of imbalances in these genes in a control sample of 189 hearing individuals revealed four deletions in TMC6 (2,1%), eight deletions and three duplications in STRC (5,8%) and three deletions in IMMP2L (1,6%). The imbalances found in TMC6, both in affected and control individuals, were in fact artifacts due to problems in the hybridization of the corresponding probe. As to the STRC gene, previously related to deafness, the imbalances are more likely to be 4 polymorphisms with no phenotypic effect. However, the possibility remains that additional undetected mutations in affected individuals contribute to their phenotype, in combination with the microrearrangement, as already reported in the literature. The duplication in IMMP2L in a non-syndromic patient, and also present in her affected mother, is most likely causative of deafness, since a complementary study performed with aCGH revealed that the rearrangement included a partial duplication of the 3 end of another gene, DOCK4. An isoform of the DOCK4 protein localizes to the stereocilia in the inner ear and interacts with harmonin, a protein already known to be involved in hearing. We hypothesize that this duplication may be the cause of deafness in the family and, this being the case, DOCK4 appears as a novel deafness gene. The causal association between IMMP2L and deafness is less plausible, because of the large number of reported non-pathogenic CNVs that include parts of this gene. Further studies are required to precisely map this duplication. In addition, the screening of mutations in DOCK4 in other families with hearing impairment is required to evaluate its possible role in the etiology of deafness.

A neuropatia hansênica e a neuropatia hereditária com suscetibilidade à pressão (Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsies - HNPP) são mononeuropatias múltiplas em que os estudos da condução nervosa (ECN) mostram geralmente alentecimento focal em topografias muito semelhantes. Na ausência de uma história familiar de HNPP e das manifestações na pele típicas da hanseníase, o diagnóstico diferencial entre elas pode ser muito difícil. Procurando identificar características que ajudassem a distinguir essas doenças, revisamos e catalogamos os dados da história clínica e dos ECN de 39 pacientes com HNPP e 78 pacientes com neuropatia hansênica. A manifestação inicial mais frequente na hanseníase foi o déficit sensitivo (43 pacientes-55.1%) e na HNPP foi a fraqueza muscular localizada indolor (24 pacientes-61%). Fraqueza muscular foi significativamente superior na HNPP e déficit sensitivo foi significativamente superior na hanseníase (p<0.001). A evolução clínica foi estável ou progressiva até o tratamento em todos os pacientes com hanseníase e na HNPP dez pacientes (25.6%) tiveram um curso progressivo e 29 (74.4%) uma evolução com flutuações. O padrão predominante ao exame neurológico foi a mononeuropatia múltipla: 66 pacientes (84.6%) na hanseníase e 26 pacientes (66.7%) na HNPP. Espessamento neural foi mais frequente na hanseníase (p=0,001) e déficit sensitivo intradérmico foi observado somente na hanseníase (p<0,001). Episódio prévio ou atual de paralisia aguda de nervo foi referido somente na HNPP (p<0,001). O padrão dos ECN prevalente foi a neuropatia sensitivo-motora assimétrica com alentecimento focal da condução (NSMAAF): 44 pacientes (56.4%) na hanseníase e 31 pacientes (94.0%) na HNPP. Os parâmetros clínicos mais úteis em distinguir as duas doenças foram: a perda sensitiva intradérmica com comprometimento precoce das fibras finas e ocorrência de reação hansênica na hanseníase; o envolvimento motor inicial predominante, episódios de paralisia aguda de nervo e a evolução com flutuações na HNPP. Se o paciente a ser avaliado apresentar mononeuropatia múltipla com alentecimentos focais da velocidade de condução, os seguintes achados neurofisiológicos sugerem hanseníase: a não detecção de potenciais sensitivos ou motores, a redução da amplitude dos potenciais de ação sensitivos dos nervos sural, fibular superficial e radial superficial (< 8,8 ?V), a redução da amplitude do potencial de ação muscular composto dos nervos ulnar e tibial posterior, a redução da velocidade de condução do potencial de ação muscular composto do nervo ulnar motor no segmento do antebraço (< 43 m/s) e a presença de dispersão temporal frequente; enquanto os seguintes achados sugerem HNPP: aumento desproporcional da latência distal do nervo mediano motor e a presença de bloqueio de condução. / The Hansen\'s disease neuropathy (HDN) and the Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsies (HNPP) are multiple mononeuropathies whose nerve conduction studies (NCS) usually show focal slowing at very similar topographies. In the absence of a family history of HNPP and the typical skin manifestations of HD, the differential diagnosis between them may be very difficult. In order to identify characteristics that may distinguish these diseases, we reviewed the data of 39 patients with HNPP and of 78 patients with HDN. The most frequent presenting sign was a sensory deficit in 43 patients (55.1%) in the HDN and a localized painless muscular weakness in 24 patients (61%) in the HNPP. Muscle weakness was significantly higher in HNPP and sensory deficit was significantly higher in leprosy (p<0.001). The disease was stable or progressive until treatment in all patients with HDN and among HNPP ten patients (25.6%) had a progressive course and 29 (74.4%) an intermittent evolution. Neural thickening was more frequent in leprosy (p=0.001) and intradermal sensory deficit was observed only in leprosy (p<0.001). Previous or current episode of acute nerve palsy was reported only in HNPP (p<0.001). The predominant pattern on neurological examination was the multiple mononeuropathy: 66 patients (84.6%) in the HDN and 26 patients (66.7%) in the HNPP. The most prevalent pattern of NCS was an asymmetric sensorimotor neuropathy with focal slowing (ASMNFS): 44 patients (56.4%) in HDN and 31 patients (94.0%) in HNPP. The most helpful clinical parameters in distinguishing these diseases were the presence of leprosy reaction and the intradermal sensory loss with predominant early involvement of small nerve fibers in HDN; the initial predominant motor involvement, episodes of acute nerve palsies and the intermittent evolution in HNPP. If the patient evaluation show a pattern of multiple mononeuropathy with focal slowing, the following neurophysiological findings suggest HDN: no detection of sensory or motor potentials, amplitude reduction of the sural, superficial fibular and superficial radial (<8.8 ?V) nerves, amplitude reduction of the motor ulnar and posterior tibial nerves, reduction of the conduction velocity of the motor ulnar nerve at the forearm segment (<43 m/s) and the presence of frequent temporal dispersion; while the following findings suggest HNPP: a disproportionate increase in the motor distal latency of the median nerve and the presence of conduction block.

Mutações no gene HFE têm sido apontadas como um dos principais fatores para o desenvolvimento de sobrecarga de ferro, especialmente os SNPs (single nucleotide polymorphism) clássicos C282Y e H63D. A sobrecarga de ferro pode ser primária, atribuída diretamente a mutações do gene HFE (hemocromatose hereditária - HH) ou adquirida em decorrência de fatores genéticos e de comorbidades, particularmente, infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) e carcinoma hepatocelular (CHC). Desequilíbrio de ligação entre os SNPs principais do gene HFE com alelos dos genes HLA-A e HLA-B podem contribuir com alterações da função das células do sistema imunológico. Neste trabalho, sequenciamos a região codificadora do gene HFE (éxon 2, 3, 4 e 5) de pacientes que apresentam ou não sobrecarga de ferro primária ou adquirida. Assim, estudamos 130 pacientes com hepatite C, 60 pacientes com CHC, 14 pacientes com HH e 100 indivíduos saudáveis. Foram encontrados sete SNPs no gene HFE no sentido 5\' para 3\': i) H63D C>G no éxon 2 (rs1799945); ii) IVS2(+4)T>C no íntron 2 (rs2071303); iii) íntron 3 C>G (rs807209); iv) C282Y G>A no éxon 4 (rs1800562); v) íntron 4 G>A (rs2794717); vi) IVS4(-44) T>C (rs1800708); vii) no íntron 5 a deleção G>del, ainda não foi descrita na literatura. Foram realizadas as reconstruções de haplótipos da região codificadora e os haplótipos estendidos englobando o gene HFE e dez outros loci (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1, TNFa, TNFb, TNFc, TNFd e HLA-G-14pb). Também, normatizamos a nomenclatura do gene de acordo com as regras do The International ImMunoGeneTics Information System - IMGT (http://www.imgt.org/). Diversas ferramentas foram utilizadas para avaliar a associação entre os sítios polimórficos do gene HFE com a sobrecarga de ferro, incluindo testes de associações avaliando alelos, genótipos, desequilíbrio de ligação, haplótipos e diplótipos, testes de diversidades e neutralidade. Finalmente, comparamos os SNPs do gene HFE encontrados na população saudável do presente trabalho com as diversas populações mundiais, disponíveis no sítio 1000genomes (http://www.1000genomes.org/). Os resultados demonstraram que a nossa a população estava mais próxima das populações europeias e americanas, sendo parcialmente próxima das populações africanas e distante das populações asiáticas. O alelo C282Y G, contido no haplótipo da região codificadora HFE*01:03, conferiu susceptibilidade a HH na população brasileira testada, concordando com os achados observados em outras populações mundiais. O diplótipo HFE*01:02:01:01/HFE*01:01:01:05 conferiu susceptibilidade para o desenvolvimento de sobrecarga de ferro em pacientes com CHC causado pelo HCV. Detectamos forte desequilíbrio entre os alelos H63D G e IVS2(+4) C no éxon 2 do gene HFE, e concomitantemente, desequilíbrio desses alelos com alelo HLA-B*44, aparentemente, sem associação com sobrecarga de ferro, mas com aparente origem histórica. Finalmente, o teste de diversidade encontrou diferenças apenas na amostra de HH e o teste de neutralidade não encontrou pressões seletivas na população controle do presente trabalho. Concluindo, este é o primeiro trabalho, avaliando grande segmento da região codificadora do gene HFE em diversas amostras de pacientes apresentando ou não sobrecarga de ferro e em indivíduos controle. / Mutations at the HFE gene have been identified as a major factor for the development of iron overload, especially the classical single nucleotide polymorphism (SNP) C282Y and H63D. Primary iron overload can be directly attributed to mutations in the HFE gene (hereditary hemochromatosis - HH), whereas secondary overload may be acquired due to genetic factors and comorbidities, particularly infection with hepatitis C virus (HCV) and hepatocellular carcinoma (HCC). Linkage disequilibrium between major SNPs at the HFE gene with HLA-A and HLA-B alleles may contribute to alterations in the function of immune cells. We sequenced the coding region of the HFE gene (exon 2, 3, 4 and 5) of patients exhibiting primary or secondary iron overload. Thus, we studied 130 patients with hepatitis C, 60 patients with HCC, 14 patients with HH and 100 healthy individuals. We observed seven SNPs in the HFE gene in 5 \'to 3\' sequence: i) H63D C>G at exon 2 (rs1799945); ii) IVS2(+4)T>C at intron 2 (rs2071303); iii) intron 3 C>G (rs807209); iv) C282Y G>A at exon 4 (rs1800562); v) intron 4 G>A (rs2794717); vi) IVS4(-44) T>C (rs1800708); vii) at intron 5 we detected a yet undescribed G>deletion. We performed haplotype reconstruction of the coding region and extended haplotypes comprising the HFE gene and ten other loci (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1, TNFa, TNFb, TNFc, TNFd and HLA-G14bp). In addition, we normatized the nomenclature of the HFE gene, according to the rules of the International ImMunoGeneTics Information System - IMGT (http://www.imgt.org/). Several tools were used to evaluate the association between HFE polymorphic sites with iron overload, including tests assessing associations of alleles, genotypes, linkage disequilibrium, haplotype and diplotypes, diversity and neutrality tests. Finally, we compare the SNPs at the HFE gene observed in the healthy population with those observed in diverse worldwide populations available at the 1000genomes site (http://www.1000genomes.org/) the results showed that our population was closer to American and European populations, partially close the populations of African and distant of Asian populations. The C282Y allele G, contained in the coding region HFE * 01:03 haplotype, conferred susceptibility to HH in the Brazilian population tested, agreeing with the findings observed in other worldwide populations. The HFE*01:02:01:01/HFE* 01:01:01:05 dyplotype conferred susceptibility to the development of iron overload in patients with HCC caused by HCV. A strong linkage disequilibrium was detected between the H63D G and IVS2 (+4) C alleles in exon 2 of the HFE gene, and concomitantly, a linkage between these alleles with HLA-B*44, apparently not associated with iron overload, but with apparent historical origin. Finally, the test of diversity revealed differences only in the HH sample and the neutrality test detected no selective pressures on the control population of this study. In conclusion, this is the first study evaluating a large segment of the coding region of the HFE gene in several samples of patients exhibiting or not iron overload and in control subjects.

Introdução: A Retinose Pigmentar (RP) é uma doença hereditária da retina, caracterizada por perda da função visual, principalmente devido à degeneração dos fotorreceptores (bastonetes e cones). Objetivo: Avaliar os efeitos de uma única injeção intravítrea de fração mononuclear de células da medula óssea (FMMO) CD34+ em pacientes portadores de RP. Métodos: Ensaio clínico aberto, não randomizado, prospectivo, observador mascarado, no qual 20 pacientes, portadores de RP, com boa fixação ao exame de campo visual, foram incluídos. Única injeção intravítrea (IIV) de FMMO foi aplicada em apenas um dos olhos de cada paciente, enquanto que os olhos contralaterais serviram como controle e foram submetidos à injeção simulada. As avaliações incluíram: melhor acuidade visual corrigida (MAVC); campo visual estático - estratégia 30-2 (Octopus 900); microperimetria (MAIA - Center Vue) para avaliar estabilidade de fixação e sensibilidade macular; eletrorretinografia de campo total (ERG) e multifocal (mfERG) - padrão da ISCEV usando aparelho Espion E2 (Diagnosys LLC) e tomografia de coerência óptica (OCT). Os exames foram realizados antes da injeção e 4, 16, 32 e 48 semanas após. Resultados: Não houve diferença significativa na MAVC durante o seguimento. A diferença entre MAVC medida após 48 semanas e a basal foi de -0,04 ? 0,02 logMAR nos olhos tratados frente a -0,03 ? 0,01 logMAR nos controles (p=0,3898). A melhora da sensibilidade macular foi discretamente maior nos olhos com FMMO: 1,0 ? 0,5 dB do que nos olhos contralaterais: 0,2 ? 0,5 dB, mas sem significância estatística (p=0,0569). Não se observou mudança na estabilidade de fixação. A perda de desvio médio (MD) do campo visual dos olhos tratados (0,33 ? 0,70 dB) foi discretamente menor do que nos olhos controle (1,12 ? 0,58 dB) (p=0,0761). Nenhuma diferença significativa foi observada nas amplitudes e latências das respostas eletrorretinográficas durante o período avaliado. Não se verificou nenhuma complicação e nem efeito colateral após a injeção. Conclusão: A aplicação intravítrea de FMMO contendo células CD34+ mostrou-se segura em pacientes com RP. Observou-se, ainda, discreta melhora na sensibilidade macular, mas esta não foi significativa estatisticamente. Estudos futuros são necessários para esclarecer o potencial uso dessas células em distrofias retinianas. / Introduction: Retinitis pigmentosa (RP) is a hereditary disease of the retina, characterized by loss of visual function, mainly due to degeneration of the photoreceptors (rods and cones). Objective: To evaluate the effects of a single intravitreal injection of bone marrow mononuclear fraction (BMMF) containing CD34+ cells in patients with RP. Methods: Open trial, non-randomized, prospective, masked observer, in which 20 patients with RP with good fixation in visual field examination were included. Single intravitreal injection of BMMF was performed in only one eye of each patient, while the contralateral eyes served as control and underwent shaw injection. Evaluations included: best corrected visual acuity (BCVA); static visual field - strategy 30-2 (Octopus 900); microperimetry (MAIA - Center Vue) to evaluate fixation stability and macular sensitivity; full-field (ERG) and multifocal (mfERG) electroretinograms according to the ISCEV using Espion E2 (Diagnosys LLC) and optical coherence tomography (OCT). The exams were performed before the injection and 4, 16, 32 and 48 weeks after. Results: There was no significant difference in BCVA during follow-up. The difference measured in BCVA between 48 weeks and baseline was 0.04 ? 0.02 logMAR in treated eyes versus -0.03 ? 0.01 logMAR in controls (p=0.3898). The improvement in macular sensitivity was slightly higher in BMMF eyes: 1.0 ? 0.5 dB than in contralateral eyes: 0.2 ? 0.5 dB, but without statistical significance (p=0.0569). No change in fixation stability was observed. The mean deviation loss (MD) of the visual field in treated eyes (0.33 ? 0.70 dB) was slightly lower than in the control eyes (1.12 ? 0.58 dB) (p=0.0761). No significant difference was observed evaluating amplitudes and latencies of ERG and mfERG responses during the follow-up. No complications or side effects were observed after the injection. Conclusion: The intravitreal injection of BMMF containing CD34 + cells was shown to be safe in patients with RP. There was still a slight improvement in macular sensitivity, but this was not statistically significant. Future studies are needed to clarify the potential use of these cells in retinal dystrophies.

Mais de 200 mutações patogênicas já foram descritas no gene que codifica a Cx26 (GJB2) que levam à surdez hereditária. A mais frequente destas mutações é a c.35delG. Ela é a principal causa de surdez não sindrômica com padrão de herança autossômico recessivo na população brasileira e em diversas populações do mundo. O genoma humano contém 21 diferentes genes de proteínas da família das conexinas que são expressos em diversos tecidos. Os canais comunicantes e hemicanais formados por conexinas facilitam a passagem de pequenos metabólitos entre as células adjacentes e entre a célula e o meio extracelular, promovendo a homeostasia celular. Este estudo teve o objetivo de avaliar os efeitos da mutação c.35delG em homozigose no gene GJB2 em SHEDs sobre a diferenciação celular e sobre a expressão das Cx26 (GJB2), Cx30 (GJB6), Cx31 (GJB3), Cx43 (GJA1) e Cx50 (GJA8) em SHEDs (Stem cells from human exfoliated deciduous teeth). Para isso, obtivemos linhagens de SHEDs a partir de 3 indivíduos portadores da mutação c.35delG em homozigose e de 3 indivíduos controle, sem a mutação. Nossos resultados indicaram que SHEDs portadoras da mutação apresentam maiores taxas de diferenciação em adipócitos e em osteócitos do que SHEDs de indivíduos controle. Por meio de RT-PCR, RT-PCR quantitativa e citometria de fluxo identificamos a expressão dos genes GJB2 (Cx26), GJB6 (Cx30) e GJA1 (Cx43) e suas respectivas proteínas, tanto em SHEDs dos indivíduos com a mutação como em SHEDs de indivíduos controle. Não há expressão dos genes GJA8 (Cx50) e GJB3 (Cx31) e suas respectivas proteínas em SHEDs. Por meio de RT-PCR quantitativa observamos aumento dos níveis de expressão do RNAm de GJA1 e redução de RNAm de GJB2 em SHEDs oriundas de pacientes com c.35delG, quando comparadas às de amostras controle. Resultados obtidos por meio de Western Blotting mostraram aumento de aproximadamente 50% na expressão da Cx43 corroborando os resultados obtidos por meio de RT-PCR quantitativo. Detectamos que a expressão da Cx26 em células de indivíduos com mutação é 50% menor do que em células de indivíduos controle. Os aumentos observados das taxas de diferenciação em adipócitos e em osteócitos podem estar relacionados ao aumento da expressão da Cx43. Sabe-se que a Cx43 possui importante papel na manutenção de pré-adipócitos durante a fase de expansão clonal na adipogênese. A Cx43 também está relacionada à sinalização celular nas vias de proliferação e diferenciação durante a osteogênese. Indivíduos portadores da mutação c.35delG apresentam surdez sem outros fenótipos associados sugerem que ocorra redundância funcional entre as conexinas. Além disso, o aumento da expressão de GJA1 (Cx43) nas SHEDs oriundas dos indivíduos surdos com a mutação c.35delG falam a favor da existência de um mecanismo de regulação compensatório a ser esclarecido, que aumenta a síntese de Cx43 na redução ou ausência da Cx26 funcional / More than 200 patogenic mutations in the connexin 26 gene (GJB2) were associated to deafness. The most frequent is the c.35delG mutation, which is the most common cause of nonsydromic recessive hearing loss in the Brazilian population, and also in several populations in the world. The human genome contains 21 genes that comprise the gene family of the connexins, expressed in many different tissues. Connexins are components of gap junctions and hemichannels, which facilitate the transference of small metabolites between cells and between cells and the extracelular medium. The aim of this study was to investigate the effects of the c.35delG mutation on adipogenesis, chondrogenesis and osteogenesis, and also its effects on mRNA and protein expression related to Cx26 (GJB2), Cx30(GJB6), Cx31 (GJB3), Cx43 (GJA1) and Cx50 (GJA8) in SHEDs (stem cells from human exfoliated deciduous teeth). For this purpose, 3 SHED lines from patients with c.35delG mutation in homozygosis and 3 lines from individuals without mutation were established. We observed that the rates of induced differentiation into adipocytes and osteocytes were higher in SHEDs from individuals with the c.35delG mutation than in SHEDs from control individuals. By RT-PCR, real time RT-PCR and flow cytometry were detected the expression of GJB2, GJB6 and GJA1 genes and their respective proteins Cx26, Cx30 and Cx43 in SHEDs from control samples and in SHEDs with the mutation. The expression of GJA8 (Cx50) and of GJB3 (Cx31) were not detected in SHEDS from both groups. Quantitative gene expression analysis using real-time RT-PCR revealed significantly elevated levels of GJA1 mRNA expression and decreased GJB2 mRNA expression in cells from patients with c.35delG, when compared to cells from normal controls. Western Blotting analysis showed an increase of about of 50% of the protein Cx43 in cells with c.35delG mutation, in comparison to cells from normal controls, in accordance with the real-time RT-PCR results. We detected that Cx26 protein expression in samples with c.35delG mutation is approximately 50% lower than in SHEDs from normal controls. The observed increase in differentiation rates related to adipogenesis and osteogenesis may be explained by the higher levels of Cx43 expression. This is supported by the fact that Cx43 was reported to play an important role in the maintenance of pre-adipocytes during clonal expansion and it was also related to cell signaling pathways in proliferation and differentiation during osteogenesis. Individuals with c.35delG in homozygosis present only deafness, without other symptoms, which suggests that functional redundancy between connexins may exist. The increase of Cx43 expression in SHEDs from deaf patients with c.35delG mutation found by us may be related to a compensation mechanism to be clarified, which results in increase of the production of Cx43 when functional connexin Cx26 is reduced or absent

O controle postural na doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) está subsidiado em estudos com adultos, nos quais deformidades distais, desequilíbrios musculares e aspectos maturacionais estão bem documentados. Para infância e adolescência, o controle postural permanece por ser explorado e pode contribuir para elucidar como um sistema neuromuscular imaturo lida com a doença em curso. Neste contexto, foi proposto um estudo de desenho transversal (Estudo 1) composto por crianças e adolescentes com CMT (encaminhados ao Ambulatório CMT-Infantil do Centro de Reabilitação do HCFMRP-USP; Grupo CMT) e seus pares saudáveis (Grupo Controle), e outro longitudinal (Estudo 2), composto exclusivamente de crianças e adolescentes com CMT. O Estudo 1 caracterizou a oscilação postural e explorou sua interação com variáveis musculoesqueléticas, a partir da comparação do Grupo CMT e Grupo Controle, sendo composto por 53 participantes de ambos os sexos, idade entre 6 e 18 anos, sendo 24 saudáveis e 29 com CMT. Foram coletados dados de massa, estatura, base de apoio, Índice Postural do Pé (IPP), amplitudes passivas de movimento, força muscular isométrica de membros inferiores, medidas de desempenho (teste de caminhada dos 6 min -T6, teste dos 10 m - T10, salto horizontal - SH) e de equilíbrio (estabilometria, Escala de Equilíbrio Pediátrica - EEP). A força muscular isométrica dos grupos musculares inversores, eversores, dorsiflexores, flexores plantares, flexores e extensores de joelho e extensores de quadril foi medida bilateralmente com um dinamômetro manual (Lafayette, modelo 01163). Para avaliação estabilométrica foi usada uma plataforma de força (Bertec, modelo FP 4060-08), com frequência de amostragem de 100 Hz, tempo de registro de 30 s por tentativa. As 4 condições de teste (olhos abertos/superfície rígida; olhos abertos/superfície deformável; olhos fechados/superfície rígida; olhos fechados/superfície deformável) foram repetidas aleatoriamente por 3 vezes, intervaladas por 30 s, perfazendo 12 tentativas. Foram extraídas a área da elipse de confiança, velocidade (total, mediolateral e anteroposterior), frequência (total, mediolateral e anteroposterior) e o Quociente de Romberg (QRv) por meio do programa MATLAB (R2014a), usando um filtro digital Butterworth passa-baixa de 4a ordem, com frequência de corte de 7 Hz. O programa SPSS (versão 17) foi usado para análise estatística (nível de significância de 5%). No aspecto musculoesquelético (amplitude de dorsiflexão, ângulo poplíteo e força muscular da maioria dos grupos testados) e nos testes de desempenho (T10, T6 e SH), os resultados mostraram que o grupo CMT exibiu valores inferiores ao Controle (p<0,05). Quanto ao controle postural, comparações intragrupo das condições de teste no grupo CMT evidenciaram incremento na área e velocidades do centro de pressão (CP), mas não nas frequências, conforme a complexidade da tarefa. Nas comparações intergrupos, tanto a EEP quanto a estabilometria evidenciaram menor equilíbrio no grupo CMT quando comparado ao Controle (aumento da área de confiança da elipse e das velocidades, associadas a um decréscimo da frequência do CP) (p<0,05). As interações mais relevantes entre fatores musculoesqueléticos e equilíbrio sugerem melhor controle postural para indivíduos com pés são planos e amplitudes de dorsiflexão reduzidas. O Estudo 2 buscou detectar alterações no controle postural nos participantes que foram seguidos por 6 e 12 meses consecutivos, sendo 22 com CMT de ambos os sexos, idade entre 6 e 18 anos. Registros da oscilação postural, das variáveis musculoesqueléticas e de desempenho foram analisados em intervalos de 6 meses (AV1, AV2 e AV3). Os programas SPSS (versão 17) e R Core Team (2016) foram usados para análise estatística. O teste de Wilcoxon foi usado para comparar variáveis estabilométricas do seguimento semestral e anual e para uma análise complementar, considerando os subgrupos de 6 a 9 anos (n=8) e de 10 a 17 anos (n=9). O comportamento das variáveis musculoesqueléticas foi analisado com o modelo linear de efeitos mistos. O teste t de Student para amostras pareadas foi usado para analisar T10, T6 e SH. O IPP e EEP foram analisados com o teste exato de Fisher. Os resultados mostraram que não houve mudanças significativas na estabilometria entre AV1 e AV2 ou AV1 e AV3. Nas comparações entre AV1 e AV2, houve aumento significativo no ângulo poplíteo, na força dos grupos musculares eversores de tornozelo e extensores de quadril, no SH e a força muscular dos extensores de joelho sofreu decréscimo (p<0,05). Nas comparações entre AV1 e AV3, houve aumento significativo da força muscular dos grupos inversores, eversores, dorsiflexores e extensores de joelho (p<0,05). A análise complementar do seguimento anual identificou reduções significativas na amplitude de dorsiflexão, velocidade mediolateral (condições olhos abertos/superfície rígida e olhos fechados/superfície rígida) e velocidade total (condições olhos abertos/superfície rígida e olhos fechados/superfície rígida) no subgrupo de crianças (n=8) (p<0,05). No subgrupo de adolescentes (n=9), houve aumento significativo da força muscular de inversores, dorsiflexores e extensores de joelho (p<0,05) enquanto a estabilometria permaneceu inalterada. Em suma, os resultados do Estudo 1 e 2 permitem concluir que o controle postural ii deficitário de crianças e adolescentes com CMT é mensurável com base nas variáveis estabilométricas extraídas da análise global; é expresso por grandes e rápidas oscilações do CP, nas quais a frequência não distingue as condições de teste quando comparadas aos seus pares saudáveis. A velocidade do CP parece refletir as mudanças na estabilidade postural quando crianças e adolescentes são analisados como subgrupos distintos. Além disso, seguimentos anuais parecem ser suficientes para detectar mudanças no controle postural, nas variáveis musculoesqueléticas e de desempenho. / Postural control in Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) is supported in studies with adults, in which distal deformities, muscular imbalances and maturational aspects are well documented. For childhood and adolescence, standing balance remains to be explored and may contribute to elucidate how an immature neuromuscular system deals with the ongoing disease. In this context, a crosssectional study (Study 1) composed of children and adolescents with CMT (referred to the CMTInfantile Ambulatory of the HCFMRP-USP Rehabilitation Center, CMT Group) and their healthy peers (Control Group), and another longitudinal (Study 2), composed exclusively of children and adolescents with CMT were proposed. Study 1 characterized the postural oscillations and explored its interaction with musculoskeletal variables from the comparison of the CMT Group and Control Group, being composed of 53 participants of both sexes, age between 6 and 18 years, being 24 healthy and 29 with CMT. Mass, height, base of support, foot postural index (PPI), passive amplitudes of movement, isometric muscle strength of lower limbs, performance measures (6-min walk test -T6, 10- T10, horizontal jump - SH) and balance (stabilometry, Pediatric Balance Scale - EEP) were collected. The isometric muscle strength of the inversion, dorsiflexion, plantarflexion, knee extension, knee flexion and hip extension was measured bilaterally with a manual dynamometer (Lafayette, model 01163). Stabilometric evaluationused a force platform (Bertec, model FP 4060-08), with sampling frequency of 100 Hz, recording time of 30 s per trial. The 4 test conditions (open eyes / hard surface, open eyes / deformable surface, closed eyes / hard surface, closed eyes / deformable surface) were randomly repeated 3 times, intervals for 30 s, making 12 trials. The confidence ellipse area, velocity (total, mediolateral and anteroposterior), frequency (total, mediolateral and anteroposterior) and the Romberg Quotient (QRv) were extracted using MATLAB program (R2014a), adopting a 4th order Butterworth digital low-pass filter and a cut-off frequency of 7 Hz. Statistical analysis used the SPSS program (version 17) and it was adopted level of significance of 5%. In the musculoskeletal aspect (amplitude of dorsiflexion, popliteal angle and muscular strength of most of the groups tested) and performance tests (T10, T6 and SH), CMT group showed values lower than Control (p <0.05). For balance, intragroup comparisons of the test conditions in the CMT group evidenced an increased area and velocities of the pressure center (CP), but not the frequencies, according to the complexity of the task. In the intergroup comparisons, EEP and stabilometry showed less postural control in the CMT group when compared to the Control (increased confidence ellipse area and velocities associated with a decrease in CP frequency) (p <0.05). The most relevant interactions between musculoskeletal and oscillations of CP suggest better postural control for subjects the flat feet and reduced dorsiflexion amplitudes. Study 2 comprised 22 participants with CMT of both sexes, aged between 6 and 18 years and it sought to detect changes in postural oscillations in CMT with 6 and 12 consecutive months of follow-up. Postural oscillations, musculoskeletal and performance variables were analyzed at 6-month intervals (AV1, AV2 and AV3). SPSS (version 17) and R Core Team (2016) programs were used for statistical analysis. The Wilcoxon test was used to compare stabilometric variables of the bi-annual and annual follow-up and to a complementary analysis, considering the subgroups of 6 to 9 years (n = 8) and 10 to 17 years (n = 9). The linear mixed effects model analyzed the musculoskeletal variables. Student\'s t-test for paired samples was used to analyze T10, T6 and SH. The Fisher\'s exact test analyzed the IPP and EEP. The results showed no significant changes in the stabilometry between AV1 and AV2 or AV1 and AV3. Comparisons between AV1 and AV2 showed significant increase in the popliteal angle strength of the ankle evertors and hip extensors SH while the muscle strength of knee extensors decreased (p <0.05). Comparisons between AV1 and AV3, showed a significant increase in the muscular strength for inversion, eversion, dorsiflexion and knee extension groups (p <0.05). The complementary analysis of the annual follow-up identified significant reductions in dorsiflexion amplitude, mediolateral velocity (open eyes / rigid surface and closed eyes / rigid surface) and total velocity (open eyes / rigid surface and closed eyes / rigid surfaces) in the subgroup of children (n = 8) (p <0.05). Subgroup of adolescents (n = 9) showed a significant increase in the muscular strength of inverters, dorsiflexors and knee extensors (p <0.05) while the stabilometry remained unchanged. In summary, the results of Study 1 and 2 allow us to conclude that the poor postural control of children and adolescents with CMT is measurable based on the stabilometric variables extracted from the global analysis; is iv expressed by large and rapid CP oscillations, in which frequency does not distinguish the test conditions when compared to their healthy counterparts. The velocity of CP seems to reflect changes in postural stability when children and adolescents are analyzed as distinct subgroups. In addition, annual follow-up appears to be sufficient to detect changes in postural control, musculoskeletal and performance variables.