PhD (Microbiology) / Department of Microbiology / Globally, one in ten child deaths before the age of 5 years is due to diarrheal disease, causing almost 800,000 mortalities worldwide, which mostly occur in Sub-Saharan Africa and South Asia. Eighty-eight percent (88%) of diarrheal deaths worldwide are attributable to unsafe water, inadequate sanitation and poor hygiene. Unsanitary environments and poor hygiene practices allow diarrhea causing pathogens including viruses, bacteria and parasites to spread more easily. Norovirus (NoV) are now considered the most common cause of outbreaks of nonbacterial gastroenteritis. However, the factors which control the genetic diversity, the sources of sporadic NoV infections, the transmission and persistence of infection are poorly understood. Limited data are available for NoVs strains in South Africa, especially in rural and peri-urban areas. Despite the excessive burden of diarrhea disease in developing countries, NoVs outbreaks have been to date mostly reported in developed countries. Given that the contribution of the various pathogens to diarrhea may differ substantially between regions depending on local meteorological, geographic, and socio-economic conditions, there is a need to investigate intensively the role of viral agents associated with diarrhea in different settings in Africa continent. How would poor living conditions in rural setting impact the prevalence and genetic characteristics of Norovirus strains circulating Limpopo province is the research question of this study. ix To determine the prevalence and genetic diversity of NoVs strains circulating in the rural communities in the Limpopo Province, South Africa and investigate the genetic relationship between NoVs strains, a cross-sectional study was performed on human stools collected from rural communities. We used qualitative variables of poor living environmental conditions including type of water used at the household of child’s parent or guardian, use of toilet seat, presence of livestock at the household and parent employment status to assess possible environmental risk factors of NoV infection within the study area. Prior to this prospective study, we conducted a systematic review of the PubMed and EMBASE databases for published articles of Human NoVs in Africa between 1990 and 2013 in order to assess the contribution of Human NoVs to diarrhoeal diseases in Africa. This review provides a picture of Human NoVs studies in Africa and reveals that unreported sporadic gastroenteritis cases of Human NoVs are common in Africa. Most are community-associated infections reported from urban settings. Possible environmental transmission routes have been documented. Combined environmental and clinical studies are required for targeted actions to control transmission of Human NoVs in Africa. Between July 2014 and April 2015, outpatient children under 5 years of age from rural communities of Vhembe district, South Africa, were enrolled for the study. A total of 303 stool specimens were collected from those with diarrhea (n=253) and without (n=50) diarrhea. NoVs were identified using real-time one-step RT-PCR. Nucleotide sequencing methods were performed to genotype the strains. Phylogenetic analyses x were performed to compare identified NoVs genotypes to the worldwide circulating strains. One hundred and four (41.1%) NoVs were detected. NoV detection rates in symptomatic and asymptomatic children (OR = 1.24; 95% CI 0.66 – 2.33) were not significantly different. Comparison of the median CT values for NoV in symptomatic and asymptomatic children revealed significant statistical difference of estimated GII viral load from both groups, with a much higher viral burden in symptomatic children to our knowledge this is the first study reporting on the differences in estimated viral load of GII and GI NoV positive cases and controls. The study findings may have implications for the diagnosis of NoV disease and future vaccine development, which may only need to consider GII as the genogroup associated with diarrhea in the South African population. Sequence analyses demonstrated multiple NoV genotypes identified in rural communities of Vhembe district. The most prevalent NoV genotypes were GII.4 Sydney 2012 variants (n=7) among the capsid genotypes, GII.Pe (n=9) among the polymerase genotypes and GII.Pe/GII.4 Sydney 2012 (n=8) putative recombinants among the RdRp/Capsid genotypes. Two unassigned GII.4 variants and an unusual RdRp genotype GII.P15 were found. With note, the rare GII.P15 identified in this study, has a common ancestor with GII.P15 strain from Japan previously reported as GII / untypeable recombinant strain implicated in a gastroenteritis outbreak. To our knowledge this is the first report of this unusual genotype in the African continent. Though not proven predictive of diarrhea disease in this study, the high detection rate of NoV reflects the substantial exposure of children from rural communities to enteric xi pathogens possibly. However in this study no risk factor has been found between NoV positive and qualitative environmental variables of poor living conditions in rural setting. The results also suggest that the difference between asymptomatic and symptomatic children with NoV may be at the level of the viral load of NoV genogroups involved. The findings highlighted NoV genetic diversity and revealed continuous pandemic spread and predominance of GII.Pe/GII.4 Sydney 2012, indicative of increased NoV activity. An unusual RdRp genotype GII.P15 and two unassigned GII.4 variants were also identified from rural settings of the Vhembe district/South Africa. NoV surveillance / NRF

Le dessin représente le moyen d'expression privilégié pour un enfant, notamment lorsqu'il est amené à s'exprimer devant à un groupe d'adultes et, de surcroît, lorsqu'il porte en lui plusieurs cultures, comme les enfants de migrants. La recherche qui fait l'objet de cette thèse s'appuie sur une revue de la littérature concernant l'approche psychologique du dessin d'enfant et l'approche transculturelle de l'enfant de migrants. Elle a une perspective complémentariste afin d'enrichir leur pluralité théorique, méthodologique et clinique. Notre recherche se centre sur le matériel créé par les enfants, les dessins produits au sein des consultations transculturelles du Professeur Marie Rose Moro, dispositif de psychothérapie familiale et groupale, des Hôpitaux Cochin (Maison de Solenn - Paris) et Avicenne (Bobigny). La population de notre recherche est constituée de soixante-trois dessins produits par cinq enfants durant les séances transculturelles. Nous avons analysé les productions graphiques et narratives des enfants en lien avec les interactions au sein du groupe. Le processus de co-construction, qui est au coeur du dispositif transculturel, émerge des interactions entre le signe et la parole, entre l'ici et l'ailleurs, entre le monde des enfants et le monde des adultes. Les résultats de nos analyses mettent en évidence l'aspect dialogique du dessin. La production graphique soutient le processus d'élaboration psychique et culturelle de l'enfant, véritable objet médiateur entre les langues, les langages, les cultures et les interactions. Le dessin tient donc une place centrale, non seulement signe de la créativité des enfants mais aussi d'une production narrative et transculturelle partagée et partageable. Notre discussion s'axe sur trois dimensions complémentaires. Premièrement, nous théorisons une lecture transculturelle du dessin d'enfant de migrants ainsi qu'une méthode originale d'analyse qui se structure sur un double axe : les contenus et les valences du dessin. Deuxièmement, nous affinons la compréhension des mécanismes de construction identitaire et de métissage spécifiques aux enfants de migrants à partir de leurs dessins, desquels nous dégageons plusieurs propositions conceptuelles : les mécanismes de clivage dans le dessin, l'objet culturel transitionnel dessiné, la narrativité transculturelle (le voyage symbolisé et l'histoire dessinée), la créativité figurée et l'affiliation culturelle précoce. Troisièmement, nous enrichissons le cadre thérapeutique élaboré en clinique transculturelle en définissant la place du cothérapeute auxiliaire dans une perspective complémentariste à la fois psychanalytique et anthropologique. En effet, l'analyse des mouvements transféro/contre-transférentiels autour du dessin met en évidence l'intérêt pour l'enfant de bénéficier d'une relation privilégiée au sein du groupe afin d'accompagner ses productions graphiques. Notre recherche témoigne des bénéfices tirés par le clinicien - dans la perspective de la rencontre de l'autre - de l'élaboration de la culture (Devereux), de l'altérité (Moro) et de l'enfant en soi, et ce afin de pouvoir accueillir les productions des enfants ''d'ici et de là-bas'' et de les accompagner dans l'élaboration d'un ''chez soi'' créatif et métissé. / Drawing is the preferred means of expression for children in particular when they are asked to express themselves in front of a group of adults, and moreover when it comes to children having multicultural backgrounds such as immigrant children. This thesis's research is based on a review of the available literature regarding the psychological approach of child's drawing as well as the transcultural approach of immigrant children. This complementary perspective aims to enrich their theoretical, methodological and clinical plurality. The research is focused on the material created by the children, the drawings imagined and produced during the transcultural consultations of Professor M.R. Moro, groupal psychotherapy for family, at Cochin Hospital (Maison de Solenn, Paris) and Avicenne Hospital (Bobigny). The research sample consists of sixty-three drawings produced by five children during the transcultural sessions. These drawings along with the narrative productions of the children have been analyzed in relation to the interactions within the group. The process of co-construction, which is at the heart of the transcultural approach, emerges from the interactions between sign and word, between cultures from here and from there, as well as between the children's world and the adult's one. The results of the analysis highlight the dialogical aspect of drawing. The graphical production supports the process of psychic and cultural elaboration of the child, therefore considered as the essential aspect of mediation between the speakings, the languages, the cultures and the interactions. Drawing thus holds a significant place: it is the sign of children's creativity, but also of the narrative and transcultural production experienced and shared. Our discussion is focused on three complementary dimensions. Firstly, we theorize a transcultural reading of the drawings of immigrant children as well as an innovative two-axis analysis method: the contents and the valences of a drawing. Then, we refine the comprehension of the mechanisms of identity-building and interbreeding specific to immigrant children thanks to their drawings. Based on these, several abstract propositions are highlighted: the mechanisms of splitting in the drawing, the transitional cultural object drawn, the transcultural narrativity (the symbolized journey and the history drawn), the figurative creativity and the precocious cultural affiliation. Finally, we enhance the transcultural therapeutic setting by defining the place of the auxiliary co-therapist in a complementary perspective, both psychoanalytic and anthropologic. In fact, the analysis of the dynamics of transfer/countertransference around the drawing enlightens the interest for the child to benefit from a privileged relationship within the group in order to accompany its graphic productions. This research aims to highlight the benefits and advantages taken by the clinician -in the perspective of other one' meeting -in the elaboration of the culture (Devereux), of the otherness (Moro) and of the child in itself, and after all to welcome the productions of the children « from here and there » and to accompany them in the elaboration of a « own world » creative and crossbreed. / Il disegno rappresenta il mezzo espressivo privilegiato per un bambino, soprattutto quando è tenuto a esprimersi in un gruppo d'adulti e, ancor più, quando viene da altrove e porta in sé differenti culture. La ricerca che è al centro di questa tesi di dottorato in psicologia, poggia le sue basi sulla letteratura esistente riguardo sia l'approccio psicologico del disegno infantile sia l'approccio transculturale dei bambini delle famiglie migranti. L'obbiettivo del nostro lavoro è di associare questi due approcci in una prospettiva complementarista per arricchirne la pluralità metodologica, clinica e teorica. La nostra ricerca si fonda sul materiale creato dai bambini, in particolar modo i disegni prodotti durante le consultazioni transculturali della Professoressa Marie Rose Moro, dispositivo di psicoterapia familiale e gruppale, degli ospedali Cochin (Casa degli Adolescenti -Maison de Solenn- di Parigi) et Avicenne (Bobigny - Parigi). La popolazione della ricerca è costituita da sessantatré disegni prodotti da cinque bambini durante gli incontri transculturali. Abbiamo analizzato le produzioni grafiche e narrative dei bambini in relazione alle interazioni gruppali. Il processo di co-costruzione, strumento principe del dispositivo transculturale, emerge dalle interazioni tra segno e parola, tra qui e altrove, tra mondo infantile e mondo adulto. I risultati delle nostre analisi evidenziano l'aspetto dialogico del disegno, che è, in effetti, fondamentale al processo d'elaborazione psichica e culturale del bambino poiché funge da oggetto mediatore tra le lingue, i linguaggi, le culture e le interazioni. Il disegno assume quindi un ruolo centrale; non solo è segno della creatività dei bambini ma anche della produzione narrativa e transculturale condivisa e condivisibile. La nostra discussione concerne tre dimensioni complementari. Innanzitutto, teorizziamo una lettura transculturale del disegno del bambino di famiglia migrante e un metodo originale d'analisi che prende la forma di una tabella a doppia entrata: le valenze del disegno da un lato, e i contenuti dall'altro. In secondo luogo, affiniamo la comprensione dei meccanismi propri alla costruzione identitaria e al métissage specifici dei bambini di migranti partendo dai loro disegni per declinare diverse proposte concettuali: i meccanismi di scissione visibili nei disegni, l'oggetto culturale transizionale disegnato, la narratività culturale (il viaggio simbolizzato e la storia disegnata), la creatività figurata e l'affiliazione culturale precoce. Per finire, arricchiamo il setting transculturale definendo il ruolo del coterapeuta ausiliario in una prospettiva complementarista tanto psicoanalitica che antropologica. Effettivamente, l'analisi dei movimenti transferenziali e contro-transferenziali rispetto al disegno evidenzia la necessità per il bambino di poter beneficiare di una relazione privilegiata che accompagni le produzioni grafiche nel gruppo terapeutico. La nostra ricerca mostra i benefici, utili ad ogni terapeuta nell'incontro con l'altro, sollevati dall'elaborazione della cultura (Devereux), dell'alterità (Moro) così come del bambino in sé, per poter accogliere le produzioni dei bambini "di qui e di laggiù" e per accompagnarli nell'elaborazione d'un ''sé'' meticcio e creativo.

Résumé Le taux de mortalité infantile est un indicateur de santé des populations et de l'efficacité des systèmes de santé. Il est également capable d'estimer l'ampleur des inégalités sociales et en matière de santé entre populations. Au cours des 30 dernières années, le Brésil a enregistré des réductions significatives des taux de mortalité infantile. Entre 1990 et 2017, le taux de mortalité des moins de cinq ans est passé de 53,7 décès pour mille naissances vivantes à 15,6. Une réduction de 71% sur la période. La moyenne nationale de réduction était de 6% par an dans les années 90, passant à 4,8% dans les années 2000 et à 3,2% par an entre 2011 et 2015. De nombreux facteurs ont été signalés comme la cause de ces améliorations. Malgré la mise en œuvre de politiques sociales et de santé qui ont eu un impact positif sur la santé des populations brésiliennes au cours des dernières décennies, depuis 2009 le pays a connu une lente diminution de la baisse de la mortalité infantile qui est restée à des niveaux élevés, enregistrant de grandes disparités régionales. Après une crise économique qui a évolué vers une période troublée de crise politique, le pays a enregistré en 2016 une augmentation de la mortalité infantile chez les moins d'un an et de cinq ans, qui est passé de 12,43 à 12,72 décès pour mille naissances vivantes et de 14,28 décès à 14,89 décès pour mille naissances vivantes, respectivement. Ces éléments attirent l'attention sur l'impact possible des déterminants sociaux de la santé sur les taux de mortalité infantile au Brésil après la mise en œuvre de ces politiques sociales et de santé. Cette anomalie observée dans la tendance de la mortalité infantile, combinée aux disparités régionales et à une lente diminution de la baisse des taux de mortalité infantile est préoccupante. Elle soulève des questions sur l'impact de ces politiques sociales et de santé, sur la capacité du pays à maintenir une réduction du taux de mortalité infantile à long terme, et sa capacité à rejoindre les taux des pays développés, ainsi quels sont les déterminants de la mortalité infantile au Brésil après la mise en œuvre de ces politiques publiques? L'objectif premier de cette thèse était d'identifier les déterminants de la mortalité infantile au Brésil après la mise en œuvre du programme Stratégie Santé Famille et du Programme Bolsa Família afin de formuler des hypothèses plausibles, relatives au ralentissement du taux de mortalité chez les moins d’un an et de cinq ans, aux disparités régionales et à l’anomalie observée dans la tendance à la baisse du taux de mortalité infantile au Brésil. Pour atteindre cet objectif, nous avons effectué trois études: 1) un examen de la portée qui visait à identifier et à résumer les déterminants de la mortalité infantile au Brésil sous l'influence de ces programmes, en vue de formuler des hypothèses relativement à l’évolution récente des taux de mortalité infantile au Brésil et d’identifier les lacunes, en termes de recherche, concernant les déterminants de la mortalité infantile dans le pays; 2) une analyse descriptive rétrospective, dans une optique de santé publique et des inégalités en matière de santé, en adoptant le cadre analytique proposé par la Commission de l'OMS sur les déterminants sociaux de la santé, en utilisant les données du taux de mortalité chez les enfants de moins d'un an et des possibles déterminants de la mortalité infantile au Brésil selon les conclusions de notre examen de la portée (article 1); 3) une proposition de méthodologie pour faire face aux défis liés au développement d'un modèle de données de panel en utilisant des données agrégées des 26 états brésiliens et des différentes sous-régions, selon le « Conceptual Model of Health Capability » , afin d'inférer des associations possibles entre nos variables indépendantes et les taux de mortalité infantile au Brésil et pour vérifier l'hypothèse soulevée dans l'examen de cadrage sur les récents changements des indicateurs de mortalité infantile du pays. Les résultats globaux de ces études ont démontré qu'à la lumière du « Conceptual Model of Health Capability » et des déterminants sociaux de la santé, les disparités régionales liées aux inégalités, notamment aux niveaux du revenu, de l'éducation, de l'emploi, du taux de fécondité, de l'accès et de la qualité des services de santé, expliquent les inégalités en termes de taux de mortalité infantile, en particulier dans les macro-régions du nord et du nord-est du pays, ce qui freine probablement la baisse du taux de mortalité infantile. Ces inégalités expliqueraient à la fois la lenteur de la réduction du taux de mortalité infantile et sa tendance à demeurer à des niveaux relativement élevés. Les résultats ont également montré que les variations de ces facteurs, pour des raisons liées à la crise économique et politique, ont probablement perturbé la tendance à la baisse des taux de mortalité infantile. À cet égard, les résultats suggèrent qu'une forte réduction du taux d'emploi, observée entre 2014 et 2015 entre autres facteurs, pourrait avoir eu un impact différé sur le TMI en 2016. Les résultats ont également permis d’établir une association entre l'emploi et différents indicateurs de mortalité infantile, le taux d'emploi pouvant avoir un impact sur la mortalité infantile jusqu'à trois ans. Enfin, les études ont démontré qu'il existe un seuil de revenu des ménages, qui agit comme facteur de protection contre la mortalité infantile, en dessous duquel plus la proportion de ménages est élevée, plus le risque d'augmentation de la mortalité infantile est élevé. / Abstract The infant mortality rate is an indicator of population health and the effectiveness of health systems that is also capable of estimating the extent of social and health inequalities between populations. Over the last 30 years, Brazil has recorded significant reductions in child mortality rates. Between 1990 and 2017, the under-five mortality rate dropped from 53.7 to 15.6 deaths per thousand live births, a 71% reduction over the period. The national reduction average was 6% per year in the 1990s, decreasing to 4.8% in the 2000s and to 3.2% per year between 2011 and 2015, and many factors have been reported as the cause of these improvements. Even after the implementation of health and social policies that positively affected the health of the populations in Brazil in the last decades, since 2009 the country has experienced a slow decrease in the decline in infant mortality that remained at high levels, registering great regional disparities. After an economic crisis that evolved into a troubled period of political crisis, in 2016 the country recorded increases in under-one-year infant mortality and under-five-year infant mortality rates, that raised from 12.43 deaths to 12.72 deaths per thousand live births and from 14.28 deaths to 14.89 deaths per thousand live births, respectively. These facts call attention to the possible impact of social determinants of health on infant mortality rates in Brazil after the implementation of these health and social policies. This anomaly in the trend of child mortality, particularly when combined with regional disparities and a slow decrease in the decline in infant mortality rates is of great concern and raise questions about what is the extent of these health and social policies on the country’s ability to maintain a longer-term decline in the infant mortality rate, is it capable of placing this rate at the level of developed countries and what are the determinants of infant mortality in Brazil after the implementation of these public policies. The overarching goal of this thesis was to identify the determinants of infant mortality in Brazil after the implementation of the Family Health Strategy and the Bolsa Família programs in order to raise plausible hypotheses for the slowdown, the regional disparities, and the anomaly observed in the trend of declines in the infant mortality rate in Brazil. To attain this objective, we conducted three research papers: 1. a scoping review that aimed at identifying and summarizing the determinants of infant mortality in Brazil under the influence of Family Health Strategy and Bolsa Família programs, with a view of raising hypothesis for the recent changes in the infant mortality rates in Brazil and identifying gaps in terms of research concerning the determinants of infant mortality in the country, 2. a descriptive retrospective analysis according to the perspective of Public Health and health inequalities by adopting the analytical framework proposed by the World Health Organization’s Commission on Social Determinants of Health, using data from under-one-year old infant mortality rate and from possible determinants of infant mortality in Brazil according to the findings of our scoping review (article 1), and 3. a methodological proposal in order to overcome the challenges to developing a panel data model using aggregated data from the 26 Brazilian states and different subregions according to the Conceptual Model of Health Capability, with a view of inferring possible associations between our independent variables and infant mortality rates in Brazil, aiming at reviewing the hypothesis raised in the scoping review about the recent changes in the country's infant mortality indicators. The global results of these studies demonstrated that in the light of the Conceptual Model of Health Capability and the social determinants of health, regional disparities related to inequalities in factors such as income, education, employment, fertility rate, access, and quality of health services, account for inequalities in infant mortality rates, especially in the north and Northeast macro-regions of the country, which likely hamper further reductions of infant mortality. Those inequalities would explain both the slowdown in the reduction and the tendency of the infant mortality rate to remain at relatively high levels. Results also demonstrated that variations in those factors for reasons relating to the economic and political crisis, likely have interrupted the secular trend of declining infant mortality rates. In this regard, results suggest that a sharp reduction in employment rate observed between 2014 and 2015, among other factors, may have had a delayed impact on infant mortality rates in 2016. The results also identified an association between employment and different infant mortality indicators, with employment rate possibly impacting child mortality up to three years. Finally, the studies have shown that a household income threshold acts as a protective factor against child mortality, the bigger the proportion of households below this income bracket, the greater the risk of an increase in child mortality.

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La Commission de vérité et de réconciliation (CVR) a dénoncé d'anciennes politiques assimilatoires envers les Autochtones dans lesquelles les pensionnats ont joué un rôle central en excluant les parents du développement de leurs enfants. Appliquées plus tardivement aux Inuits, ces politiques ont provoqué de profonds traumatismes collectifs dont les séquelles persistent à travers les piètres conditions de vie, la prévalence de problématiques destructrices et la surreprésentation des enfants dans le système de protection de l'enfance. C'est dans ce contexte que la présente thèse examine différentes difficultés socioéconomiques et psychosociales de 176 mères inuites du Nunavik durant l'année postnatale en tant que facteurs pouvant constituer un risque pour le développement optimal du nourrisson à 12 mois. Dans le premier article, l'adversité postnatale vécue par ces mères est décrite selon une approche épidémiologique en documentant la prévalence de facteurs de risque socioéconomiques (âge, éducation, monoparentalité, emploi, aide sociale) et psychosociaux (détresse psychologique, comportements suicidaires, violence conjugale, consommation de drogues, abus d'alcool) et en identifiant des profils de risque. Les résultats indiquent que la majorité des mères rapportent plusieurs facteurs de risque pouvant nuire à leur bien-être durant une période développementale charnière chez l'enfant. À partir de ces risques, 4 conditions dichotomiques (précarité socioéconomique, détresse, violence conjugale et utilisation de substances) sont créées et intégrées aux analyses de classes latentes. Elles mettent en évidence 3 profils. Le premier comprend des mères ne présentant peu ou pas de risques (30,8%) ; les deuxième et troisième incluent des mères susceptibles de vivre de la détresse, mais pour des raisons différentes (69,2%). Le deuxième profil regroupe des mères monoparentales sujettes à un stress socioéconomique (40,1%) tandis que le troisième profil compte des mères financièrement moins en difficulté, mais qui évoluent dans une relation conjugale violente et tendent à consommer des drogues ou à abuser de l'alcool (29,1%). Ces résultats suggèrent que les programmes périnataux au Nunavik devront adresser les besoins potentiellement différents de ces 2 groupes de mères pour favoriser leur bien-être et celui de leur enfant. Dans le second article, l'examen des associations directes des facteurs de risque maternels avec le développement du nourrisson à 12 mois et des associations indirectes via un processus d'altération de la qualité de l'environnement familial est réalisé. Comme la majorité des participantes expérimentent plusieurs risques, le lien entre le cumul de facteurs de risque et le développement est aussi examiné. Aucun des modèles n'indique de lien direct entre le cumul de risques et le développement ou de relation indirecte via la qualité de l'environnement familial. Toutefois, certains risques maternels tels que ne pas avoir d'emploi, être peu scolarisé, avoir déjà tenté de se suicider et avoir consommé de la drogue durant l'année postnatale sont directement associés (ß < -0,27) à des indicateurs psychomoteurs et cognitifs de développement à 12 mois. La qualité de l'environnement familial présente aussi des liens directs (ß < 0,16) avec le développement psychomoteur et cognitif dans certains modèles. Cette étude ne corrobore pas l'hypothèse postulant que le développement est affecté par le fardeau croissant de stress résultant de l'augmentation du nombre de risques. Elle suggère plutôt que certains risques socioéconomiques et psychosociaux présents durant l'année postnatale, peuvent favoriser l'identification des nourrissons les plus vulnérables, c'est-à-dire ceux dont le développement psychomoteur et cognitif optimal est le plus menacé. Nous estimons que les risques influençant négativement le développement dans cette étude constituent des indicateurs d'un malaise de longue date continuant de s'actualiser dans la vie des mères. Même si l'année postnatale est reconnue comme charnière pour le développement, cette thèse démontre l'importance de s'intéresser à des stresseurs chroniques, présents avant la naissance de l'enfant chez les Inuits. Les traumatismes historiques, dont les effets se transmettent aux générations subséquentes, constituent des stresseurs chroniques, pouvant nuire aux processus de résilience des mères et les amener à répéter des comportements inadéquats vécus dans leur passé. La CVR recommande d'ailleurs la mise en place de programmes de formation et de soutien parentaux adaptés à la culture afin d'aider les parents victimes des conséquences de l'oppression culturelle passée. La présente thèse soutient empiriquement de tels programmes en montrant que la qualité de l'environnement familial prodiguée par les mères inuites est associée à un meilleur développement précoce chez le nourrisson.

Problématique : L’amélioration de l’accessibilité financière aux soins de santé est essentielle pour réduire la morbidité et de la mortalité infantile dans les pays à ressources limitées. Cependant, les preuves disponibles sur la relation entre un accès accru aux soins et l’amélioration la santé infantile, dans le long terme, demeurent insuffisantes et parfois inconnues. Dans le contexte spécifique de la région du Sahel au Burkina Faso où les niveaux élevés de morbidité et de malnutrition coïncident avec un faible recours aux soins, une intervention de santé publique associant la gratuité des soins à l’amélioration de la qualité des soins et à la prise en charge de la malnutrition dans la communauté a été mise en œuvre en septembre 2008. Objectifs : En utilisant des approches statistiques et épidémiologiques appliquées aux données transversales et de séries chronologiques, cette thèse vise à apporter une meilleure compréhension de la façon dont la présence de l’intervention dans les communautés peut augmenter et maintenir l’utilisation des services de santé à long terme et améliorer la santé des enfants de moins de cinq ans. Les objectifs spécifiques sont : 1) évaluer le maintien à long terme des effets de l’intervention sur l’utilisation des services de santé chez les enfants de moins de cinq ans, 2) évaluer l’effet contextuel de l’intervention, quatre ans après le début de sa mise en œuvre, sur la probabilité de survenue d’une maladie et sur la probabilité d’utilisation des services de santé chez les enfants de moins de cinq ans, et 3) évaluer l’effet contextuel de l’intervention, quatre ans après le début de sa mise en œuvre, sur le retard de croissance chez les enfants de moins de cinq ans. Méthodes : Les données proviennent du système national d’information sanitaire, d’une enquête rétrospective sur les services de santé ainsi que d’une enquête de ménages réalisée quatre ans après le début de l’intervention dans 41 villages du district d’intervention et 51 villages du district de comparaison. Nous avons utilisé un plan quasi expérimental à séries temporelles interrompues avec groupe de comparaison pour évaluer les effets immédiats et à long terme de l’intervention sur les taux d’utilisation des services de santé. Ensuite, un plan d’étude transversale post-intervention avec un groupe de comparaison nous a permis d’évaluer l’effet contextuel de l’intervention sur la probabilité de survenue d’une maladie, sur la probabilité d’utilisation des services de santé et sur le retard de croissance chez les enfants de moins de cinq ans. La stratégie analytique a combiné la méthode de pondération par les scores de propension pour équilibrer les covariables entre les deux groupes, la modélisation binomiale négative à effets mixtes, les régressions linéaire et logistique multiniveaux. Résultats : L’intervention de gratuité des soins associée à l’amélioration de la qualité des soins et à la prise en charge de la malnutrition dans la communauté était associée à l’augmentation et au maintien de l’utilisation des services de santé au-delà de quatre ans (ratio des taux d’incidence = 2,33 ; IC 95 % = 1,98 – 2,67). En outre, comparativement aux enfants vivant dans le district de contrôle, la probabilité d’utiliser les services de santé était de 17,2 % plus élevée chez les enfants vivant dans le district d’intervention (IC 95 % = 15,01–26,6) ; et de 20,7 % plus élevée lorsque l’épisode de maladie était sévère (IC 95 % = 9,9–31,5). Ces associations étaient significatives, quels que soient la distance par rapport aux centres de santé et le statut socio-économique du ménage. Par ailleurs, alors que le contexte de résidence expliquait 9,36 % de la variance du retard de croissance (corrélation intraclasse = 9,36 % ; IC 95 % = 6,45–13,38), la présence de l’intervention dans les villages n’explique que 2 % de la variance du retard de croissance. Cependant, nous n’avons pas pu démontrer que la présence de l’intervention dans les communautés était associée à une réduction de la probabilité de survenue d’un épisode de maladie (Différentiel des probabilités = 4.4 ; IC 95% = -1.0 – 9.8), ni à une amélioration significative de l’état nutritionnel des enfants de moins de cinq ans (RC = 1,13 ; IC 95 % = 0,83–1,54). Conclusion : Cette thèse souligne que la gratuité des soins associée à l’amélioration de la qualité des soins et à la prise en charge de la malnutrition dans la communauté est efficace pour augmenter et maintenir l’utilisation des services de santé et réduire les inégalités géographiques de recours aux soins. Cependant, cette intervention n’était pas associée à une amélioration des résultats de santé infantile. Bien que des études longitudinales rigoureuses soient nécessaires pour comprendre pleinement l’influence potentielle de cette intervention sur la morbidité, cette thèse plaide pour la nécessité d’agir simultanément sur les autres déterminants sociaux de la santé et d’intégrer, de manière synergique, des interventions spécifiques à la nutrition pour plus d’impact sur la santé infantile. / Introduction: Improving financial access to health care is believed to be essential for reducing the burden of child morbidity and mortality in resource-limited settings, but the available evidence on the relationship between increased access and health remains scarce and the long-term issues are still unknown. In the specific context of the Sahel region in Burkina Faso where high levels of morbidity and malnutrition coincide with low health care use, a pilot intervention for free health care including quality of care improvement and management of malnutrition at the community level was implemented in September 2008. Objectives: Using statistical and epidemiological approaches applied to cross-sectional and time series data, this thesis aims to provide a better understanding of how the presence of intervention in communities can increase and maintain long-term use of health services and improve the health of children under five years. The specific objectives are: 1) to evaluate the long-term effects of the intervention on the use of health services in children under the age of five, 2) to estimate the contextual effect of intervention on the probability of occurrence of and the likelihood of health services being used by children under five, four years after the start of its implementation, and 3) to evaluate the contextual effect of the intervention on stunting in children under five, four years after the start of its implementation. Methods: The data for the analyses were provided from a variety of sources including the national health information system, a retrospective health services survey, and a household survey conducted four years after the intervention onset in 41 villages in the intervention district and 51 villages in the comparison district. We used a quasi-experimental controlled interrupted time-series design group to analyze the immediate and long-term effects of the intervention on the rate of health services utilization in children under five. Then, a quasi-experimental post-test-only design that included a control group allowed us to evaluate the contextual effect of the intervention on the probability of occurrence of a disease, on the probability of use of health services, and stunting in children under five. The analytic strategy combined the propensity score weighting method to balance the covariates between the two groups, two-level mixed-effects negative binomial, and linear and logistic regression models to account for the hierarchical structure of data. Results: The intervention for free health care including quality of care improvement and management of malnutrition at the community level was associated with an increased and maintained use of health services beyond four years after the onset of intervention (incidence rate ratio = 2.33; 95% CI = 1.98–2.67). In addition, compared to children living in the comparison district, the probability of using health services was 17.2% higher among those living in the intervention district (95% CI = 15.0–26.6); and 20.7% higher when the illness episode was severe (95% CI = 9.9–31.5). These associations were significant regardless of the distance to health centers and the socio-economic status of households. In addition, inequalities in the use of care were less pronounced in the intervention villages compared to those in the control village. Finally, the results also showed that the residence context accounted for 9.36% of the variance in stunting (intra-class correlation = 9.36% ; 95% CI = 6.45–13.38), and only 2% of the variance in stunting was explained by the intervention. However, we could not demonstrate that the intervention in these communities was associated with a reduced probability of an illness occurring (AME=4.4 (95% CI: -1.0 – 9.8), nor with a significant improvement in the nutritional status among children under five (OR = 1.13; 95% CI = 0.83–1.54). Conclusion: This thesis underlines the importance that affordable health care, including quality of care, as well as improving the management of malnutrition at the community level, are effective in increasing and maintaining the use of health services and reduce geographical inequalities in the use of care. However, this intervention was not associated with improved child health outcomes. Although rigorous longitudinal studies are necessary to fully understand the potential influence of this intervention on morbidity, this thesis highlights the need to simultaneously act on other social determinants of health and to synergistically integrate nutrition-specific interventions for greater impact on child health.

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est le cancer le plus fréquent chez les enfants. Malgré le fait que plus de 80% des enfants atteints de LLA sont aujourd'hui guéris de leur maladie, ce succès a toutefois un prix élevé, car l’exposition aux médicaments cytotoxique et/ou à l’irradiation pendant une période vulnérable du développement de l’enfant peut entraîner des conséquences à long terme. En effet, environ 60% des enfants ayant survécu à une LLA devront vivre avec des problèmes de santé liés au traitement, également appelés effets indésirables tardifs (late-adverse effects, LAEs). Parmi ces derniers, on notera des problèmes métaboliques, l’ostéoporose, une altération des fonctions cognitives ou cardiaques, ainsi que la dépression et l’anxiété. Si certains survivants ne présentent aucune de ces complications, d'autres peuvent en avoir plusieurs. Différents facteurs peuvent contribuer à cette variabilité, notamment le traitement reçu, les caractéristiques de la maladie, les habitudes de vie et, surtout, la constitution génétique du patient. Ce projet s'est concentré sur les biomarqueurs génétiques permettant d'identifier les individus les plus susceptibles de souffrir de LAEs. Récemment, une étude exhaustive (évaluations cliniques, psychosociales et biochimiques) s’est déroulée au CHU Sainte-Justine pour caractériser chacune de ces morbidités chez 250 survivants de la LLA de l'enfant (cohorte PETALE). De plus, on a obtenu le profil génétique de chaque participant. Nous avons utilisé cet ensemble de données et des outils statistiques et bio-informatiques pour réaliser des études d'association comparant la fréquence des variants génétiques chez les survivants ayant développé ou non des LAEs; en particulier, les complications cardiovasculaires et neurocognitives, ainsi que les troubles de l'humeur tels que l'anxiété et la dépression. D'autres facteurs de risque tels que les caractéristiques de traitement et/ou de la leucémie ont été pris en compte lors de l'analyse pour dériver les meilleurs prédicteurs génétiques. Ainsi, en utilisant l'approche des gènes candidats, nous avons identifié les variants communs des gènes MTR, PPARA, ABCC3, CALML5, CACNB2 et PCDHB10 qui étaient associés à des déficits de performance des tests neurocognitifs, tandis que les variants des gènes SLCO1B1 et EPHA5 étaient associés à l'anxiété et à la dépression. Deux variants, rs1805087 dans le gène MTR et rs58225473 dans le gène CACNB2 sont particulièrement intéressants, car ces associations ont été validées dans la cohorte de réplication SJLIFE (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA). Les analyses d'association ont été complémentées par une étude d'association à l'échelle de l'exome, qui a identifié plusieurs gènes supplémentaires comme des modulateurs potentiels du risque de développer des complications neurocognitives liées au traitement (gènes AK8 et ZNF382), ainsi que l'anxiété et la dépression (gènes PTPRZ1, MUC16, TNRC6C-AS1, APOL2, C6orf165, EXO5, CYP2W1 et PCMTD1). Le variant rs61732180 du gène ZNF382 a ensuite été validé dans la cohorte de réplication SJLIFE. Également, nous avons effectué des analyses d’association concernant les complications cardiaques liées au traitement qui ont identifié plusieurs nouveaux marqueurs associés à ces complications dans les gènes TTN, NOS1, ABCG2, CBR1, ABCC5, AKR1C3, NOD2 et ZNF267. De plus, nous avons résumé les connaissances actuelles sur les marqueurs pharmacogénomiques qui ont été associés aux effets de cardiotoxicités, induites par les anthracyclines, qui affectent les patients atteints de cancer pédiatrique. Nous avons également inclus un aperçu de l'applicabilité des résultats rapportés, notamment ceux qui ont été validés dans la cohorte PETALE. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés aux complications qui surviennent après une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Nous avons appliqué des approches bio-informatiques et statistiques similaires pour obtenir un profil plus complet de la composante génétique derrière ces complications potentiellement mortelles. Ainsi, une étude d'association à l'échelle de l'exome a été réalisée dans une cohorte de patients pédiatriques subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques après un régime de conditionnement contenant du busulfan. Nous avons identifié de nouvelles variations génétiques conférant un risque plus élevé de syndrome d'obstruction sinusoïdale (notamment dans les gènes UGT2B10, BHLHE22, et KIAA1715) et de maladie aiguë du greffon contre l'hôte (dans les gènes ERC1, PLEK, NOP9 et SPRED1), qui pourraient être utiles pour des stratégies personnalisées de prévention et de traitement. Ces travaux contribuent à la compréhension de l'influence des facteurs génétiques sur le risque de développer des complications liées au traitement, tant au cours du traitement qu'à long terme. De plus, les marqueurs génétiques signalés ainsi que d'autres facteurs de risque connus peuvent conduire à des modèles de prédiction identifiant les patients à risque accru de ces complications. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common cancer in children. Even though more than 80% of children with ALL are now cured of their disease, this success comes at a high price as exposure to cytotoxic drugs and/or radiation during a vulnerable period of child development may have long-term consequences. In fact, approximately 60% of children who survive ALL will have to live with treatment-related health problems, also called late-adverse effects (LAEs). These include metabolic problems, osteoporosis, impaired cardiac or cognitive functions, as well as depression and anxiety. While some survivors do not have any of these complications, others may have more than one. Different factors can contribute to this variability, in particular, the treatment received, the characteristics of the disease, the lifestyle, and, above all, the genetic makeup of the patient. This project focused on genetic biomarkers capable of identifying the individuals most likely to suffer from LAEs. Recently, an exhaustive study (clinical, psychosocial, and biochemical evaluations) took place at Sainte-Justine University Health Center (Montreal, Canada), with the goal to characterize each of these morbidities in 250 survivors of childhood ALL (PETALE cohort). In addition, the genetic profile of each participant was obtained, and we used statistical and bioinformatics tools to perform association studies on this dataset in order to compare the frequency of genetic variants in survivors with or without LAEs. We evaluated cardiovascular and neurocognitive complications, as well as mood disorders such as anxiety and depression. Other risk factors, such as treatment and/or leukemia characteristics were also considered during the analysis to derive the best genetic predictors. Thus, using the candidate gene approach, we identified common variants in the MTR, PPARA, ABCC3, CALML5, CACNB2, and PCDHB10 genes that were associated with deficits in neurocognitive tests performance, whereas variants in the SLCO1B1 and EPHA5 genes were associated with anxiety and depression. Two variants, rs1805087 in the MTR gene and rs58225473 in the CACNB2 gene, are of particular interest since these associations were validated in an independent SJLIFE replication cohort (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA). The association analyses were complemented by an exome-wide association study, which identified several additional genes as potential modulators of the risk of developing treatment-related neurocognitive complications (genes AK8 and ZNF382), as well as anxiety and depression (genes PTPRZ1, MUC16, TNRC6C-AS1, APOL2, C6orf165, EXO5, CYP2W1, and PCMTD1). Variant rs61732180 in the ZNF382 gene was further validated in the replication SJLIFE cohort. To a great extent, we performed association analyses regarding treatment-related cardiac complications which identified several novel markers associated with these toxicities in the TTN, NOS1, ABCG2, CBR1, ABCC5, AKR1C3, NOD2, and ZNF267 genes in survivors of childhood ALL. In addition, we summarized the current knowledge on pharmacogenomic markers related to anthracycline-induced cardiotoxicity affecting pediatric cancer patients. We also included a brief overview of the applicability of reported findings to the PETALE cohort, validating several of them. Besides, we were interested in the complications that arise after a hematopoietic stem cell transplantation. We applied similar bioinformatics and statistical approaches to gain a more complete insight into the genetic component behind these life-threatening complications. Thus, an exome-wide association study was performed in a cohort of pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation following a conditioning regimen containing busulfan. Our results identified new genetic variations conferring a higher risk of sinusoidal obstruction syndrome (notably in the UGT2B10, BHLHE22, and KIAA1715 genes) and acute graft-versus-host disease (ERC1, PLEK, NOP9, and SPRED1 genes), which could be useful for personalized prevention and treatment strategies. This work contributes to the understanding of the influence of genetic factors on the risk of developing treatment-related complications, both during treatment and in the long term. Furthermore, the reported genetic markers along with other known risk factors can lead to prediction models identifying patients at increased risk for these complications.