L’objectif de ma thèse a été d’étudier l’expression et l’activité de deux récepteurs de chimiokine dans deux désordres immunitaires, CCR1 dans le modèle murin NZB/W de néphrite lupique et CXCR4 dans la Lymphopénie T CD4+ Idiopathique (LCI), un déficit immunitaire rare chez l’Homme. Le Lupus Erythémateux Disséminé est une maladie autoimmune, chronique et inflammatoire dont le développement est caractérisé par une perte progressive de la fonction rénale associé notamment à une infiltration leucocytaire. Je me suis intéressé à la contribution de CCR1 et de ses ligands CCL3/CCL5 au recrutement leucocytaire intra-rénal chez la souris NZB/W néphritique. Nos résultats révèlent une augmentation de l’expression et de la fonction de CCR1 à la surface des cellules T (LT), des phagocytes et des neutrophiles issues de souris néphritiques. Un traitement aigu par un antagoniste non-peptidique de CCR1 administré par voie orale a réduit l’infiltration rénale des LT et des macrophages. L’inhibition de CCR1 à long terme a permis de diminuer l’accumulation rénale des LT CD4+ effecteurs/mémoires, des monocytes inflammatoires Ly6C+ et des macrophages polarisés M1 ou M2, a amélioré les atteintes tubulo-interstitielles et glomérulaires, a retardé l’apparition d’une protéinurie fatale et in fine a prolongé la survie des souris NZB/W. Ainsi, la combinaison d’approches pharmacologiques et fonctionnelles nous a permis de dévoiler un rôle pathogénique de CCR1, dans la progression de la néphrite lupique chez la souris NZB/W. La LCI est un déficit immuno-hématologique hétérogène et d’étiologie inconnue associant un nombre faible et persistant de LT CD4+ circulants et des infections opportunistes sévères en particulier d’origine fongique. Nos analyses multi-paramétriques par cytométrie en flux ont permis de révéler une perte d’expression et de fonction de CXCR4 à la membrane des LT de 17 des 20 patients étudiés. Ces données suggèrent que l’anomalie de CXCR4 constitue un trait biologique commun de la LCI. Notre approche transcriptomique a également permis d’identifier des signatures spécifiques de l’expression de gènes associés au seuil d’activation du TCR et à l’immuno-sénescence dans la LCI. Nos analyses phénotypiques et fonctionnelles ont confirmé ces observations et rapportent pour la première fois que les LT circulants résiduels de patients présentent un profil sénescent (exemple : perte d’expression des molécules de co-stimulation CD27 et CD28), des anomalies de réponse du TCR in vitro et une érosion des télomères. Sur un plan mécanistique, nous avons montré que les anomalies de signalisation intrinsèque aux LT des patients sont causées par l’expression accrue de la DUal-Specific Phosphatase 4 (DUSP4). Par conséquent, nos travaux révèlent une sénescence précoce des LT de patients souffrant de LCI, qui pourrait résulter d’une hyperstimulation chronique. Ce phénomène semble dépendre de la surexpression de DUSP4, dont la modulation pourrait constituer une piste thérapeutique dans la LCI afin d’améliorer les stratégies vaccinales. / My PhD works focused on the expression and function of chemokine receptors in two immune disorders, namely CCR1 in the lupus-prone NZB/W mouse model and CXCR4 in the Idiopathic CD4+ T-cell lymphopenia, a rare human immune defect.Systemic lupus erythematosus is a chronic inflammatory autoimmune disease, the development of which is characterized by a progressive loss of renal function. Such dysfunction is associated with renal leukocyte infiltration. During my PhD, I investigated the role of the CCR1 chemokine receptor in this process during the progression of nephritis in NZB/W mice. We found that peripheral T-cells, mononuclear phagocytes and neutrophils from nephritic NZB/W mice were more responsive to CCR1 ligands than the leukocytes from younger prenephritic mice. Short-term treatment of nephritic NZB/W mice with a orally available CCR1 antagonist decreased renal infiltration by T-cells and macrophages. Longer Ccr1 blockade decreased kidney accumulation of effector/memory CD4+ T-cells, Ly6C+ inflammatory monocytes, and both M1 and M2 macrophages; reduced tubulointerstitial and glomerular injuries; delayed fatal proteinuria; and prolonged animal lifespan. Altogether, these findings highlight a pivotal role for CCR1 in the recruitment of T and mononuclear phagocyte cells to inflamed kidneys of NZB/W mice, which in turn contribute to the progression of renal injury.ICL is heterogeneous immunological syndrome of unclear molecular mechanisms, characterized by a profound and persistent CD4+ T-cell defect and by opportunistic infections in particular of fungal origin. We detected using multiparametric flow-cytometry analyses, reduced levels of CXCR4 expression and chemotactic function on T-cells from 17 of 20 ICL patients. These results suggest that the impaired membrane expression and function of CXCR4 is a common biologic trait of ICL. Using a transcriptomic approach, we also identified an ICL-specific T-cell gene expression signature characteristic of low TCR sensitivity and accelerated T-cell aging. Phenotypic and functional analyses of circulating T cells confirmed these observations and extended them to include an expansion of terminally-differentiated T cells with hallmarks of aging including loss of the co-stimulatory molecules CD27 and CD28, defective in vitro TCR responses, and telomere erosion. Mechanistically, we further showed that intrinsic T-cell signaling defects were caused by higher expression of DUal-Specific Phosphatase 4 (DUSP4). These findings suggest that premature T-cell senescence occurs in ICL as a result of chronic T-cell activation. This is in part due to abnormally high DUSP4 expression in CD4+ T cells, the modulation of which may constitute a novel therapeutic avenue in ICL to improve vaccination strategies.

La scoliose idiopathique (SI) est une déformation tridimensionnelle (3D) de la colonne vertébrale et de la cage thoracique à potentiel évolutif pendant la croissance. Cette déformation 3D entraîne des asymétries de la posture. La correction de la posture est un des objectifs du traitement en physiothérapie chez les jeunes atteints d’une SI afin d’éviter la progression de la scoliose, de réduire les déformations morphologiques et leurs impacts sur la qualité de vie. Les outils cliniques actuels ne permettent pas de quantifier globalement les changements de la posture attribuables à la progression de la scoliose ou à l’efficacité des interventions thérapeutiques. L’objectif de cette thèse consiste donc au développement et à la validation d’un nouvel outil clinique permettant l’analyse quantitative de la posture auprès de personnes atteintes d’une SI. Ce projet vise plus spécifiquement à déterminer la fidélité et la validité des indices de posture (IP) de ce nouvel outil clinique et à vérifier leur capacité à détecter des changements entre les positions debout et assise. Suite à une recension de la littérature, 34 IP représentant l’alignement frontal et sagittal des différents segments corporels ont été sélectionnés. L’outil quantitatif clinique d’évaluation de la posture (outil 2D) construit dans ce projet consiste en un logiciel qui permet de calculer les différents IP (mesures angulaires et linéaires). L’interface graphique de cet outil est conviviale et permet de sélectionner interactivement des marqueurs sur les photographies digitales. Afin de vérifier la fidélité et la validité des IP de cet outil, la posture debout de 70 participants âgés entre 10 et 20 ans atteints d'une SI (angle de Cobb: 15º à 60º) a été évaluée à deux occasions par deux physiothérapeutes. Des marqueurs placés sur plusieurs repères anatomiques, ainsi que des points de référence anatomique (yeux, lobes des oreilles, etc.), ont permis de mesurer les IP 2D en utilisant des photographies. Ces mêmes marqueurs et points de référence ont également servi au calcul d’IP 3D obtenus par des reconstructions du tronc avec un système de topographie de surface. Les angles de Cobb frontaux et sagittaux et le déjettement C7-S1 ont été mesurés sur des radiographies. La théorie de la généralisabilité a été utilisée pour déterminer la fidélité et l’erreur standard de la mesure (ESM) des IP de l’outil 2D. Des coefficients de Pearson ont servi à déterminer la validité concomitante des IP du tronc de l’outil 2D avec les IP 3D et les mesures radiographiques correspondantes. Cinquante participants ont été également évalués en position assise « membres inférieurs allongés » pour l’étude comparative de la posture debout et assise. Des tests de t pour échantillons appariés ont été utilisés pour détecter les différences entre les positions debout et assise. Nos résultats indiquent un bon niveau de fidélité pour la majorité des IP de l’outil 2D. La corrélation entre les IP 2D et 3D est bonne pour les épaules, les omoplates, le déjettement C7-S1, les angles de taille, la scoliose thoracique et le bassin. Elle est faible à modérée pour la cyphose thoracique, la lordose lombaire et la scoliose thoraco-lombaire ou lombaire. La corrélation entre les IP 2D et les mesures radiographiques est bonne pour le déjettement C7-S1, la scoliose et la cyphose thoracique. L’outil est suffisamment discriminant pour détecter des différences entre la posture debout et assise pour dix des treize IP. Certaines recommandations spécifiques résultents de ce projet : la hauteur de la caméra devrait être ajustée en fonction de la taille des personnes; la formation des juges est importante pour maximiser la précision de la pose des marqueurs; et des marqueurs montés sur des tiges devraient faciliter l’évaluation des courbures vertébrales sagittales. En conclusion, l’outil développé dans le cadre de cette thèse possède de bonnes propriétés psychométriques et permet une évaluation globale de la posture. Cet outil devrait contribuer à l’amélioration de la pratique clinique en facilitant l’analyse de la posture debout et assise. Cet outil s’avère une alternative clinique pour suivre l’évolution de la scoliose thoracique et diminuer la fréquence des radiographies au cours du suivi de jeunes atteints d’une SI thoracique. Cet outil pourrait aussi être utile pour vérifier l’efficacité des interventions thérapeutiques sur la posture. / Idiopathic scoliosis (IS) is characterized by three-dimensional (3D) deformity of the spine and rib cage which can increase during growth. The morphologic changes of the trunk result in posture asymmetries. Correction of posture is an important goal of physiotherapy interventions among persons with IS to prevent scoliosis progression, to reduce morphologic deformities and their impact on quality of life. Currently, there are no tools that globally quantify changes in posture that may be attributable to scoliosis progression or to treatment effectiveness, that are usable in a clinical setting. The objective of this thesis was thus to develop and validate a new clinical quantitative posture assessment tool among persons with IS. More specifically, this project aims to determine reliability and concurrent validity of posture indices (PI) of this new tool and to verify their capacity to detect changes between standing and sitting positions. We conducted a literature review and selected 34 PI representing frontal and sagittal alignment of the different body segments. We constructed a software-based quantitative posture assessment tool to calculate different PI (angular and linear measurements). The software has a user-friendly graphical interface and allows calculation of PI from a set of markers selected interactively on digital photographs. For the reliability and validity studies, standing posture of 70 participants aged 10 to 20 years old with IS (Cobb angle: 15º to 60º) was assessed on two occasions by two physiotherapists. Markers placed on several bony landmarks as well as natural reference points (eyes, ear lobe, etc.) were used to measure the PI from photographs with the 2D tool and to calculate 3D PI obtained from trunk reconstructions with a surface topography system. Frontal and sagittal Cobb angles and trunk list were also calculated on radiographs. The generalizability theory was used to estimate the reliability and standard error of measurement (SEM) of PI of the 2D tool. Pearson correlation coefficients served to estimate concurrent validity of the 2D trunk PI with corresponding 3D PI and with those obtained from radiographs. Fifty participants were assessed for the comparative study between standing and sitting positions. We compared the average values of each PI in standing and long sitting positions using paired t-tests. Our results show a good level of reliability for the majority of PI of the 2D tool. Correlation between 2D and 3D PI was good for shoulder, scapula, trunk list, waist angles, thoracic scoliosis and pelvis but fair to moderate for thoracic kyphosis, lumbar lordosis and thoracolumbar or lumbar scoliosis. The correlation between 2D and radiograph measurements was good for trunk list, thoracic scoliosis and thoracic kyphosis. Our tool can detect differences between standing and sitting posture for ten out of thirteen PI. A few recommendations specific to this work are: camera height should be adjusted according to the subject’s height; training of judges is important to maximize accuracy in placement of markers; and measurement of sagittal vertebral curves may be facilitated by using markers mounted on pins. In conclusion, the tool developed in this thesis has good psychometric properties to evaluate posture. This tool should contribute to clinical practice by facilitating the analysis of standing and sitting posture. This tool may also be a good alternative to monitor thoracic scoliosis progression in a clinical setting and may contribute to a reduction in the use of x-rays in the follow-up of youths with thoracic IS. It may also be useful to verify the effectiveness of therapeutic interventions on posture.

Plusieurs éléments de la pathogenèse de la scoliose idiopathique de l’adolescent indiquent que les estrogènes pourraient intervenir dans le développement et la progression de cette maladie. Ce projet avait donc pour but d’explorer l’expression et la fonctionnalité des récepteurs aux estrogènes ERα et ERβ ainsi que leurs isoformes dans les ostéoblastes de patients scoliotiques et sains. L’induction des gènes de facteurs influençant la minéralisation et la différenciation des ostéoblastes par les estrogènes a également été étudié. Par immunofluorescence, nous avons remarqué une augmentation de la présence protéique de ERβ dans les ostéoblastes de patients SIA comparé aux sujets contrôles. Les récepteurs aux estrogènes provenant des ostéoblastes des patients sont fonctionnels tout comme ceux des contrôles et aucune différence dans l'interaction ADN-protéine n’a été observée. Il y a également une augmentation de l’expression génique de l’ostéopontine, l’ostéocalcine, le collagène de type I, la phosphatase alkaline et BMP2 dans les ostéoblastes des patients SIA. Un début de minéralisation in vitro a été observé dans les ostéoblastes de patients SIA et contrôles. ERα et ERβ sont présents et fonctionnels dans les ostéoblastes des patients SIA et sains. Leur expression est variable, mais ces variations existent chez les patients SIA et les contrôles. L’implication des estrogènes dans la SIA ne serait donc pas au niveau des récepteurs aux estrogènes mais au niveau de l’interactions des estrogènes avec d’autres facteurs étiologiques tels que la mélatonine, la formation/résorption osseuse ou autres facteurs neuro-endocriniens. / Recent developments in the research on pathogenesis of Adolescent Idiopathic Scoliosis indicate that estrogens could intervene in the development and progression of this disease. Therefore, this project focussed on the expression and functionality of estrogen receptors ERα and ERβ and their isoforms in osteoblasts of scoliotic patients and controls. The induction by estrogens of the expression of factors influencing mineralization and osteoblast differentiation was also studied. We observed by immunofluorescence, an increase of the presence of ERβ in osteoblasts of AIS patients compared to controls. A higher level of expression of osteopontin, osteocalcin, type I collagen, alkaline phosphatase and BMP2 was found in osteoblasts of AIS patients compared to controls. Estrogen receptors in osteoblasts from AIS patients are functional, as they were in controls and no difference in DNA-binding activity was observed. ERα et ERβ are present and functional in osteoblasts from AIS patients and controls. Their expression is variable, but these variations exist in both populations. The implication of estrogens in AIS would therefore be in the interaction between these hormones and other factors influencing the aetiology of AIS like melatonin, bone formation and resorption and neuro-endocrin factors, rather than in a default in the estrogens receptors themselves.

Résumé: La Scoliose Idiopathique de l’Adolescent (SIA) est une condition débilitante qui peut avoir comme résultat une douleur importante, une altération du fonctionnement quotidien et une détérioration de la qualité de vie. Pour les patients qui ne répondent pas au traitement conservateur, la fusion vertébrale, en utilisant des greffes osseuses, est devenue un traitement de choix pour stabiliser la colonne. Des connaissances plus pointues à propos des facteurs impliqués dans l’ostéogénèse et la formation de l’os peuvent raccourcir le processus de guérison et permettre aux patients de réintégrer leurs activités dans un laps de temps plus court. Les plaquettes peuvent jouer un rôle important dans la première étape de la guérison des fractures car elles sont une source autologue de plusieurs facteurs de croissance qui soutiennent la prolifération et la différenciation des ostéoblastes in vivo et in vitro. Au cours des dernières années, plusieurs tentatives ont été réalisées afin de trouver des traitements additionnels pour : 1) Raccourcir le temps de guérison des fractures relativement long ; 2) Obtenir une plus courte période de convalescence pour les patients qui ont besoin de prothèses ; 3) Corriger plus facilement plusieurs maladies congénitales; 4) Améliorer le processus de fusion vertébrale et 5) Développer de nouvelles approches thérapeutiques, notamment au niveau des processus régularisant le remodelage osseux et la régénération des tissus osseux. Dans le cadre de la présente étude, j’ai étudié la contribution possible du facteur de croissance de l’insuline (IGF) et du facteur vasculaire endothélial de croissance (VEGF) sur la maturation de l’ostéoblaste scoliotique dans des cultures cellulaires in vitro et j’ai comparé les résultats avec celles obtenues dans les mêmes conditions mais en stimulant les ostéoblastes avec de la mélatonine. Cette étude préliminaire a été réalisée sur des échantillons d’os récoltés de quatre patients atteints par la Scoliose Idiopathique de l‘Adolescent (SIA), ainsi que sur des échantillons d’os issus de quatre sujets témoins (cas traumatiques). Les résultats montrent que l’IGFs et le VEGFs possèdent une action d’inhibition sur la prolifération d’ostéoblastes scoliotiques et non scoliotiques, et que cette action est proportionnelle à la concentration de ces facteurs. Les ostéoblastes scoliotiques tendent à avoir une prolifération cellulaire plus rapide et plus élevée que les témoins non scoliotiques. De façon générale les ostéoblastes provenant de patients scoliotiques ont une ostéogénèse in vitro plus accélérée que le sujet non scoliotique. De plus, il semble que la mélatonine joue un rôle physiologique dans la différenciation de l’ostéoblaste scoliotique et elle semble aider à avoir une différenciation plus précoce que chez les non traités. Les ostéoblastes scoliotiques expriment un défaut d’expression de l’IGF 1 et d’IGF 1R en présence de la mélatonine. En conclusion, le VEGF A et l’IGF 1 peuvent également promouvoir la différenciation et la prolifération des ostéoblastes humains scoliotiques en culture primaire. / Abstract: The Adolescent Idiopathic Scoliosis (AIS) is a debilitating condition and as a result often produces significant pain, impaired daily functioning and a deterioration of the quality of life. For patients who do not respond to conservative treatment, spinal fusion using bone grafts has become a treatment of choice to stabilize the spine. The more accurate knowledge of the factors involved in osteogenesis and the bone formation can shorten the healing process and reintegrate patients into their daily activities in a shorter period of time. Platelets can play an important role in the first stage of the healing of fractures and they are a source of several autologous growth factors that support the proliferation and differentiation of osteoblasts in vivo and in vitro. A wide variety of techniques and approaches have been investigated for performing spinal fusion, yet surgeons continue to investigate alternative methods with the goal of improving surgical outcome and minimizing morbidity. We can use these methods to: 1.Reduce the relatively long time needed for healing fractures 2. Patients with prosthesis could benefit of a shorter convalescent time 3. Several congenital diseases could be easier to correct and 4. We could stimulate the vertebral fusion 5. Develop new therapeutic techniques, including that of the processes regulating bone remodelling and regeneration of bone tissue. In the present study, we tried to find whether the insulin growth factor (IGF) and the vascular endothelial growth factor (VEGF) have an influence on the scoliotic osteoblasts in vitro cell cultures and we compared the results with those obtained in the same condition but by stimulating osteoblasts with melatonin. This preliminary study was performed on osteoblasts cultured from four patients affected by Adolescent Idiopathic Scoliosis (AIS) and four controls. In all cases of AIS, bone specimens were obtained from the vertebral body or spinous process (in accordance with the surgical procedure performed). Our results show that IGFs as well as VEGF have an inhibitive effect on the proliferation of scoliotic and non-scoliotic cells and the effect is proportional with the growth factor concentration. In general osteoblasts cultured from scoliotic patients have an in vitro osteogenesis quicker than the subject without scoliosis. Moreover, it appears that melatonin plays a physiological role in the differentiation of scoliotic osteoblasts and it appears to help differentiate earlier than in the untreated group. We found that the expression of IGF 1 and IGF 1R in scoliotic osteoblasts was impaired in the presence of melatonin. In conclusion, VEGF A and IGF both can influence the cell differentiation and proliferation of human scoliotic osteoblasts in primary cell culture.

La scoliose idiopathique de l’adolescence constitue la déformation tridimensionnelle de la colonne vertébrale la plus couramment rencontrée chez les adolescents. Cette condition a fait l’objet de plusieurs études quant à ses facteurs étiologiques, ses facteurs de risque de progression et ses approches thérapeutiques. Les études démontrent que l’étiologie de cette pathologie serait multifactorielle, regroupant entre autres des causes génétiques, hormonales, mécaniques et neuromusculaires. Malgré le fait qu’il soit difficile de prédire quelles sont les déformations qui progresseront, certains facteurs tels que l’âge et le sexe du patient, l’âge du début de la ménarche, le type et la sévérité de la déformation ainsi que la maturité osseuse (signe de Risser) ont fait l’objet de nombreuses études et représentent par le fait même des critères de référence utilisés pour estimer cette probabilité. La scoliose idiopathique a souvent été considérée comme une condition non douloureuse, faisant en sorte que peu d’études se sont arrêtées à évaluer les douleurs au dos chez les patients affligés de cette pathologie. On retrouve donc, au cours des vingt dernières années, seulement une dizaine d’études qui ont spécifiquement évalué ce phénomène. Parmi ces études, on note une grande hétérogénéité des facteurs d’inclusion, des définitions des douleurs au dos, de la période de prévalence et des instruments de mesure utilisés, rendant difficile la détermination de cette prévalence. Considérant la relation entre les douleurs exprimées chez les adolescents et celles chez les adultes, ainsi que les coûts sociétaux associés à ces douleurs, il serait important d’obtenir un portrait plus exact de l’ampleur de la douleur chez cette clientèle. ii Les objectifs généraux de cette thèse visaient à (objectif 1) mettre à jour les connaissances relatives à la prévalence des douleurs au dos chez les adolescents avec une scoliose idiopathique (SI), à (objectif 2) vérifier s’il existe une relation entre la sévérité de la déformation, sa localisation et la présence de douleurs au dos chez ces patients, à (objectif 3) valider à nouveau l’aspect psychométrique du questionnaire SRS-22fv et enfin à (objectif 4) explorer une possible prise en charge alternative des patients avec scoliose idiopathique de l’adolescence (SIA) exprimant des rachialgies. La première étude rétrospective que nous avons effectuée a permis d’évaluer de quelle façon les douleurs exprimées par plus de 300 patients étaient rapportées dans les dossiers et d’établir la prévalence de ces douleurs chez ces derniers. De plus, cette étude a évalué le type de prise en charge recommandée lorsque des douleurs étaient mentionnées au dossier. Cette étude a permis de confirmer que près de 50 % des patients avec SIA exprimaient de la douleur au dos et que la majorité de ces derniers (80 %) n’avaient aucune prise en charge de celle-ci. La deuxième étude prospective que nous avons réalisée a évalué les douleurs au dos chez plus de 500 adolescents avec scoliose idiopathique de l’adolescence. Plus de 68 % de ces patients rapportaient la présence de douleurs au dos. Pour les régions thoraciques et lombaires, les douleurs étaient positivement associées avec la sévérité de la scoliose, alors que le port du corset avait un effet modérateur sur la douleur. La troisième étude incluse dans la présente thèse visait à (objectif 3) vérifier la validité de contenu et de construit de la version canadienne-française du questionnaire SRS- 22, soit le SRS-22fv, rempli par les patients recrutés lors de la deuxième étude. Ce iii questionnaire est couramment rempli par les patients scoliotiques. Notre étude a bénéficié d’un échantillon de 352 patients qui ont entièrement répondu au questionnaire SRS-22fv. L’analyse découlant de notre étude nous a menés à produire une version abrégée du SRS-22 contenant 18 éléments, avec une meilleure consistance interne ainsi qu’une variance explicative supérieure, soit 63,3 % pour le SRS-18fv, comparativement à 47,4 % pour le SRS-22fv. La dernière étude que nous avons menée (objectif 4) met en lumière une option de prise en charge alternative des patients avec scoliose exprimant ou non des douleurs au dos. En effet, les manipulations vertébrales font partie des options de traitements couramment utilisées chez les adolescents sains. Une grande incertitude demeure toutefois quant à l’utilisation de cette approche thérapeutique chez les patients avec scoliose idiopathique de l’adolescence. Cette étude a permis de confirmer qu’il y a un manque de données probantes dans ce domaine. Les résultats de cette thèse permettent de mieux comprendre le phénomène de la douleur au dos chez les adolescents avec scoliose idiopathique. Ces douleurs semblent plus prévalentes qu’initialement estimées, et il s’avère qu’un lien semble probable entre l’intensité des douleurs ressenties et la localisation de la courbe, ainsi qu’avec la sévérité de la scoliose chez ces adolescents. / Adolescent idiopathic scoliosis is a three-dimensional spinal deformity. This pathology is the most common spinal deviation encountered in adolescents and has been thoroughly researched over the past few decades regarding its aetiological factors, its risk of progression and management. It is now commonly accepted that the aetiology of adolescent idiopathic scoliosis is multifactorial and includes, among other things, genetic, hormonal, mechanic, and neuromuscular factors. Though predicting which deviation will progress remain challenging, certain factors such as the age of the patient at presentation, its gender, bone maturity (Risser sign), menarchal status, and the severity of the spinal deformity are now widely accepted as factors that may provide some guidance to estimate this probability. Adolescent idiopathic scoliosis has often been considered as a non-painful pathology, and this is perhaps why researchers have failed to assess back pain in this population more systematically. Only a few studies have been published over the last two decades on this subject. Among those studies, inclusion criteria are widely heterogeneous, as is the working definition of back pain, how the prevalence period was estimated, and which outcome measure was relied upon to assess back pain in this population. Because of this, the determination of back pain prevalence in scoliosis patients remains challenging. Considering the relationship between adolescent and adult spinal pain, and the high societal cost associated with this condition, it would be appropriate to obtain a clearer picture of this condition in this population. v The primary objectives of this thesis were to (objectif 1) update the current knowledge of back pain prevalence in adolescent idiopathic scoliosis patients, to (objectif 2) ascertain if a relationship was present between the severity and localisation of the scoliosis and the back pain, too (objectif 3) reassess the psychometric properties of the SRS-22fv questionnaire, and to (objectif 4) explore an alternative back pain management for those patients. The first retrospective study included in this thesis assessed back pain prevalence in 300 adolescent idiopathic scoliosis patients. It also looked at how pain was reported and if pain management was recommended for patients reporting back pain. This study confirmed that back pain was a prevalent condition in this population and that in the vast majority of those reporting back pain, there was no kind of management recommended. The second prospective study assessed back pain prevalence in more than 500 adolescent idiopathic scoliosis patients. Point prevalence of back pain was close to 68 %. For the thoracic and lumbar regions, the pain was positively associated with the severity of the scoliosis and bracing, prescribed to stabilise or prevent the curve progression, had a protective effect. Data collected in the previous study were employed to validate the most commonly utilised outcome measure in adolescent idiopathic scoliosis, the SRS-22. The SRS-22 is a measurement instrument used to ascertain the quality of life and pain in scoliotic patients. The third article includes a report on analyses done regarding the validation of the SRS- 22fv. Complete data were available for 352 adolescents. The study demonstrated that a briefer version (18 items) had a better internal consistency and explained a greater proportion of the variance thus 63,3 % instead of 47,4 % for the SRS-22fv. vi The last study included in this thesis looked at an alternative treatment for the management scoliotic patients with or without back pain. This modality of spinal manipulation is a treatment that healthy adolescents commonly utilised. However, it was found that the rate of utilisation remains unclear within adolescent idiopathic scoliosis patients. A literature review revealed the need to have better-designed studies to assess the efficacy of spinal manipulation in this population adequately. The acquired knowledge throughout this thesis leads us to a better comprehension and understanding of back pain in adolescent idiopathic scoliosis patients. Back pain appears to be more prevalent than initially estimated and a relationship seems to be present between the level of pain intensity and the scoliosis localisation and severity in patients suffering from this pathology.

La fibrose pulmonaire peut être induite par différentes agressions comme certaines chimiothérapies et notamment la bléomycine. Elle est souvent idiopathique (FPI) sans étiologie retrouvée. Cette maladie, qui n’a pas de traitement efficace et un pronostic sombre, débute dans les régions sous-pleurales. Elle est caractérisée par la présence de myofibroblastes responsables de la synthèse de la matrice extracellulaire qui va s’accumuler de façon disproportionnée. Ce dépôt excessif de collagène conduira à une perte des fonctions mécaniques du poumon et une limitation des échanges gazeux. L’origine des myofibroblastes est encore discutée mais une hypothèse récente propose que les cellules épithéliales puissent, sous l’influence de Transforming Growth Factor (TGF)-β1, une cytokine majeure du processus fibrosant, se transformer en myofibroblastes par un procédé nommé transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Dans ce travail, nous nous sommes intéressés dans un premier temps au rôle de la plèvre dans l’initiation de la FPI en développant un nouveau modèle de fibrose pleurale, puis nous avons étudié l’implication de la petite protéine de choc thermique HSP27 dans l’EMT. Enfin, nous nous sommes intéressés à la toxicité d’un dérivé de la bléomycine, la déglyco-bléomycine. Nous avons montré dans le premier projet que la bléomycine, quelque soit son mode d’administration, pouvait, si elle était associée à la présence de nanoparticules de carbone dans l’espace pleural (particules présentes dans la fumée de cigarette et dans la pollution), induire une fibrose pleurale progressive. Cette fibrose pleurale ne se limitait pas à une accumulation de collagène au niveau de la plèvre mais se propageait dans les régions sous-pleurales. Cette invasion de la fibrose s’expliquait par la capacité des cellules mésothéliales à subir une EMT. Dans une deuxième étude nous avons montré qu’HSP27 était fortement surexprimée au niveau de la plèvre et dans le parenchyme pulmonaire lors de la fibrose pulmonaire idiopathique et également dans nos différents modèles animaux de fibrose pulmonaire et pleurale. Nous avons montré in vitro qu’HSP27 était aussi fortement surexprimée au cours de l’EMT et que sa surexpression seule suffisait à induire une EMT. Au contraire, l’inhibition de son expression in vitro bloquait l’induction d’une l’EMT par le TGF-β1 et in vivo empêchait le développement de la fibrose pleurale et la migration des cellules mésothéliales dans le parenchyme pulmonaire. Enfin dans la troisième partie de notre travail, nous avons démontré chez le rongeur que la déglyco-bléomycine, dérivé de la bléomycine, avait le même effet anti-tumoral que cet anticancéreux mais sans sa toxicité pulmonaire fibrosante. Notre travail met en lumière le rôle probable de la plèvre dans l’initiation de la fibrose pulmonaire idiopathique. Nous espérons que nos travaux sur HSP27 et sur la déglyco-bléomycine vont pouvoir rapidement déboucher sur des applications thérapeutiques chez l’homme. / Pulmonary fibrosis could be induced by a number of injuries like chemotherapy (i.e. bleomycin) or could be idiopathic (IPF). This disease has currently no treatment. IPF classically starts in sub-pleural areas and is characterized by the presence of myofibroblasts producing the extracellular matrix that will accumulated into the parenchyma resulting in impaired lung functions and respiratory failure. The origin of the myofibroblasts is still debated but one recent hypothesis suggests that epithelial cells could become myofibroblasts through the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). This process is initiated by Transforming Growth Factor (TGF)-β1 one of the most, if not the most important cytokine involved in fibrotic process. In this work we focused on the role of the pleura in the onset of IPF and developed a new pleural fibrosis model in mice. We studied the implication of the heat shock protein 27 (HSP27) in pulmonary fibrotic processes. We then focused on the pulmonary toxicity of the deglyco-bleomycin a product derived from the anticancerous bleomycin. We demonstrated in the first part of our work that bleomycin was able, in combination with the presence of carbon nanoparticules in the pleural space (found in cigarette’s smoke and pollution), to induce a progressive pleural fibrosis. This pleural fibrosis was associated with a progression of the disease within the subpleural area as observed in IPF patients. This invasion within the parenchyma was explained by the fact that mesothelial cells undergo an EMT. In the second part of our work, we showed that HSP27 was overexpressed in the parenchyma and the pleura of IPF patients and also in all our pleural and pulmonary fibrosis models in rodents. Furthermore we established in vitro that HSP27 was also overexpressed during EMT and that its overexpression was sufficient to induce EMT. Additionally HSP27 inhibition blocks TGF-β1 induced EMT in vitro and blocks pleural fibrosis development and mesothelial cells migration within the parenchyma in vivo. In the last project we demonstrated that deglyco-bleomycin had the same anti-tumoral effect than bleomycin in vivo and was devoided from its pulmonary toxicity. This work highlights the potential role of the pleura in initiating IPF and may open fields for the development of new therapeutics by preventing pulmonary fibrosis initiation but also progression.

L’évaluation classique de la posture rachidienne chez les patients porteurs d’une scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) se fait habituellement dans une position contrainte et statique en radiographie standard. Les conséquences sur la fonction rachidienne dynamique de ces déformations sont mal connues. Par ailleurs, les changements de la posture rachidienne au cours de la croissance et avec l’acquisition d’une marche stable n’ont encore jamais été explorés. L’analyse quantifiée du mouvement (AQM) d’une cohorte d’enfants sains a permis de mettre en évidence des modifications de la posture rachidienne dynamique au cours de la croissance, avec une augmentation de la gîte du tronc vers l’avant. Ces modifications s’accompagnaient de modifications anatomiques, en particulier au niveau des facettes articulaires cervicales. En AQM, les patients porteurs d’une SIA avaient des modifications du schéma de marche avec un décalage de phase à la marche entre la rotation des épaules et du bassin chez les patients scoliotiques. Il n’y avait pas de différence dans le schéma de marche entre les patients ayant une courbure thoracique droite et ceux ayant une courbure lombaire gauche. L’analyse de ces patients à 11 mois postopératoire a montré une restauration de certains paramètres grâce à la fusion vertébrale. Notamment, l’arthrodèse rachidienne postérieure de la courbure scoliotique a pour effet de faire disparaître le décalage de phase dans le plan transversal. L’AQM permet de mettre en évidence des modifications de la posture rachidienne chez ces patients et apparait comme un outil d’évaluation fondamental, qui pourrait nous permettre de mieux évaluer les traitements de la SIA. / In adolescent idiopathic scoliosis (AIS) patients, spinal posture is usually assessed in a constraint position with radiographic evaluation. However, the consequences of spinal deformity in these patients on the daily functioning of the spine remains unclear. On the other hand, spinal posture changes with normal growth and mature gait achievement have never been explored.A gait analysis was performed on a cohort of healthy children and highlighted changes in dynamic spinal posture with growth, showing that the trunk was increasingly leaning forward with mature gait achievement. These modifications were associated with anatomical changes, especially in the cervical spine.Changes in gait pattern were also observed in AIS patients thanks to gait analysis. In particular, there was a modification of upper trunk and pelvic rotation during gait. There was no difference in gait pattern according to major curve location. Eleven month postoperatively, our results showed that spinal fusion allowed restoration of a normal gait pattern, especially in the transversal plane.Gait analysis was able to highlight changes in dynamic spinal posture that occur in AIS patients, and thus appears as a major tool for spinal posture assessment in these patients. It could help us to improve the evaluation of the treatments that are proposed for spinal deformity correction.

Objectifs : L’objectif principal de cette étude était de décrire les caractéristiques des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) qui ont fréquenté la nouvelle clinique dentaire spécialisée de l’articulation temporo-mandibulaire (ATM) développée au Centre hospitalier universitaire (CHU) Sainte-Justine. L’objectif secondaire visait à établir un portrait des ressources actuellement disponibles dans les hôpitaux pédiatriques canadiens pour les patients ayant un diagnostic d’AJI avec atteinte de l’ATM. Méthodes : Une collecte de données rétrospective des patients vus à la clinique spécialisée du CHU Sainte-Justine a été effectuée à partir des dossiers informatiques des patients. Les données comprenaient le sexe, l’âge, la spécialité du dentiste qui a vu le patient, le référent, le diagnostic, le type d’AJI, l’atteinte et la localisation à l’ATM, les symptômes, les plaintes signalées par le patient, le type d’imagerie utilisé, les traitements reçus et autres. Pour la deuxième partie de l’étude, des questionnaires ont été envoyés aux départements de rhumatologie et de médecine dentaire des 13 hôpitaux pédiatriques canadiens. Résultats : 86 patients atteints d’AJI de la clinique spécialisée ont été inclus, dont 42 % avaient une atteinte de l’ATM. L’imagerie panoramique était l’imagerie la plus prescrite chez les patients atteints d’AJI (91 %). Sept hôpitaux ont été inclus dans la deuxième partie de l’étude. Deux hôpitaux avaient une clinique spécialisée de l’ATM. Les réponses transmises entre les départements du même hôpital ne concordaient pas concernant les types d’imageries et de dentistes spécialistes accessibles. Conclusion : Les données des patients du CHU Sainte-Justine ne présentent pas d’écarts significatifs avec celles de la littérature. Les résultats des sondages montrent que peu d’hôpitaux pédiatriques canadiens disposent d’une clinique spécialisée de l’ATM pour l’AJI et que les rhumatologues ne semblent pas au fait de la prise en charge des patients atteints d’AJI par les différents dentistes spécialistes. / Objectives: The primary objective was to describe the characteristics of patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA) in a newly developed specialized temporomandibular joint (TMJ) dental clinic at the Centre hospitalier universitaire (CHU) Sainte-Justine. The secondary objective aimed to describe a current portrait of the resources available in Canadian pediatric hospitals for JIA patients with TMJ involvement. Methods: A retrospective data collection of patients seen in the CHU Sainte-Justine specialized clinic was done from patient computer records. The data included sex, age, specialty of the dentist seen by the patient, referral source, diagnosis, JIA type, damage and location at the TMJ, symptoms, complaints reported by the patient, type of imaging used, treatments received and other. For the second part of the study, questionnaires were sent to the departments of rheumatology and dentistry of 13 Canadian pediatric hospitals. Results: A total of 86 JIA patients from the specialized clinic were included, of which 42% had TMJ involvement. The panoramic radiograph was the most prescribed imaging in patients with JIA (91%). A total of seven hospitals were included in the second part of the study. Two hospitals surveyed had a specialized TMJ clinic. Many results regarding the types of imaging and dental specialists accessible did not agree between the rheumatology and dentistry questionnaires within the same hospital. Conclusion: Most data from the CHU Sainte-Justine is consistent with findings in the literature. Results from surveys show that few Canadian pediatric hospitals have a specialized TMJ clinic for JIA and rheumatologists seem to lack understanding in the management of patients with JIA by different dental specialists.

Introduction: L’arthrite juvénile idiopathique (AJI) est la maladie rhumatologique la plus répandue chez les enfants. Lorsque l’articulation temporo-mandibulaire est touchée, le processus inflammatoire peut causer une perturbation de la croissance cranio-faciale et une destruction du condyle, ce qui peut engendrer des difformités dentofaciales et des malocclusions dentaires. Des facteurs environnementaux, tels que les médicaments et les habitudes parafonctionnelles, ont le potentiel d’influencer la progression de la maladie et, par conséquent, jouer un rôle dans l’étiologie des malocclusions des patients avec AJI. Objectifs : L’objectif principal est de comparer la fréquence et la sévérité des malocclusions des patients avec et sans AJI. L’objectif secondaire est d’investiguer la relation entre la sévérité des malocclusions des patients avec AJI et leurs médicaments et habitudes parafonctionnelles. Méthodes: L’échantillon était divisé en deux groupes: AJI (n=30) et contrôle (n=30). Un questionnaire médical, un examen orthodontique et un examen radiologique ont été complétés pour chaque patient. Résultats : Par rapport au groupe contrôle, les enfants avec AJI avaient plus d’asymétries dentofaciales (p=0.009), de classe II canines (p=0.05) et molaires (p<0.001), de surplombs vertical > 3.5 mm (p=0.011) et horizontal > 5.0 mm (p=0.033) augmentés, des courbes de Spee (p=0.044), de Wilson (p=0.044) et de Monson (p=0.003) accentuées, de chevauchement incisif mandibulaire (p=0.042) et de manque transverse maxillaire (p<0.001). Les médicaments et les habitudes parafonctionnelles n’avaient pas d’impact sur les malocclusions. Conclusion : Les enfants avec AJI avaient des malocclusions plus sévères. Un diagnostic précoce et des traitements médicaux et orthodontiques opportuns sont essentiels pour prévenir les dommages irréversibles causés par la maladie. / Introduction: Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most common rheumatic disease found in children. In cases affecting the temporomandibular joint (TMJ), the inflammatory process may cause disturbances in craniofacial growth and condylar destruction, both of which can lead to dentofacial deformities and dental malocclusions. Environmental factors such as medication and parafunctional habits have the potential to influence the disease progression and therefore play a role in the etiology of malocclusions of children with JIA. Objectives: The main objective of this study was to compare the frequency and the severity of malocclusions of patients with and without JIA. The secondary objective was to investigate the relationship between the severity of malocclusions of patients with JIA and their medication and parafunctional habits. Methods: The sample was divided into two groups: JIA (n=30) and control (n=30). A health questionnaire, an orthodontic examination, and radiographic records were completed for each patient. Results: Compared to the control group, children with JIA had more dentofacial asymmetry (p=0.009), Class II canine (p=0.05) and molar (p<0.001) relationships, increased overbite > 3.5 mm (p=0.011) and overjet > 5.0 mm (p=0.033), accentuated curves of Spee (p=0.044), Wilson (p=0.029) and Monson (p=0.003), lower incisor crowding (p=0.042) and maxillary transverse discrepancy (p<0.001). Medication and parafunctional habits did not influence malocclusions. Conclusion: Children with JIA have more severe malocclusions. An early diagnosis and timely medical and orthodontic treatment are crucial to prevent the irreversible damage caused by the disease.

L'arthrite juvénile idiopathique (AJI) est une maladie chronique infantile d'origine inconnue caractérisée par de la douleur chronique, des enflures articulaires et de la fatigue. Malgré les effets positifs de l'activité physique (AP) sur les symptômes reliés à l’arthrite et la santé générale, les jeunes atteints d'AJI adoptent souvent un mode de vie sédentaire. Par conséquent, ils sont plus à risque de développer d’autres maladies chroniques telles les maladies cardio-vasculaires. Cela nécessite l’accès à un programme efficace pour inciter ces personnes à faire de l'AP. En réponse à ceci, notre équipe a développé le programme ActiJI livré sur Instagram promouvant l’engagement à l’AP auprès des jeunes personnes vivant avec l’AJI. La présente étude évalue l’utilisabilité d’ActiJI en ciblant la satisfaction et la performance d’utilisation parmi les jeunes atteints d'AJI. Une étude qualitative descriptive a été utilisée. Des adolescents (âgés de 13 à 17 ans) et des jeunes adultes (âgés de 18 à 25 ans) atteints d'AJI ont été recrutés via des associations patients, des centres hospitaliers et de réadaptation. Au total, 28 participants (âge moyen = 18,69 ans) ont complété des entretiens semi-dirigés sur deux cycles itératifs via Zoom (Enterprise Version 5.0.2). Les verbatims ont été transcrits, puis triés, organisés et codés avec MAXQDA 11 selon les recommandations de Huberman et al.. Le processus de codage s'est appuyé sur six thèmes ancrés dans les principes théoriques de l’utilisabilité et définis par les équipes de recherche, ceux-ci comprenaient la confidentialité et la sécurité, l'esthétique du design, les fonctionnalités, l'organisation, la connexion sociale et le contenu de la page. Nos résultats démontrent que le programme ActiJI est vu comme étant sécuritaire, convivial, et est apprécié pour ses activités de groupe et les interactions entre pairs. En particulier, le soutien éventuel offert par les professionnels de santé et les pairs motiveraient les jeunes atteints d'AJI à s'engager davantage dans l'AP. Les participants rapportent que le programme ActiJI est facilement utilisable, et que la page Instagram peut être naviguée efficacement. Les recommandations des participants ont été intégrées au programme ActiJI. Une prochaine étude visera à évaluer la faisabilité d’ActiJI. / Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most common childhood chronic rheumatic condition of unknown origin and is characterized by chronic pain, joint inflammation and fatigue. Despite the benefits of physical activity (PA) in mitigating arthritis symptoms and for general health, young people with JIA have a greater tendency to adopt a sedentary lifestyle rather than engage in PA. Consequently, these young people are at greater risk for other chronic health conditions such as cardiovascular disease. Access to innovative and attractive means of promoting PA among these young people is sorely needed. In response to this need, our team developed JIActiv an Instagrambased program promoting physical activity among young people living with JIA. The current study aimed to assess the usability of the JIActiv program in terms of user performance and the level of satisfaction among adolescents and young adults living with JIA. We used a descriptive qualitative study design. Adolescents (ages 13 to 17 years) and young adults (aged 18 to 25 years) living with JIA were recruited from rheumatology clinics in rehabilitation and hospital centers, as well as through patient organizations. A total of 28 young people (mean age = 18.69, SD=± 2.28 years) completed semi-structured interviews over two iterative cycles using Zoom (Enterprise Version 5.0.2). The audio recordings of the interviews were transcribed word by word, then sorted, organized, and coded using MAXQDA 11 software following recommendations by Huberman et al.. The coding process was based on six themes anchored within the theoretical principals of usability testing and were specified by the research teams, which included privacy and safety, design aesthetics, functionalities, organization, social connection, and content of the page . Our findings have shown that the JIActiv program is viewed as secure and user-friendly. Participants appreciated the group activities and peer interactions. Notably, the potential support offered by healthcare professionals and peers may motivate those living with JIA to engage more in PA. Study participants reported that the JIActiv program was easy to use, and they navigated the Instagram page effectively. Participant recommendations were integrated within the JIActiv program. A subsequent study will assess the feasibility of JIActiv.