Doctor en Ciencias Farmacéuticas / La fibrilación auricular postoperatoria es la complicación más frecuente luego de una cirugía cardiaca y afecta a una alta proporción de pacientes después de ser sometidos a una cirugía coronaria. Su aparición eleva la morbilidad y mortalidad en estos pacientes, y prolonga las hospitalizaciones con un aumento en la utilización de recursos clínicos y farmacológicos. Actualmente no se dispone de terapias efectivas y seguras para su prevención o manejo. Los mecanismos que condicionan su aparición aún son en gran medida desconocidos, pero actualmente se sabe que los procesos de inflamación y estrés oxidativo se encuentran involucrados, probablemente condicionando transformaciones estructurales y funcionales de la aurícula conocidas como remodelado cardiaco, o incluso actuando como factores desencadenantes para la fibrilación auricular. Particularmente, se conoce que los pacientes que presentan niveles plasmáticos más elevados del marcador inflamatorio proteína C reactiva, tienen una mayor probabilidad de experimentar una fibrilación auricular postoperatoria. El polimorfismo +219 G>A en el gen de proteína C reactiva ha sido relacionado previamente con niveles plasmáticos más elevados de proteína C reactiva en individuos sanos sometidos a una situación fisiológica de estrés. Los objetivos de este estudio consistieron en determinar si el aumento del estrés oxidativo y la presencia de un proceso inflamatorio sistémico determinan la ocurrencia de fibrilación auricular en pacientes sometidos a cirugía cardiaca, y a la vez determinar si la presencia del polimorfismo +219 G>A en el gen de proteína C reactiva (PCR) se asocia a niveles más elevados de proteina C en estos pacientes y a una mayor incidencia de fibrilación auricular postoperatoria. Para ello se reclutaron 194 pacientes en ritmo sinusal y con indicación de cirugía de revascularización miocárdica en los hospitales Clínico de la Universidad Católica, Clínico de la Universidad de Chile, y del Instituto Nacional del Tórax, a los que, luego de firmado el consentimiento informado correspondiente, se les tomó muestras sanguíneas previo y con posterioridad a la cirugía, para determinar parámetros de inflamación (PCRus, molécula-1 de adhesión vascular celular y recuento de blancos), estrés oxidativo (sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico y actividad enzimática de catalasa, superóxido dismutasa y glutatión peroxidasa) y remodelado auricular (metaloproteinasas 2 y 9), y una muestra adicional previo a la cirugía para determinar el polimorfismo +219G/A del gen de proteína C reactiva. Posteriormente se hizo un seguimiento clínico al paciente a través de la revisión de la ficha clínica, con el fin de identificar a los pacientes que experimentaron fibrilación auricular postoperatoria. Un 16,5% de los pacientes, es decir, 32 de ellos, experimentaron fibrilación auricular postoperatoria. La edad resultó ser un predictor para dicho evento. La cirugía provocó una clara respuesta inflamatoria reflejada en todos los parámetros considerados, especialmente en la proteína C reactiva, mientras que la respuesta oxidativa fue menos clara. Los marcadores inflamatorios sistémicos y de estrés oxidativo no resultaron diferentes entre los pacientes con o sin fibrilación auricular post-operatoria, excepto en el caso de VCAM-1, cuyos niveles plasmáticos preoperatorios fueron significativamente mayores en los pacientes que desarrollaron fibrilación auricular post-operatoria. La determinación del polimorfismo +219G/A del gen de proteína C reactiva arrojó una frecuencia alélica de 0,443 para el alelo A y 0,557 para el alelo G, y una frecuencia genotípica de 0,191 para AA, 0,505 para AG y 0,304 para GG. No hubo relación entre el polimorfismo y la incidencia de fibrilación auricular postoperatoria, pero sí se registró niveles de proteína C reactiva un 100% más elevados en pacientes con genotipo GG. En conclusión, niveles elevados de VCAM-1 en pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria predicen un mayor riesgo para fibrilación auricular postoperatoria. El genotipo GG del polimorfismo +219G/A del gen de proteína C reactiva determina niveles más elevados de proteína C reactiva, pero estos mayores niveles no guardan relación con una mayor incidencia de fibrilación auricular postoperatoria. La edad es un claro predictor de fibrilación auricular postoperatoria / Postoperative atrial fibrillation is the most common complication after cardiac surgery and affects a high proportion of patients undergoing coronary surgery. Its appearance raises morbidity and mortality in these patients, prolongs hospitalizations, and increases clinical and pharmacological resources utilization. Currently there are no safe and effective therapies available for its prevention or management. The mechanisms that determine their apparition are still largely unknown, but now it is known that the processes of inflammation and oxidative stress are involved, probably conditioning structural and functional changes of the atrium known as cardiac remodeling, or even acting as triggers for atrial fibrillation. Particularly, it is known that patients with higher plasmatic levels of inflammatory marker C-reactive protein, are more likely to experience postoperative atrial fibrillation. +219 G> A polymorphism in the CRP gene has been previously associated with higher plasma levels of CRP in healthy individuals undergoing a physiological stress. The aim of this study is to determine whether increased oxidative stress and presence of a systemic inflammatory process determine the occurrence of atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery, while determining whether the presence of +219 G> A polymorphism in the CRP gene is associated with higher levels of CRP and a higher incidence of postoperative atrial fibrillation. This study recruited 194 patients in sinus rhythm and with indication of myocardial revascularization surgery in hospitals Clínico de la Universidad Católica, Clínico de la Universidad de Chile, and Instituto Nacional del Tórax, from who, after signing the appropriate informed consent, blood samples were taken before and after surgery to determine parameters of inflammation (CRP, VCAM-1 and white cell count), oxidative stress (Thiobarbituric acid reactive substances and enzymatic activity of catalase, superoxide dismutase and glutathione peroxidase) and atrial remodeling (matrix metalloproteinases 2 and 9), and an additional blood sample was taken prior to surgery to determine the +219 G/A polymorphism in CRP gene. Subsequently patients evolution were followed through the review of clinical records in order to identify those patients who experienced postoperative atrial fibrillation. 16.5% of patients, ie 32 of them, experienced postoperative atrial fibrillation. Age proved to be a predictor for the event. The surgical procedure caused an inflammatory response clearly reflected in all inflammatory parameters considered, especially in Creactive protein, whereas the oxidative response was less clear. Systemic inflammatory and oxidative stress markers were not different between patients with and without postoperative atrial fibrillation, except in the case of VCAM-1, whose plasma levels were significantly higher in preoperative patients who developed postoperative atrial fibrillation. Determination of the +219 G/A polymorphism in CRP gene showed an allele frequency of 0.443 for A allele and 0.557 for G allele and genotype frequencies of 0.191 for AA, 0.505 for AG and 0.304 for GG. There was no association between polymorphism and the incidence of postoperative atrial fibrillation, but CRP levels were 100% higher in patients with GG genotype. In conclusion, higher levels of VCAM-1 in patients undergoing coronary artery bypass surgery predict an increased risk for postoperative atrial fibrillation. GG genotype on +219 G/A polymorphism in CRP gene determines higher levels of CRP, but they are not related to an increased incidence of postoperative atrial fibrillation. Age is a strong predictor of postoperative atrial fibrillation

La retinosis pigmentaria (RP) es una forma de degeneración retiniana hereditaria caracterizada por la pérdida de los fotorreceptores (bastones y conos) de la retina. Constituye la principal causa genética de ceguera en los países desarrollados. Debido a su elevada heterogeneidad genética es difícil comprender los mecanismos patogenéticos responsables de la muerte de los fotorreceptores. Las mutaciones genéticas son las responsables de la apoptosis de los bastones. Sin embargo, la muerte de los conos parece debida a los cambios metabólicos que provoca la degeneración de los bastones como la hiperoxia (estrés oxidativo y nitrosativo), la secreción de diversos factores (citoquinas, quimioquinas) por parte de los bastones y otras células del entorno, etc. La muerte de los conos provoca la pérdida de la visión central en RP. El objetivo principal de este proyecto es evaluar el papel de la inflamación en pacientes con retinosis pigmentaria y en un modelo experimental, el ratón rd10. En concreto se determinará la presencia de factores inflamatorios en pacientes con RP y el efecto de la inhibición de la citoquina proinflamatoria, TNF¿, sobre la progresión de la enfermedad en el ratón rd10 y un modelo porcino ex vivo de degeneración retiniana. La caracterización y validación de este modelo ex vivo podría ser una alternativa útil para la comprensión de los mecanismos moleculares implicados en la muerte de los fotorreceptores en enfermedades retinianas. La inhibición del TNF¿ con anticuerpos específicos podría reducir el proceso inflamatorio y con ello, la muerte de los fotorreceptores en ratones rd10. Esto supondría el establecimiento de una nueva diana terapéutica para el desarrollo de tratamientos que previniesen o retrasasen el avance de la enfermedad en humanos. / Martínez Fernández De La Cámara, CI. (2015). Papel del estrés oxidativo y la inflamación en la retinosis pigmentaria. Efecto de la inhibición del TNFA en la progresión de la degeneración retiniana [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/48803 / TESIS

El tracto gastrointestinal de los mamíferos contiene una gran cantidad de microorganismos, microbiota, con los que se establece una relación simbiótica. Los desbalances de la misma, disbiosis, tienen consecuencias nocivas para el huésped y puede contribuir al desarrollo de enfermedades inflamatorias intestinales. El uso de microorganismos probióticos es una de las estrategias que se encuentran en desarrollo para intentar restaurarla o fortalecerla. El Kefir es un alimento descripto por el Código Alimentario Argentino (art. 553 res. 1276, 19/7/88), que se obtiene por fermentación de leche con gránulos de kefir. Estos gránulos contienen una microbiota compleja que se desarrolla de manera simbiótica en una matriz de polisacárido y proteína. Distintos investigadores han demostrado que el consumo de Kefir tiene efectos benéficos sobre la salud, por lo que el aislamiento, caracterización y estudio de las propiedades probióticas de los microorganismos presentes en el Kefir resulta de particular interés. Una de las especies mayoritarias del género Lactobacillus halladas en este producto fermentado es Lactobacillus kefiri. En este contexto, el objetivo de este trabajo de tesis doctoral fue estudiar las propiedades probióticas de las distintas cepas de L. kefiri, mediante ensayos in vitro, para seleccionar la cepa más apta para la realización de estudios in vivo en ratones sanos y utilizando un modelos murino de inflamación intestinal. En general, todas las cepas de L. kefiri estudiadas podrían haber sido seleccionadas para la realización de estudios in vivo. Esto se debe a que, desde el punto de vista de la inocuidad, ninguna presentó fenotipo hemolítico o citotoxicidad sobre células en cultivo, y todas las cepas fueron sensibles a una amplia variedad de antimicrobianos. En el mismo sentido, todas las cepas podrían colonizar al menos en forma transiente el tracto gastrointestinal, ya que presentaron una sensibilidad similar al pasaje a través del tracto gastrointestinal simulado y fueron capaces de adherirse tanto al mucus intestinal como a la línea celular Caco-2. Sin embargo, se observaron diferencias al analizar las propiedades probióticas. Si bien todas las cepas presentaron actividad antimicrobiana contra patógenos Gram positivos y Gram negativos, fueron capaces de antagonizar el efecto de los productos de secreción de B. cereus y C. difficile sobre células en cultivo y modularon la respuesta de PBMC, la cepa L. kefiri CIDCA 8348 fue seleccionada debido a que mostró un mayor efecto inhibitorio sobre el crecimiento de microorganismos patógenos, una mayor relación de IL-10: IL12 en PBMC y un efecto anti-inflamatorio en el sistema reportero Caco-2 ccl20: luc. La cepa L. kefiri CIDCA 8348 se administró durante 21 días a ratones Swiss sanos de 6 semanas de edad. Estos estudios demostraron que el tratamiento es inocuo e impacta positivamente sobre la microbiota fecal aumentado la cantidad de Lactobacillus. Además, fortalece la función de la barrera epitelial gracias al incremento de la producción de IgA secretoria y la expresión de mucinas a nivel intestinal y colónico. Finalmente, el efecto anti-inflamatorio se evidenció por la disminución de la expresión de mediadores pro-inflamatorios en sitios inductores y efectores del sistema inmune de mucosas y por la disminución significativa de la secreción de citoquinas pro-inflamatorias luego de la estimulación ex vivo de explantes de íleon y colon con LPS en tejidos provenientes de animales tratados con L. kefiri respecto de los tejidos de animales del lote control. Por último, administración de L. kefiri CIDCA 8348 en un modelo murino de inflamación intestinal inducida químicamente por dextran sulfato de sodio (DSS), demostró el perfil anti-inflamatorio de esta cepa. Los animales que recibieron el tratamiento probiótico mostraron mejoras significativas en el cuadro clínico. El efecto observado podría relacionarse con la disminución de la expresión y secreción de mediadores pro-inflamatorio, y el aumento de moléculas anti-inflamatorias, por explantes de colon de animales tratados con L. kefiri y DSS respecto del lote que recibió únicamente DSS. En el mismo sentido, se observó que la disbiosis generada por el DSS, fue restaurada o prevenida, al menos parcialmente, por el tratamiento con L. kefiri CIDCA 8348. Lactobacillus kefiri CIDCA 8348 es un buen candidato para ser considerado por la industria alimenticia, ya que cumple con los requerimientos establecidos por el Código Alimentario Argentino y ha demostrado poseer propiedades benéficas en modelos in vivo.

Determina la irritabilidad oftálmica cada día va tomando más interés por la comunidad científica, por lo tanto, es importante demostrar la validez de estos métodos. Estandariza y valida la prueba de irritabilidad oftálmica in vitro, utilizando el método del ensayo de la irritación de la membrana corialantoidea mediante tinción con azul de tripán (CAM-TBS), para evaluar champús destinados a bebés, comercializados en el Perú. Se evaluaron tres marcas de champús para bebés (marca A, marca B y marca C) de formulaciones similares comercializadas en el Perú. La estandarización y validación del método se realizó en el laboratorio de Toxicología y Química Legal de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM) de la ciudad de Lima - Perú. Para la validación del método HET-CAM cuantitativo (CAM-TBS) se utilizó la marca B de champú y se evaluaron los siguientes parámetros: Linealidad, precisión y exactitud; y para la aplicación del método HET-CAM cualitativo y cuantitativo se evaluaron los índices de irritabilidad (I.I) de las tres marcas de champús para bebés. Los resultados de estos parámetros se sometieron a pruebas estadísticas demostrando que el método in vitro HET-CAM cuantitativo (CAMTBS) propuesto para medir la irritabilidad oftálmica es lineal (correlación positiva y significativa, R=0,998), preciso (Precisión intermedia: CV día uno=1,185, CV día dos=1,887, prueba de Levene p=0,054≥0,05 y t de Student p=0,926≥0,05 para dos analistas; Repetibilidad: CV=2,7% y p=0,988≥0,05 que indica que no existe diferencia significativa) y exacto (correlación de Pearson R=0,99; no existe diferencia significativa entre concentración y porcentaje de recuperación p=0,06≥0,05). Por otro lado, los índices de irritabilidad (I.I) obtenidos clasifican a los champús como: el champú A resulta ser no irritante (0,064081 ± 0,010015 < 0,100 nmoles/mg). El champú B y el champú C resultaron ser irritantes severos (0,202561 ± 0,004578 > 0,150 nmoles/mg y 0,184801 ± 0,005363 > 150 nmoles/mg respectivamente). / Tesis

Evalúa el efecto antiinflamatorio, analgésico y tóxico del extracto etanólico de Muehlenbeckia volcánica (Benthan) endlicher (mullaca) en ratas con inducción de granuloma y dolor. Se pretende contribuir para el tratamiento natural de las enfermedades producidas que presentan procesos inflamatorios y dolor y disponer de alternativas para la elaboración de un producto de bajo costo, y una posterior formulación farmacéutica para ensayos clínicos. / Tesis

Iresine weberbaueri, es una especie vegetal muy conocida en Medicina Tradicional, ya que es usada como potente desinflamante. Fue recolectada en La Oscurana, Caserío el Nogal, Pueblo de Bolívar, provincia de San Miguel de Pallaques, departamento de Cajamarca, en el mes de enero de 2008. El screening fitoquímico del extracto etanólico de las flores de Iresine weberbaueri reportó la presencia de metabolitos secundarios, tales como: taninos, flavonoides, alcaloides, glicósidos y compuestos fenólicos. Se realizó la partición del extracto etanólico con solventes de diferente polaridad, obteniéndose extractos de: nhexano, diclorometano, metanol y acuoso. El estudio biológico se basó en el Bioensayo para evaluar el efecto regenerador en eritema solar de los extractos obtenidos, con una concentración de 15% en propilenglicol, por vía dérmica, determinada en ensayos biológicos preliminares, determinándose como el más activo el extracto de diclorometano, tanto en la evaluación clínica como en el reporte histológico. Los extractos obtenidos fueron desarrollados en forma de gel cosmético y fueron estudiados mediante el bioensayo para evaluar el efecto regenerador en eritema solar, con una concentración de 15 %, en una base de gel constituída de agua, extracto, trietanolamina, carbopol 940, metilparabeno y propilparabeno, por vía dérmica, determinándose como el más activo el gel a base del extracto de diclorometano, tanto en la evaluación clínica como en el reporte histológico. Se realizó el bioensayo de forma comparativa entre el gel a base del extracto de diclorometano frente al efecto presentado por el gel cosmético “after sun”, los cuales presentaron un resultado similar en cuanto al reporte histológico. Se realizó ensayos físico químicos para determinan sus características, obteniéndose que presenta un aspecto de gel viscoso con color natural otorgado por el extracto, el valor de pH resultó 6,5, la viscosidad resultó 61 000 cP. Se realizó ensayos microbiológicos obteniéndose que el sistema preservante fue el adecuado para este tipo de formulación. Palabras clave: Bioensayo, efecto regenerador epitelial, flavonoides, producto after sun, eritema solar. / --- Iresine weberbaueri is a well known plant species in traditional medicine as it is used as a powerful anti-inflammatory. It was collected in Oscurana, Bolivar village, province of San Miguel de Pallaques, department of Cajamarca, in January 2008. The phytochemical screening of ethanolic extract of flowers Iresine weberbaueri reported the presence of secondary metabolites such as tannins, flavonoids, alkaloids, glycosides and phenolic compounds. It performed partition ethanolic extract with solvents of different polarity, yielding extracts: n-hexane, dichloromethane, methanol and water. The study was based on the biological Bioassay to evaluate the regenerative effect of solar erythema in the extracts obtained with a concentration of 15% propylene glycol, by the dermal route, as determined in preliminary biological assays, determined as the most active extract, dichloromethane, both in the clinical evaluation and in the histological report. The extracts obtained were developed in the form of cosmetic gel and were studied by bioassay to evaluate the regenerative effect in solar erythema, with a concentration of 15% in a gel base consisting of water, extract, Triethanolamine, Carbopol 940, and methyl Propylparaben, by the dermal route, determining the most active gel-based extract of dichloromethane, both in the clinical evaluation and in the histological report. Bioassay was conducted by comparing gel-based extract of dichloromethane versus the effect produced by the gel cosmetic after-sun ", which presented a similar result as to the histological report. It performed tests to determine their physical chemical characteristics, which has obtained a viscous gel with natural color given by the extract, the pH value was 6.5, the viscosity was 61 000 cP. Microbiological testing was performed to obtain the preservative system was suitable for this type of formulation. Key words: Bioassay, epithelial regenerative effect, flavonoides, after sun product, solar erithema. / Tesis

Objetivo general Ampliar el conocimiento de la cascada de señalización de TGF-β en células humanas mediante el estudio de TβRII y sus variantes de splicing, que permita contribuir al conocimiento básico de dicha cascada así como al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y de diagnóstico de enfermedades en las cuales la señalización de TGF-β se encuentra desregulada. Objetivos específicos - Caracterizar una nueva variante de splicing de TβRII en células humanas. - Evaluar los niveles de ARNm de las distintas variantes de splicing de TβRII en células humanas tumorales y no tumorales, que permita detectar patrones diferenciales entre ellas o patrones específicos de tipo celular. - Evaluar si los niveles de los ARNm de las variantes de splicing de TβRII en distintas poblaciones leucocitarias de pacientes con AR pueden ser utilizados como biomarcadores de diagnóstico y/o de determinación de la actividad y/o de pronóstico de la enfermedad.

El canvi en l’estil de vida que s’ha produït en les societats desenvolupades els darrers anys ha tingut com a contrapartida l’aparició de conductes sedentàries i modificacions en la dieta. Com a conseqüència d’aquests factors s’han produït diverses alteracions metabòliques que han causat un augment de la prevalença de l’obesitat. Aquesta obesitat té una sèrie d’efectes adversos sobre la fisiologia cardiovascular i és considerada un important factor de risc pel desenvolupament de la insuficiència cardíaca. De fet, el consum de dietes amb un elevat contingut en greixos (HFD) s’ha relacionat amb una sèrie d’alteracions cardíaques directes com són la inflamació, la hipertròfia i la disfunció contràctil. Durant el procés inflamatori que es produeix en les esmentades malalties cardiovasculars, les cèl•lules cardíaques humanes secreten citocines i quimiocines proinflamatòries com el TNF-α, MCP-1, i IL-6, molècules que es troben sota el control transcripcional del factor de transcripció ubic i induïble anomenat NF-κB. Aquestes citocines exerceixen diversos efectes pleiotròpics autocrins en les cèl•lules cardíaques, tot produint un efecte de retroalimentació positiva del procés inflamatori que contribueix al desenvolupament d’aquestes malalties. En condicions normals, el cor de mamífers adults obté energia en forma d’ATP principalment a partir de la β-oxidació d’àcids grassos en el mitocondri, encara que aquest orgànul és capaç de catabolitzar altres substrats com la glucosa o el lactat per tal d’assegurar una font constant d’energia. Ara bé, en determinades circumstàncies, com és el cas de la hipertròfia i la insuficiència cardíaques, aquesta flexibilitat de substrat es veu compromesa i la β-oxidació d’àcids grassos es redueix degut a que la font principal d’energia passa a ser la glucosa. Aquests canvis metabòlics comporten una desregulació del control transcripcional de gens relacionats amb el transport, captació i catabolisme dels àcids grassos i la glucosa. En el miocardi, els factors de transcripció implicats en el control d’aquests gens inclouen ERRα i PPARβ/δ. Ambdós factors de transcripció, participen en l’activació de la PDK4, enzim clau en la modulació homeostàtica de la glucosa. Aquesta cinasa regula l’activitat de la PDC, enzim que catalitza la reacció de descarboxilació del piruvat a acetil-CoA, tot limitant l’ús de carbohidrats com a font d’energia en mitocondris i afavorint així la β-oxidació d’àcids grassos. En l’activació de la transcripció de PDK4 també hi participa PGC-1α, que interacciona amb ERRα i PPARβ/δ, tot incrementant-ne la seva activitat transcripcional. Estudis recents però, semblen indicar que no només aquests dos factors de transcripció participen en la regulació de PDK4. És el cas d’E2F1, un factor de transcripció clau en la regulació de la transició de la fase G1 a la fase S del cicle cel•lular i del qual la regió promotora del gen que codifica per PDK4 en presenta dos llocs d’unió. Estudis recents suggereixen que PPARβ/δ, que és la forma predominant en les cèl•lules cardíaques, pot atenuar les vies de senyalització inflamatòries i, per tant, interferir en la remodelació cardíaca. Aquesta funció és en gran mesura deguda a la capacitat dels PPAR, un cop han estat activats per agonistes, de formar complexos amb altres factors de transcripció activats, com ara NF-κB i STAT resultant així en la inhibició de l’activitat transcripcional d’aquests últims. Així l’ús d’agonistes PPARβ/δ podria ser un camí força interessant de cara a trobar potencials fàrmacs per tal de pal•liar les afeccions cardíaques derivades d’alteracions metabòliques i amb un rerefons inflamatori. En conjunt en aquest treball es presenten una sèrie de resultats destinats a conèixer de forma més detallada els mecanismes moleculars que relacionen les alteracions metabòliques i els processos inflamatoris en cor, per tal de poder buscar potencials dianes farmacològiques amb l’objectiu de prevenir i tractar aquests estats patològics. / The change in lifestyle that has occurred in developed societies in recent years has been accompanied by the rise of sedentary behavior and changes in diet that have caused an increasing obesity prevalence. Obesity has a huge number of adverse effects on cardiovascular physiology and is considered an important risk factor for heart failure developement. In fact, high fat diets have been linked with direct cardiac abnormalities such as inflammation, hypertrophy and contractile dysfunction. During the inflammatory process that occurs in these diseases, human cardiac cells secrete proinflammatory cytokines and chemokines such as TNF-α, MCP-1, and IL-6, molecules that are under the control of the ubiquitous and inducible transcription factor NF-κB. In certain circumstances, such in hypertrophy and heart failure, the substrate flexibility in heart is compromised and the fatty acids β-oxidation is reduced because the main source of energy becomes the glucose. These metabolic changes lead to a deregulation on the transcriptional control of genes associated with transport, uptake and catabolism of fatty acids and glucose. In the myocardium, among the transcription factors involved in the control of these genes we found ERRα and PPARβ/δ. Both transcription factors, are involved in PDK4 activation, an important enzyme in the homeostatic modulation of glucose. This kinase regulates PDC activity, an enzyme that catalyzes the decarboxylation from pyruvate to acetyl-CoA, limiting the use of carbohydrates as energy source in mitochondria and thus favoring the fatty acid β-oxidation. In the PDK4 transcription activation also participates PGC-1α, which interacts with ERRα and PPARβ/δ, increasing its transcriptional activity. However recent studies, suggest that not only these two transcription factors are involved in PDK4 regulation. Other transcription factors as E2F1, which is crucial for cell cycle control, may regulate PDK4 expression. Overall, the results shown in this work are aimed to learn in more detail the molecular mechanisms linking the metabolic disorders and inflammatory processes in heart, in order to find potential drug targets to prevent and treat these pathological states.

Analiza los efectos farmacológicos de la especie herbácea Senecio canescens (Humb. & Bonpl.) Cuatrec. “vira-vira”, conocida por su uso medicinal antiinflamatorio y analgésico. El efecto antiinflamatorio se determina mediante el método del edema plantar inducido por Ȝ-carragenina en ratas. Obtiene una mayor eficacia antiinflamatoria a las concentraciones de 500 mg/kg (37,52 %) en comparación con los estándares de ibuprofeno 120 mg/kg (41,16 %) y de prednisona 1,2 mg/kg por vía oral (48,04 %). Para evaluar el efecto analgésico se realiza el ensayo de retirada de cola (Tail Flick) en ratones, las concentraciones que presentaron mayor actividad analgésica oral fueron a 1200 mg/kg (28,55 %) y 800 mg/kg (20,84 %), estas fueron comparadas al efecto del Tramadol 10 mg/kg por V.O. (39,67 %). Se evalua la actividad antioxidante in vitro, mediante la neutralización del radical del DPPH, obteniéndose un IC50 de 62,λ5 ȝg/mL para el extracto. Asimismo en la actividad antioxidante in vivo, la actividad de las enzimas SOD y GPx disminuyeron significativamente para concentraciones de 100 y 200 mg/kg en comparación con el grupo control; en el caso de la enzima CAT también disminuyó aunque no significativamente. La concentración de TBARS en los grupos que recibieron el extracto disminuyó significativamente en relación al grupo control. En conclusión, el extracto hidroalcohólico de las hojas de Senecio canescens demostró efecto antiinflamatorio, analgésico y antioxidante en los modelos experimentales trabajados, ubicándola como una especie promisoria y de alto interés. / Tesis

Lepidium meyenii, Walpers, conocido mundialmente como “maca”, es un tubérculo nativo de los Andes del Perú, que vive en regiones a más de 4000 msnm. Es reconocida mundialmente y ha sido objeto de numerosos estudios por muchas propiedades terapeúticas, afrosidiacas, entre otras que se le atribuyen; siendo alguna de estas ya verificadas científicamente. Su participación como inmunomodulador también ha sido estudiada, llegándose a encontrar efectos protectores, anticancerígenos; sin embargo, aún existe controversia sobre su participación en procesos inflamatorios. Es por eso que el objetivo de la presente investigación fue verificar su efecto sobre la producción de mRNA y secreción de TNF-α, una citoquina clave en los procesos inflamatorios, además de otros intermediarios como óxido nítrico (NO) y anión superóxido en células mononucleares de sangre periférica humana. Para esto se preparó un extracto metanólico (EM), partiendo de harina de hipocótilo deshidratado del ecotipo morado de maca. Se realizaron pruebas de viabilidad, a través de la reducción del MTT. El óxido nítrico fue medido utilizando la reacción de Peter Griess, mientras que el “estallido respiratorio” fue cuantificado a partir de la reducción del nitroblue tetrazolio (NBT). La expresión génica y secreción de TNF-α fueron evaluadas por un análisis cualicuantitativo a partir de PCR convencional, y ELISA tipo sándwich, respectivamente. Los resultados mostraron que el EM no afectó la viabilidad celular, ni estimuló significativamente la producción del anión superóxido. Sin embargo, se demostró un aumento dosis-dependiente de la producción de NO y TNF-α. Los hallazgos sugieren que los metabolitos secundarios que contiene el EM estimulan la respuesta inmune innata celular, siendo necesarias futuras investigaciones que complementen estos hallazgos. / Tesis