Os gliomas de vias ópticas (GVO) representam 5% dos tumores cerebrais pediátricos e geralmente aparecem histologicamente como astrocitomas de baixo grau. Por causa do curso imprevisto dos GVO, as opções de tratamento ainda são controversas, envolvendo vigilância, cirurgia, quimioterapia e radioterapia. Neste estudo, realizamos a análise volumétricas de gliomas de vias ópticas envolvendo as regiões óptico-quiasmáticas e hipotalâmica (GOQH) para comparar a evolução as neoplasias tratadas com e sem quimioterapia, comparando o volume e componentes das lesões. Foram analisados retrospectivamente 14 pacientes com (GOQH) que foram submetidos a Ressonância Magnética em nosso departamento de janeiro de 2000 a outubro de 2015. Um total de 45 RM de encéfalo foram incluídas, com uma média de 3,2 estudos/paciente. A avaliação das lesões foi realizada manualmente por um Neurorradiologista, usando o Software DISPLAY. Quatro destes pacientes eram portadores de NF-1. Oito foram tratados com quimioterapia, sendo carboplatina e vincristina (Carbo/VCR) os agentes de primeira linha. As medidas volumétricas foram realizadas com separação entre os componentes sólidos e císticos das neoplasia, usando as sequências FLAIR e T1 pós contraste, com o apoio de imagens ponderadas em T1 e T2. Um aumento de aproximadamente 30% do volume para as lesões sólidas e uma redução de 19,4% no volume das lesões sólido-císticas foram observados no período global após o tratamento com quimioterapia, porém ambos sem significância estatística. Entre os pacientes não tratados, observou-se uma redução de 16,6 % do volume global das lesões durante o período de acompanhamento. A avaliação da eficácia do tratamento para pacientes com GOQH é difícil, dada a raridade de casos e heterogeneidade radiológica. Os dados de algumas publicações argumentam que o valor da quimioterapia é controverso e não se correlaciona com a resposta radiológica. Em nosso estudo observamos uma pequena redução do volume de neoplasias entre os pacientes tratados e não tratados com quimioterapia, porém sem significância estatística. Ensaios clínicos prospectivos são necessários para melhor avaliar o efeito da quimioterapia sobre OPG. / Optic pathway gliomas (OPG) represent 5% of pediatric brain tumors and generally appear histologically as low-grade astrocytomas. Because of the unpredictable course of OPG, adequate treatment method has been controversial, involving surveillance, surgery, chemotherapy and radiotherapy. In this study, we use volumetric imaging to compare evolution between OPG treated with and without chemotherapy, analyzing the volume and components of the lesions. We retrospectively analyzed 14 patients with OPG who underwent MRI in our department from January 2000 to October 2015. A total of 45 brain MRI were included, with an average of 3,2 studies/patient. The assessment of lesions was manually performed by a neuroradiologist, using software DISPLAY. Four of these patients had NF-1. Eight were treated with chemotherapy, using carboplatin and vincristine (Carbo/VCR) as first-line agents. Volumetric measurements of tumors were segmented into solid and cystic components using FLAIR and T1 weighted images after Gadolinium sequences, with support of T1 and T2 weighted images. An increase of approximately 30% of volume for solid lesions and a decrease of 19,4% for solid-cystic lesions were noted following chemotherapy in overall period, both with no statistical significance. Among patients not treated with chemotherapy, we observed a reduction of 16% in overall volume of the lesions Evaluation of treatment efficacy for OPG patients is difficult, given the rarity of cases and radiological heterogeneity. Data from some publications argued that the value of chemotherapy is controversial and does not correlate with radiological response. From our study we observed a small volume reduction of neoplasms among patients treated and not treated with chemotherapy. Larger prospective clinical trials are needed to better evaluate the effect of chemotherapy on OPG.

O Teste da Simulação de Falar em Público (SFP) é um teste sensível a drogas que interferem com a neurotransmissão mediada por serotonina (5-HT), e algumas evidências sugerem que ele possa recrutar os mesmos sistemas neuronais envolvidos na fisiopatogenia do Transtorno do Pânico (TP). Diferentes fármacos que, direta ou indiretamente, modulam receptores serotoninérgicos, já foram testados em voluntários saudáveis submetidos ao SFP, mas nenhum estudo, até o momento, utilizou drogas que permitissem avaliar o papel de receptores do tipo 5-HT1D na ansiedade. O sumatriptano, um agonista específico de receptores 5-HT1D, parece ser um bom candidato como sonda farmacológica, tendo em vista sua ampla utilização na prática clínica para o tratamento de enxaqueca, com segurança e boa tolerabilidade. A hipótese testada neste estudo foi a de que, devido à ativação de receptores pré-sinápticos 5-HT1D e conseqüente redução na liberação de 5-HT, o sumatriptano aumentaria o medo provocado pelo SFP. Para tanto, foi conduzido um estudo duplo cego, randomizado, utilizando 36 voluntários saudáveis do sexo masculino, distribuídos em três grupos de tratamento: placebo (n = 12), 50mg (n = 12) ou 100mg (n = 12) de sumatriptano, administrado duas horas antes do SFP. Antes, durante, e após o SFP, medidas subjetivas de ansiedade foram registradas através da Escala Analógica Visual do Humor (VAMS) e da Escala dos Sintomas Somáticos (ESS). Também foram tomadas medidas fisiológicas de ansiedade (pressão arterial, freqüência cardíaca, dosagem hormonal e eletrocondutância da pele). Os resultados foram submetidos à análise multivariada de variância, sendo a medida basal utilizada como covariada (MANCOVA). O grupo tratado com 100mg de sumatriptano apresentou aumento mais pronunciado da ansiedade subjetiva do que os grupos tratados com 50mg de sumatriptano e com placebo durante as fases de preparação e de desempenho. O grupo tratado com 100 mg de sumatriptano também mostrou-se mais alerta na fase de preparação e desempenho do que o grupo placebo. Não foram observados efeitos significativos do tratamento sobre as medidas de pressão arterial, freqüência cardíaca e eletrocondutância da pele. O sumatriptano provocou redução dos níveis de prolactina, independentemente da fase da sessão experimental, mas não interferiu nos níveis de cortisol plasmático. Por outro lado, observou-se um amento dos níveis de cortisol plasmático imediatamente após o SPF, em comparação com os níveis pré-teste, independente do grupo de tratamento. A redução da disponibilidade de 5-HT levou a um aumento do medo provocado pelo SFP, o que está de acordo com a proposição de que a diminuição de 5-HT na matéria cinzenta periaquedutal dorsal (MCPD) aumenta o medo incondicionado. Devido a esse efeito ansiogênico do uso agudo do sumatriptano também poder ocorrer na prática clínica, em pacientes com migrânea, deve-se atentar para a possibilidade da manifestação de sintomas semelhantes aos de ataque de pânico em pacientes ansiosos. A diminuição da função 5-HT também provocou redução dos níveis plasmáticos de prolactina, provavelmente pela facilitação da transmissão dopaminérgica. Por sua vez, embora discreto, o aumento dos níveis plasmáticos do cortisol sugerem uma atuação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) pelo SFP. A interpretação da resposta do cortisol ao estresse psicológico é complexa e depende de vários fatores, como tema do discurso, tipo de avaliação social, falta de controle da situação, tamanho amostral e estratégias de regulação emocional do voluntário. Mais estudos são necessários para elucidar o papel dos receptores 5-HT1D na ansiedade e para compreender a resposta do cortisol ao estresse psicológico. / The Simulated Public Speaking Test (SPS) is an experimental model sensitive to drugs that interfere with the neurotransmission mediated by serotonin (5-HT). It has been proposed that the SPS recruits the same neural systems involved in the pathophysiology of panic disorder (PD). Different drugs that directly or indirectly modulate serotonin receptors, have been tested in healthy volunteers submitted to the SFP, but no study have been carried out so far for assessing the role of 5-HT1D receptors in anxiety. Sumatriptan, a specific agonist of 5-HT1D receptors, seems to be a good candidate as a probe drug, given its wide use in clinical practice for the treatment of migraine, with good safety and tolerability. The hypothesis tested in this study was that, due to the activation of presynaptic 5-HT1D receptors and consequent reduction in the release of 5-HT, sumatriptan would increase the fear caused by the SPS. To that end, we conducted a double-blind, randomized study using 36 healthy male volunteers who were divided into three treatment groups: placebo (n = 12), 50mg (n = 12) or 100mg (n = 12) of sumatriptan, administered two hours before the SFP. Before, during, and after the SPS, subjective measures of anxiety were recorded by Visual Analogue Mood Scale (VAMS) and the Bodily Symptom Scale (BSS). Physiological measures were also taken for anxiety (blood pressure, heart rate, hormone dosage and skin conductance). The results were submitted to multivariate analysis of variance (MANCOVA) with the baseline measures as covariate. The group treated with 100 mg of sumatriptan was more anxious than, respectively, 50mg and placebo groups during the test, and also proved to be more alert in preparation and performance than the placebo group. There were no significant effects of treatment on measures of blood pressure, heart rate and skin eletrocondutance. Sumatriptan caused a reduction of prolactin levels, independently of the experimental phase of the session, but did not interfere with plasma cortisol levels. On the other hand, there was an increased of plasma cortisol levels immediately after the SPF, compared with the pre-test, independently of treatment group. The reduced availability of 5-HT led to an increase of fear caused by the SFP, which is consistent with the proposition that a reduction of 5-HT in the dorsal periaqueductal gray (MCPD) increases unconditioned fear. Because of this anxiogenic effect of acute use of sumatriptan also can occur in clinical practice in patients with migraine should be alert to the possibility of manifestation of symptoms similar to panic attacks in patients anxious. The decreased function of 5-HT also caused a reduction in plasma levels of prolactin, probably by facilitating dopamine transmission. In turn, although slight, the increase in plasma cortisol levels suggest a role of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) for the SFP.The interpretation of the cortisol response to psychological stress is complex and depends on several factors, such as theme of the discourse, type of social assessment, lack of control of the situation, sample size, emotional regulation strategies of the volunteer. Further studies are needed to elucidate the role of 5-HT1D receptors in anxiety and to understand the cortisol response to psychological stress.

A depressão pós-parto (DPP) tem sido associada com alterações no funcionamento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), mas pouco se sabe do envolvimento de estruturas cerebrais, ou outros mecanismos subjacentes a estas alterações. Uma hipótese fundamental é que o estresse inerente ao período puerperal, vulnerabilidade individual e, principalmente, as alterações hormonais decorrentes do final da gravidez desempenham um importante papel causal nas alterações do eixo HHA e na incidência da DPP. Estudos sobre o transtorno depressivo maior mostram que alterações funcionais em áreas cerebrais como o giro do cíngulo anterior (GCA) estão relacionadas com humor deprimido, e outros pesquisadores investigaram a relação entre a neuroquímica do GCA e a atividade do eixo HHA. Pesquisas sobre genes de interesse do eixo HHA também têm reportado associações entre polimorfismos nestes genes e alterações nos níveis de cortisol. O presente trabalho testou a hipótese de que mulheres deprimidas no puerpério remoto apresentariam atenuação no funcionamento do eixo HHA, medido pelos níveis de cortisol em 30 minutos após o despertar (CAR) e ao longo da variação diurna (VD); e também que polimorfismos em um gene do eixo HHA, o gene promotor do receptor do tipo 1 do hormônio liberador de corticotrofina (CRHR1), estariam associados com sintomas depressivos no puerpério para prever os níveis de cortisol; e finalmente que as alterações verificadas no funcionamento do eixo HHA de puérperas deprimidas teriam relação com a neuroquímica do GCA. Os resultados indicaram que (1) ao redor do sexto mês após o parto, o CAR e a VD estavam atenuados em puérperas deprimidas comparadas com puérperas eutímicas, e com controles saudáveis não-puérperas; (2) os metabólitos presentes no GCA tinham correlação com as medidas do eixo HHA nas puérperas deprimidas; e (3) a presença de sintomas depressivos em associação com polimorfismos do CRHR1 previram alterações nos níveis de cortisol. No geral, estes resultados sugerem que as alterações do eixo HHA de puérperas deprimidas no puerpério tardio estão associadas com fatores genéticos e com a neuroquímica funcional do GCA / Postpartum depression (PPD) has been associated with changes in the functioning of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, but little is known about the involvement of brain structures, or other mechanisms underlying these changes. A key assumption is that stress inherent to the puerperal period, individual vulnerability, and especially the hormonal changes resulting from the end of pregnancy play an important causal role in the alterations of the HPA axis and in the incidence of PPD. Studies on major depressive disorder show that functional changes in brain areas, such as the anterior cingulate gyrus (ACG), are related to depressed mood, and other researchers investigated the relation between the neurochemistry of the ACG and the activity of the HPA axis. Research on the HPA axis genes of interest have also reported associations between polymorphisms in these genes and changes in cortisol levels. The present study tested the hypothesis that depressed women in the remote postpartum period would show attenuation in the functioning of the HPA axis, measured by cortisol levels 30 minutes after awakening (cortisol awakening response, CAR) and by diurnal variation (DV) throughout the day; and also that polymorphisms in a gene of the HPA axis, the promoter gene of the corticotropin releasing hormone receptor type 1 (CRH-R1), would present association with depressive symptoms in the postpartum period to predict the levels of cortisol; and finally that the changes in the functioning of the HPA axis of postpartum depressed women have a relationship with the neurochemistry of the ACG. Results indicated that (1) around the sixth month after delivery, CAR and DV were attenuated in depressed postpartum women compared with euthymic postpartum women and with non-postpartum healthy control women; (2) metabolites present in the ACG showed correlation with measures of the HPA axis in depressed postpartum women; and (3) the presence of depressive symptoms in association with CRHR1 polymorphisms predicted changes in cortisol levels. Overall, these results suggest that changes in the functioning of the HPA axis of depressed postpartum women in the remote postpartum period are associated with genetic factors and with the functional neurochemistry of the ACG

O Teste da Simulação de Falar em Público (SFP) é um teste sensível a drogas que interferem com a neurotransmissão mediada por serotonina (5-HT), e algumas evidências sugerem que ele possa recrutar os mesmos sistemas neuronais envolvidos na fisiopatogenia do Transtorno do Pânico (TP). Diferentes fármacos que, direta ou indiretamente, modulam receptores serotoninérgicos, já foram testados em voluntários saudáveis submetidos ao SFP, mas nenhum estudo, até o momento, utilizou drogas que permitissem avaliar o papel de receptores do tipo 5-HT1D na ansiedade. O sumatriptano, um agonista específico de receptores 5-HT1D, parece ser um bom candidato como sonda farmacológica, tendo em vista sua ampla utilização na prática clínica para o tratamento de enxaqueca, com segurança e boa tolerabilidade. A hipótese testada neste estudo foi a de que, devido à ativação de receptores pré-sinápticos 5-HT1D e conseqüente redução na liberação de 5-HT, o sumatriptano aumentaria o medo provocado pelo SFP. Para tanto, foi conduzido um estudo duplo cego, randomizado, utilizando 36 voluntários saudáveis do sexo masculino, distribuídos em três grupos de tratamento: placebo (n = 12), 50mg (n = 12) ou 100mg (n = 12) de sumatriptano, administrado duas horas antes do SFP. Antes, durante, e após o SFP, medidas subjetivas de ansiedade foram registradas através da Escala Analógica Visual do Humor (VAMS) e da Escala dos Sintomas Somáticos (ESS). Também foram tomadas medidas fisiológicas de ansiedade (pressão arterial, freqüência cardíaca, dosagem hormonal e eletrocondutância da pele). Os resultados foram submetidos à análise multivariada de variância, sendo a medida basal utilizada como covariada (MANCOVA). O grupo tratado com 100mg de sumatriptano apresentou aumento mais pronunciado da ansiedade subjetiva do que os grupos tratados com 50mg de sumatriptano e com placebo durante as fases de preparação e de desempenho. O grupo tratado com 100 mg de sumatriptano também mostrou-se mais alerta na fase de preparação e desempenho do que o grupo placebo. Não foram observados efeitos significativos do tratamento sobre as medidas de pressão arterial, freqüência cardíaca e eletrocondutância da pele. O sumatriptano provocou redução dos níveis de prolactina, independentemente da fase da sessão experimental, mas não interferiu nos níveis de cortisol plasmático. Por outro lado, observou-se um amento dos níveis de cortisol plasmático imediatamente após o SPF, em comparação com os níveis pré-teste, independente do grupo de tratamento. A redução da disponibilidade de 5-HT levou a um aumento do medo provocado pelo SFP, o que está de acordo com a proposição de que a diminuição de 5-HT na matéria cinzenta periaquedutal dorsal (MCPD) aumenta o medo incondicionado. Devido a esse efeito ansiogênico do uso agudo do sumatriptano também poder ocorrer na prática clínica, em pacientes com migrânea, deve-se atentar para a possibilidade da manifestação de sintomas semelhantes aos de ataque de pânico em pacientes ansiosos. A diminuição da função 5-HT também provocou redução dos níveis plasmáticos de prolactina, provavelmente pela facilitação da transmissão dopaminérgica. Por sua vez, embora discreto, o aumento dos níveis plasmáticos do cortisol sugerem uma atuação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) pelo SFP. A interpretação da resposta do cortisol ao estresse psicológico é complexa e depende de vários fatores, como tema do discurso, tipo de avaliação social, falta de controle da situação, tamanho amostral e estratégias de regulação emocional do voluntário. Mais estudos são necessários para elucidar o papel dos receptores 5-HT1D na ansiedade e para compreender a resposta do cortisol ao estresse psicológico. / The Simulated Public Speaking Test (SPS) is an experimental model sensitive to drugs that interfere with the neurotransmission mediated by serotonin (5-HT). It has been proposed that the SPS recruits the same neural systems involved in the pathophysiology of panic disorder (PD). Different drugs that directly or indirectly modulate serotonin receptors, have been tested in healthy volunteers submitted to the SFP, but no study have been carried out so far for assessing the role of 5-HT1D receptors in anxiety. Sumatriptan, a specific agonist of 5-HT1D receptors, seems to be a good candidate as a probe drug, given its wide use in clinical practice for the treatment of migraine, with good safety and tolerability. The hypothesis tested in this study was that, due to the activation of presynaptic 5-HT1D receptors and consequent reduction in the release of 5-HT, sumatriptan would increase the fear caused by the SPS. To that end, we conducted a double-blind, randomized study using 36 healthy male volunteers who were divided into three treatment groups: placebo (n = 12), 50mg (n = 12) or 100mg (n = 12) of sumatriptan, administered two hours before the SFP. Before, during, and after the SPS, subjective measures of anxiety were recorded by Visual Analogue Mood Scale (VAMS) and the Bodily Symptom Scale (BSS). Physiological measures were also taken for anxiety (blood pressure, heart rate, hormone dosage and skin conductance). The results were submitted to multivariate analysis of variance (MANCOVA) with the baseline measures as covariate. The group treated with 100 mg of sumatriptan was more anxious than, respectively, 50mg and placebo groups during the test, and also proved to be more alert in preparation and performance than the placebo group. There were no significant effects of treatment on measures of blood pressure, heart rate and skin eletrocondutance. Sumatriptan caused a reduction of prolactin levels, independently of the experimental phase of the session, but did not interfere with plasma cortisol levels. On the other hand, there was an increased of plasma cortisol levels immediately after the SPF, compared with the pre-test, independently of treatment group. The reduced availability of 5-HT led to an increase of fear caused by the SFP, which is consistent with the proposition that a reduction of 5-HT in the dorsal periaqueductal gray (MCPD) increases unconditioned fear. Because of this anxiogenic effect of acute use of sumatriptan also can occur in clinical practice in patients with migraine should be alert to the possibility of manifestation of symptoms similar to panic attacks in patients anxious. The decreased function of 5-HT also caused a reduction in plasma levels of prolactin, probably by facilitating dopamine transmission. In turn, although slight, the increase in plasma cortisol levels suggest a role of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) for the SFP.The interpretation of the cortisol response to psychological stress is complex and depends on several factors, such as theme of the discourse, type of social assessment, lack of control of the situation, sample size, emotional regulation strategies of the volunteer. Further studies are needed to elucidate the role of 5-HT1D receptors in anxiety and to understand the cortisol response to psychological stress.

Estudos hodológicos sugerem um dimorfismo sexual das projeções da área incerto-hipotalâmica (IHy), com áreas relevantes para o controle reprodutivo mais densamente inervadas em fêmeas. Estudos funcionais mostraram que o RNAm do precursor do hormônio concentrador de melanina (ppMCH) varia apenas na IHy, durante o ciclo estral e é reduzido em ratas em anestro induzido por restrição alimentar (RA). Nosso objetivo foi analisar em camundongos fêmeas, as alterações na morfologia de útero e ovários e na expressão do RNAm do ppMCH da IHy ocasionadas pelo anestro induzido por RA. Para isso, camundongos fêmeas C57BL/6 foram distribuídas em controle (C), restrito (R; ração = 70% do C) e realimentado (RR). Os animais R foram perfundidos após 4, 8 e 12 dias para coleta de encéfalo, útero e ovários. Houve um aumento no número de folículos antrais nos animais R12 comparados ao R4 e redução da área uterina nos animais R8 com recuperação dos RR. Não foi possível detectar alterações na expressão do RNAm do ppMCH na IHy. / Hodological studies suggest a sexual dimorphism of the incerto-hypothalamic area (IHy) projections since relevant areas to the reproductive control are more densely innervated in females. Functional studies have shown that the MCH precursor mRNA (ppMCH) varies only in the IHy during the estrous cycle of an intact rat and is decreased in anestrus rats induced by food restriction. We aim to analyze, in female mice, the changes in uterine and ovarian morphology and expression of IHy ppMCH mRNA in anestrus induced by food restriction. For this, C57BL/6 female mice were distributed in control (C), food restricted (FR) and refed (RR). FR were perfused after 4, 8 and 12 days to collect the brain, uterus and ovaries. Our results show an increased number of antral follicles of R12 compared to R4 and a reduction in the uterine area of R8 with restoration in RR. It was not possible to detect changes in ppMCH mRNA expression in IHy.

Disfunção autonômica, inflamação e estresse oxidativo são características da hipertensão. Investigamos a cronologia das adaptações fisiológicas e celulares induzidas pelo treinamento aeróbio em ratos espontaneamente hipertensos (SHR). SHR exibiam disfunção autonômica e, no núcleo Paraventricular no hipotálamo (PVN), estresse oxidativo e inflamação. Duas semanas de treinamento aeróbio normalizaram a função autonômica, estresse oxidativo, inflamação, ativação de microglia e conteúdo de HMGB no PVN. Após 8 semanas, SHR treinados apresentaram menor pressão arterial e resistência vascular periférica. Redução do conteúdo de HMGB1 consiste num mecanismo para explicar os benefícios do treinamento, já que infusão aguda intracerebroventricular de HMGB1 produziu disfunção autonômica e ativação de microglia pela sinalização do CxCr4. Assim, redução do estresse oxidativo e da inflamação induzida pelo treinamento contribui para a reversão da disfunção autonômica na hipertensão e a redução da liberação de HMGB1 explica estes benefícios. / Autonomic dysfunction, inflammation and oxidative stress are hallmarks in hypertension. We evaluated time-course of physiologic and cellular adaptations induced by aerobic training in spontaneous hypertensive rat (SHR). SHR showed autonomic dysfunction and, in the hypothalamic paraventricular nucleus (PVN), oxidative stress and inflammation. 2-weeks of aerobic training normalized autonomic function, oxidative stress, inflammation, microglia activation and HMGB1 content into the PVN. After 8-weeks, trained SHR exhibited lower arterial pressure and peripheral vascular resistance. Decrease of HMGB1 content is a mechanism to explain these training benefits, since HMGB1 intracerebroventricular acute infusion induced autonomic dysfunction, microglia activation through CxCr4 signaling. So, decrease of oxidative stress and inflammation induced by aerobic training contributes to reverse autonomic dysfunction in hypertension and decrease of HMGB1 content explains these benefits.

A eficiência alimentar (EA) é um fenótipo complexo, controlado por diversos processos biológicos. Determinar e entender esses processos é fundamental para selecionar animais superiores ou mesmo orientar decisões de manejo com o objetivo de aumentar a produtividade e diminuir o impacto ambiental da pecuária. Neste trabalho, propusemos analisar a EA através de uma abordagem de biologia de sistemas, baseada em transcriptômica multitecidual, a fim de gerar um entendimento sistêmico dessa característica. Para isso, 18 animais extremos para consumo alimentar residual foram selecionados a partir de um grupo de 98 bovinos Nelore machos inteiros e tiveram seu transcriptoma de hipotálamo, pituitária, adrenal, músculo e fígado sequenciado (RNAseq). Os reads gerados foram alinhados com o genoma de referência bovino (UMD3.1), filtrados e a expressão de cada gene foi estimada. A partir desses dados três abordagens de análises de dados foram desenvolvidas. Na primeira, cinco critérios de inclusão foram definidos para selecionar genes e construir uma rede de co-expressão para os cinco tecidos, de forma que além de indicarmos diversos genes e processos associados à EA, também fomos capazes de determinar dois genes reguladores, o NR2F6 e o TGFB1. Na segunda abordagem focamos no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, também utilizando análises de co-expressão, mas dessa vez sem partir de prévia seleção de genes e concluímos que o sistema de recompensa do cérebro pode estar envolvido no estímulo para maior consumo de alimentos observado no grupo de baixa EA. Finalmente, com a terceira abordagem, identificamos RNAs longos não codificadores (lncRNAs) expressos nos cinco tecidos e encontramos 30 transcritos expressos diferencialmente entre a alta e baixa EA na pituitária, músculo e adrenal, sendo que alguns deles se mostraram relacionados a processos já previamente demostrados como sendo associados a essa característica. Concluímos que, apesar de não conseguirmos determinar nesse momento o papel da maior susceptibilidade ao estresse, reportado na literatura para animais de baixa EA, no estímulo para maior ingestão de alimentos desse grupo, o sistema de recompensa hipotalâmico parece estar envolvido nesse processo. A maior ingestão pode ser a causa da resposta inflamatória observada no fígado, sendo ela de origem bacteriana, indicada pela maior concentração de endotoxina sérica nos animais menos eficientes. O maior turnover de proteínas no músculo de animais de baixa EA já havia sido indicado como um dos fatores que levam ao maior gasto energético nesses indivíduos e foi confirmado nesse trabalho. Além de alguns fatores de transcrição serem indicados como reguladores centrais desse fenótipo, lncRNAs também parecem ter função regulatória importante na EA. / Feed efficiency (FE) is a complex phenotype, controlled by several biological processes. Determining and understanding these processes is fundamental to select superior animals or even guide management decisions, aiming to increase productivity and reduce the environmental impact of livestock. In this work, we propose to analyze FE through a systems biology approach, based on multi-tissue transcriptomics, in order to generate a systemic understanding of this trait. For this purpose, 18 extreme animals for residual feed intake were selected from a group of 98 male Nellore cattle and had their hypothalamus, pituitary, adrenal gland, muscle and liver transcriptome sequenced (RNAseq). Reads generated were aligned with the bovine reference genome (UMD3.1), filtered and the expression of each gene was estimated. From these data three experiments were developed. In the first one, five inclusion criteria were defined to select genes and to construct a network of coexpression for the five tissues, so that besides indicating several genes and processes associated with EA, we were also able to determine two regulatory genes, NR2F6 and TGFB1. In the second experiment, we focused on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, also using co-expression analysis, but this time without starting from previous selected genes. We conclude that the reward system of the brain might be involved in the stimulus for higher feed intake observed in the low EA group. Finally, in the third experiment, we identified long noncoding RNAs (lncRNAs) expressed in the five tissues and found 30 transcripts differentially expressed between the high and low FE in the pituitary, muscle and adrenal, and some of them were related to previously demonstrated processes associated to this trait. We conclude that although we cannot determine at this time the role of higher susceptibility to stress, reported in the literature for animals of low FE, in the stimulus for higher feed intake of this group, the hypothalamic reward system seems to be involved in this process. The higher ingestion might be the cause of the inflammatory response observed in the liver of, being of bacterial origin, indicated by the higher concentration of serum endotoxin in less efficient animals. The higher turnover of proteins in the muscle of low FE animals had already been indicated as one of the factors that lead to higher energy expenditure in these individuals and it was confirmed in this study. In addition to some transcription factors being indicated as central regulators of this phenotype, lncRNAs also appear to play an important regulatory role in FE.

During pregnancy, the basal activity is increased in both of our major stress response systems: the sympathetic nervous system and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. At the same time, the reactivity towards stressors is reduced. These alterations sustain maternal and fetal homeostasis, and are involved in the regulation of gestational length. Although the feto-placental hormone synthesis produces the main endocrinological changes, also the central nervous system undergoes adaptation. Together, these profound adjustments have been suggested to make women’s mental health more vulnerable during pregnancy and postpartum period. The aim of this thesis was to examine factors connected to physiological stress responses during the late pregnancy in relation to pain, labour onset, emotional reactivity, and mental health. The first study examined the pain and sympathetic response during cold stress, in relation to time to delivery. Women with fewer days to spontaneous delivery had lower sympathetic reactivity, while no pain measure was associated with time to delivery. In the second study, acoustic startle response modulation was employed to study emotional reactivity during late gestation, and at four to six weeks postpartum. The startle response was measured by eye-blink electromyography, while the participants watched pleasant and unpleasant pictures, and positive and negative anticipation stimuli. A significant reduction in startle modulation by anticipation was found during the postpartum assessment. However, no startle modulation by pleasant, or unpleasant, pictures was detected at either time-point. The serum level of allopregnanolone, a neurosteroid implied in pregnancy-induced hyporeactivity, was analysed in relation to self-reported symptoms of anxiety and depression. Although the participants reported low levels of depression, the women with the highest depression scores had significantly lower levels of serum allopregnanolone. There was no correlation between allopregnanolone and anxiety scores. In the fourth study, the cortisol awakening response was compared between women with depression during pregnancy, women with depression prior to pregnancy, and women who had never suffered from depression. No group differences in cortisol awakening response during late pregnancy were found. The results are in line with the previously described pregnancy-induced hyporesponsiveness, and add to the knowledge on maternal stress hyporeactivity, gestational length, and maternal mental health.

L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien joue un rôle essentiel dans l’adaptation et la réponse au stress. Toutefois, l’hyperactivation de cet axe ou des niveaux chroniquement élevés de glucocorticoïdes (GC) entraînent des conséquences pathologiques. Le système dopaminergique mésocortical, qui se projette dans le cortex préfrontal médian (CPFm), joue un rôle adaptatif en protégeant contre le stress. Jusqu’à présent, les interactions fonctionnelles entre les GC (ex : corticostérone) et le système dopaminergique mésocortical ne sont pas élucidées. Dans ce mémoire, nous avons évalué les effets des GC sur les fonctions dopaminergiques préfrontales en élevant chroniquement, à l’aide de minipompes osmotiques, les niveaux de corticostérone aux concentrations physiologiques maximales (1 mg/kg/h pendant 7 jours). Ce traitement n’a pas modifié significativement, chez les rats stressés ou non, les niveaux post mortem de dopamine et de son métabolite dans le tissu du CPFm. Toutefois, l’évaluation par voltamétrie in vivo des changements de dopamine extracellulaire dans le CPFmv a permis d’observer que la corticostérone augmente significativement la libération de dopamine en réponse à l’exposition à l’odeur de renard et au pincement de la queue. Nos études nous permettent de conclure que la corticostérone potentialise la fonction dopaminergique mésocorticale qui, à son tour, facilite la régulation négative en période de stress. / The hypothalamic-pituitary-adrenal axis plays an essential role in responding and adapting to stress, however overactivation of this axis or chronically high levels of glucocorticoids lead to pathological outcomes. The mesocortical dopamine (DA) system, terminating in the medial prefrontal cortex (mPFC), plays an adaptive role in protecting against stress, yet the functional interactions between glucocorticoids (eg. corticosterone) and the mesocortical DA system are not clear. In the present studies, we investigated the effects of glucocorticoids on prefrontal DA function using osmotic minipumps to chronically elevate corticosterone levels in the high physiological range (1 mg/kg/hr for 7 days). Chronic corticosterone treatment did not significantly affect post mortem levels of DA and its metabolites in PFC tissue in either unstressed or stressed rats. However, using in vivo voltammetry to monitor changes in extracellular DA release in PFC, corticosterone significantly increased DA release in response to both types of stress examined, exposure to predator odor and tail pinch stress. We conclude that corticosterone indeed potentiates mesocortical DA function, which in turn facilitates negative feedback regulation in times of stress.

Chez la souris, la puberté de la femelle est accélérée par des phéromones urinaires émises par le mâle (effet Vandenbergh). Les mécanismes neuroendocriniens sous-Jacents et les conséquences comportementales restent peu connus. Par une approche multidisciplinaire alliant immunohistochimie, chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse et chirurgie expérimentale, mon travail de thèse montre que les neurones synthétisant la kisspeptine, un neuropeptide hypothalamique jouant un rôle essentiel dans le contrôle de la puberté, sont régulés positivement par les phéromones accélératrices de la puberté. Les neurones à kisspeptine reçoivent le signal phéromonal via le système olfactif accessoire et le transmettent aux neurones à GnRH. De plus, des analyses comportementales montrent qu’outre leur effet physiologique connu, les phéromones accélératrices de la puberté modifient à long terme le comportement sexuel de la souris femelle. En effet, la préférence de la femelle pour l’odeur du mâle s’exprime plus tôt à l’âge adulte après l’exposition péripubère aux phéromones émises par la souris mâle. / In the mouse, female puberty onset is accelerated by male urinary pheromones (Vandenbergh effect). The neuroendocrine mechanisms underlining this effect and the behavioral consequences are poorly understood. Through a multidisciplinary approach using immunohistochemistry, gas chromatography coupled to mass spectrometry and experimental surgery, my thesis research show that neurons that synthesize kisspeptin, a hypothalamic neuropeptide which plays a master role in the control of puberty onset, are positively regulated by puberty-Accelerating pheromones. Kisspeptin neurons receive pheromone signal via the accessory olfactory system and transmit it to GnRH neurons. Moreover, behavioral analyses show that besides their known physiological effect, puberty-Accelerating pheromones also have long-Term effects on sexual behavior of the female mouse. Indeed, puberty-Accelerating pheromones induce a precocious expression of male-Directed odor preference in adult female mice.