Fundamento: Insuficiência cardíaca (IC) representa a maior causa cardiovascular de morbidade hospitalar no Brasil. Embora sociedades médicas internacionais recomendem o monitoramento de indicadores de qualidade assistencial na prática clínica, sua adesão tem sido controversa, limitada e seus resultados não estão adequadamente estudados em diversos contextos. Objetivos: Aferir parâmetros de qualidade assistencial em pacientes hospitalizados com IC e analisar a relação entre a adesão a estas medidas e as taxas de visitas ao serviço de emergência e reinternações em 30 dias pós-alta no cenário hospitalar público brasileiro. Métodos: Realizou-se estudo de coorte histórico com utilização de dados secundários em 2070 pacientes que internaram com identificação de IC no Índice de Comorbidade de Charlson (ICCharlson) no período de 2009-2010. Foram coletados dados demográficos, assistenciais e indicadores hospitalares. Avaliou-se qualidade assistencial através da prescrição de Beta-bloqueador, IECA e/ou BRA e orientações na nota de alta. Resultados: Houve, em toda amostra, significativas medianas de ICCharlson (5,0) e tempo de internação (14 dias), constatando-se 13% de óbitos hospitalares. Doença cerebrovascular, um ICCharlson elevado e um menor tempo de permanência foram preditores de reinternação. Em relação aos indicadores assistenciais, as instruções na nota de alta foram adequadas em apenas 13% dos casos e, em pacientes com FE reduzida, 87% tinham prescrição de IECA/BRA e 66% de beta-bloqueadores na alta. Não houve impacto dessas medidas na taxa de reinternação e/ou visita a emergência, independente da FE. Conclusões: Pacientes internados com IC em hospital público terciário brasileiro apresentam elevada morbimortalidade. Apesar de abaixo das metas, esses parâmetros de qualidade assistencial não foram associados com reinternação ou consulta precoce à emergência. / Background: Heart failure (HF) is a major cause of cardiovascular hospital morbidity in Brazil. Although international medical societies recommend monitoring quality of care in clinical practice, its adherence has been controversial and limited and their results have not yet been adequately studied in several contexts. Objectives: To assess quality of care parameters in hospitalized patients with HF and to analyze the relationship between adherence to these measures and 30-day postdischarge readmission rates and emergency room visits in Brazilian public hospital setting. Methods: We conducted a historic cohort study using secondary data, which included 2070 hospitalized patients with HF identified by Charlson Comorbidity Index (CCI) in 2009 and 2010. We collected demographic data, performance measures and hospital outcomes. Quality of care was assessed by measuring beta-blocker, ACEI/ARB prescriptions and appropriate medical instructions at discharge. Results: There was, on the whole sample, a high median CCI (5.0) and a long hospital stay (14 days), with 13% of hospital death rate. Cerebrovascular disease, a higher CCI and a shorter length of stay were predictors of rehospitalization. Regarding health care indicators, there was a low rate of appropriate discharge instructions (13%) and, in patients with reduced ejection fraction (EF), there was 87% of ACEI/ARB and 66% of beta-blockers prescriptions at discharge. These measures had no impact on readmission and/or emergency room visit rate, regardless of EF. Conclusions: Hospitalized patients with HF in Brazilian public hospital setting have higher morbidity and mortality rates. Although being below the targets, these performance measures were not associated with early readmission or emergency room visit rate.

Pacientes com Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (IC-FEP) e intolerância aos esforços estão associados a piores prognósticos, podendo apresentar fraqueza muscular inspiratória (FMI), alterações hemodinâmicas e autonômicas, com consequente impacto na qualidade de vida. Portanto, o presente ensaio clínico randomizado (ECR) foi conduzido para testar a hipótese de que um programa de 8 semanas de yôga e técnicas de respiração específicas com diferentes ritmos ventilatórios pudesse estar associados à melhora nas respostas musculares inspiratórias, capacidade funcional, características distintas do sistema nervoso autônomo, peptídeos natriuréticos, medições ecocardiográficas e qualidade de vida em pacientes com IC-FEP, com e sem FMI. Foram randomizados trinta e dois (32) pacientes com diagnóstico prévio de ICFEP, fração de ejeção (FE) ≥50%, disfunção diastólica de grau I-III, classe funcional II-III, idades entre 45-75 anos, ambos os gêneros, advindos dos ambulatórios de IC de dois hospitais, para grupos yôga (Y=11 pacientes) ou treinamento de técnicas respiratórias (TR=11 pacientes) e grupo controle (C=10 pacientes), com tratamento medicamentoso padrão e sem alterações de rotina durante ECR. Os principais resultados foram aumento de força muscular respiratória no grupo yôga e modificações autonômicas no grupo de intervenção com técnicas respiratórias. Não foram encontradas alterações significativas na capacidade funcional e nos parâmetros de função diastólica. Os benefícios encontrados no presente estudo devem ser confirmados em estudos maiores e com avaliação de desfechos clínicos para que se possa considerar a indicação destas intervenções em pacientes com IC-FEP. / Patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) have intolerance to efforts and may present inspiratory muscle weakness (IMW), hemodynamic and autonomic changes, consequently impacting quality of life and prognosis. Therefore, this randomized controlled trial (RCT) was conducted to test the hypothesis that an 8-week yoga program and specific breathing techniques with different ventilatory rhythms might be associated with improved inspiratory muscle responses, functional capacity, autonomic nervous system, natriuretic peptides, echocardiographic measurements and quality of life in HFpEF patients , with and without IMW. Thirty-two (32) patients with previous diagnosis of HFpEF, ejection fraction ≥50%, diastolic dysfunction I-III, functional class II-III, ages 45-75 years, of both genders, from outpatient clinics of two university hospitals were included in the study. Patients were randomized to yoga groups (Y = 11 patients) or respiratory techniques training (RT = 11 patients) and control group (C = 10 patients), with standard drug treatment and no routine changes during the study. The main results included increased respiratory muscle strength in the yogic group and improvement in autonomic parameters in the intervention group with respiratory techniques. There were no significant changes in functional capacity and diastolic function parameters. The benefits found in the present study should be confirmed in larger studies evaluating clinical outcomes so that these interventions might be recommended to HFpEF patients.

O presente estudo foi realizado com o objetivo de relatar os sintomas e sinais que podem ser encontrados no paciente com DBPOC em insuficiência respiratória. Foram estudados vinte e quatro pacientes hipercápnicos e hipoxêmicos em seus aspectos clínicos, laboratoriais, radiológicos e em instâncias anátomo-patológicas. Procuramos caracterizar os sintomas e sinais neurológicos apresentados por estes pacientes e verificar o grau de correlação que mantinham com a gravidade de cada caso. Estabelecemos um protocolo para este acompanhamento. Os achados clínicos, os do exame do fundo de olho e da pressão liquórica foram analisados quanto ao seu valor potencial na caracterizaçao do engurgitamento vascular cerebral e do edema cerebral. Os resultados obtidos mostram a importância da correlação existente entre os diferentes sistemas e demonstram que a evidenciação de alterações no exame neurológico são úteis para um melhor acompanhamento da gravidade da insuficiência respiratória. Além disso apontam para a necessidade de conhecimento mais profundo da fisiopatologia das alterações neurológicas apresentadas por pacientes em insuficiência respiratória.

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O uso de células da medula óssea no tratamento da insuficiência hepática aguda é uma alternativa promissora, visto que o único tratamento disponível atualmente é o transplante hepático o qual, devido à falta de órgãos para transplante e complicações pós-cirúrgicas, está associado a uma alta mortalidade. O interesse na identificação de populações celulares capazes de se diferenciar em células tipo-hepatócitos tem ganhado grande atenção, não somente como uma promissora fonte de células para terapia celular de doenças hepáticas, mas também como potencial fonte celular para modelos in vitro de testes pré-clínicos de medicamentos, modelos para estudo da hepatogênese, e desenvolvimento de fígados bioartificiais. O presente estudo teve como objetivo identificar a capacidade de diferentes populações de células da fração mononuclear da medula óssea (FMMO) de se diferenciar em células tipo-hepatócitos. Para isso, utilizamos um sistema de co-cultivo, onde as células da fração aderente e nãoaderente da FMMO eram mantidas em contato com o meio de hepatócitos derivados de animais com ou sem lesão por Tetracloreto de Carbono (CCl4). Nossos resultados mostram que células da fração não-aderente são capazes de adquirir características típicas de hepatócitos após 24 horas de exposição às células do tecido lesionado, tais como expressão gênica de Albumina e Citokeratina-18, e produção e secreção de uréia. Foi identificada a presença de microvesículas carregando material genético específico de hepatócitos no sobrenadante das células diferenciadas, indicando um possível mecanismo molecular na indução da diferenciação. Este trabalho permitiu o estudo da diferenciação celular in vitro e análise do papel do microambiente de lesão neste processo. / Cell therapy using bone marrow-derived cells is a promising approach for the treatment of acute liver failure, as liver transplant is associated to high mortality due to lack of organs and post-surgical complications. The identification of cell populations capable of generating hepatocyte-like cells has gained immense interest, not only as a promising cell source for cell-based therapy of liver diseases, but also as a potential cell source for in vitro models of drug safety testing, models for studying hepatogenesis, and development of bioartificial livers. In the present study, we investigated the capability of different populations from the bone marrow mononuclear cells (BMMC) to differentiate into hepatocyte-like cells. For that, adherent and non-adherent cells from the BMMC were co-cultured with hepatocytes obtained from animals with or without Carbon Tetrachloride (CCl4)-induced liver injury. Our results showed that non-adherent BMMC presented signs of differentiation, such as Albumin and Cytokeratin-18 expression and urea production, after 24 hours of co-culture with damaged hepatocytes. Microvesicles carrying hepatocyte-specific genetic material were detected in the supernatant from differentiated cells, thus suggesting a mechanism of differentiation. In summary, this study assessed in vitro differentiation of BMMC and analyzed the role of injury micro-environment in cell plasticity.

A insuficiência hepática aguda resulta da perda súbita das funções vitais do fígado em conseqüência da perda maciça do tecido hepático. Em muitos casos, o transplante de fígado de urgência é o tratamento definitivo, apesar da capacidade regenerativa do fígado. Os mecanismos da regeneração envolvem intricadas vias de regulação, com ativação de fatores de crescimento e citocinas. A terapia celular com hepatócitos e células tronco da medula óssea tem sido proposta como alternativa terapêutica, mas seu emprego permanece no campo experimental. O presente estudo teve por objetivo investigar os efeitos da terapia com células imobilizadas em microcápsulas de alginato de sódio na sobrevivência e na regeneração hepática em ratos Wistar machos adultos submetidos à insuficiência hepática aguda. Na primeira fase foi realizada a padronização de modelo de insuficiência hepática aguda por hepatectomia de 85% ou 90% com janela terapêutica adequada ao estudo da terapia celular. A segunda fase teve por objetivo avaliar os efeitos da terapia com células HepG2 e células da medula óssea total (MOT) e fração mononuclear (FM), contidas em microcápsulas de alginato de sódio colocadas no peritônio, sobre os níveis de glicose e lactato sanguíneos e sobre a sobrevida em 10 dias. Na fase 3, foram avaliados os efeitos da terapia celular com MOT e FM sobre a proliferação hepatocitária e os níveis séricos de citocinas e de fatores de crescimento nas primeiras 72 horas após hepatectomia de 90%. Na fase 1, mesmo utilizando ketamina e xilazina como anestésico e independentemente da suplementação de glicose, hepatectomia de 85% resultou em sobrevida de 50% em 72 horas, não adequada a um modelo de insuficiência hepática aguda. Hepatectomia de 90% sob anestesia com ketamina e xilazina determinou aumento da mortalidade, com a maioria dos óbitos ocorrendo nas primeiras 6 horas do pós-operatório. A troca do regime anestésico para isoflurano reduziu o tempo de recuperação anestésica e aumentou a sobrevida imediata permitindo uma janela terapêutica adequada. A sobrevida foi de 26,7% às 72 horas e de 6,7% aos 10 dias. Na fase 2 foram administradas microcápsulas contendo células em ratos submetidos a hepatectomia de 90%. O transplante de células da medula óssea aumentou a sobrevida em 10 dias de forma significativa em relação ao grupo sem células (MOT 1x106 células: 63,6%, P=0,002; FM 1x106: 57,1%, P=0,001 e FM 3x107: 54,5%, P=0,003). A sobrevida (30,8%) dos animais tratados com HepG2 não foi diferente do grupo sem células. Na terceira fase, às 72 horas após a hepatectomia, o grupo sem células apresentou peso dos lobos remanescentes e razão de massa hepática significativamente superiores aos dos animais que receberam MOT (P=0,001 e P=0,020) e FM (P=0,002 e P=0,008). Não houve diferença estatística significativa no número de hepatócitos em mitose e nos níveis de IL-6 entre os grupos em todos os momentos avaliados. Somente às 12 horas houve diferença significativa dos níveis de TGF-beta entre os grupos, sendo maiores no grupo sem células (P=0,036). Os valores do PDGF-BB às 48 horas do grupo sem células foram significativamente inferiores aos dos ratos tratados com FM (P=0,017). Esses resultados nos permitem concluir que hepatectomia de 90% de ratos Wistar anestesiados com isoflurano possibilita janela terapêutica adequada ao estudo da terapia celular. A terapia com células da medula óssea, imobilizadas em microcápsulas de alginato de sódio resulta em aumento da sobrevida de ratos submetidos à hepatectomia de 90%. Essa terapêutica reduziu o ganho de massa dos lobos remanescentes, mas não modificou a regeneração hepatocitária e os níveis de IL-6, de TGF-beta e de PDGF-BB durante as primeiras 72 horas após o procedimento. / Acute liver failure is caused by the sudden loss of liver vital functions due to massive loss of hepatic tissue. In most cases, emergency liver transplant is the curative treatment, despite liver’s regenerative capacity. Mechanisms of liver regeneration involve intricate regulatory pathways, with the recruitment of growth factors and cytokines. Cell therapy, either with hepatocytes or with bone marrow cells, has been proposed as a therapeutic option but remains in the experimental area. The present study aimed to investigate the effects of the therapy with cells immobilized in alginate microcapsules on the survival and hepatic regeneration of adult male Wistar rats with acute liver failure. On the first phase the acute liver failure model by 85% or 90% hepatectomy was standardized to achieve an adequate therapeutic window to study the mechanisms and effects of cell therapy. The second phase aimed to evaluate the effects of therapy using Hep G2 cells and bone marrow cells, either whole bone marrow (WBM) or mononuclear fraction (MF), in alginate microcapsules implanted in the peritoneum, on glucose and lactate levels, and 10-day survival. On phase 3, the effects of cell therapy with WBM and MF on hepatocyte proliferation and serum levels of cytokines and growth factors were evaluated in the first 72 hours after 90% hepatectomy. On phase 1, using ketamine and xylazine as anesthetic, despite glucose supplementation, 85% hepatectomy resulted in 50% survival at 72 hours, which is not adequate for a model of acute liver failure. Ninety-percent hepatectomy under ketamine and xylazine anesthesia resulted in increased mortality, although in the first 6 hours postoperatory. The change in anesthetic regimen for isofluorane reduced recovery time and increased early survival, allowing for an adequate therapeutic window. Survival was 26.7% at 72 hours and 6.7% at 10 days. On phase 2 microcapsules containing cells were implanted in rats after 90% hepatectomy. Bone marrow cell transplantation significantly increased 10-day survival over empty capsules group (WBM 1x106 cells: 63.6%, P=0.002; MF 1x106: 57.1%, P=0.001 and MF 3x107: 54.5%, P=0.003). Survival of animals treated with HepG2 (30.8%) was not different from empty capsules group. On the third phase, 72 hours after hepatectomy, empty capsules group showed significantly increase in the weight of remnant liver lobe and hepatic mass ratio compared to WBM (P=0.001 and P=0.020) and MF (P=0.002 and P=0.008). There was not statistic difference in the number of mitotic hepatocytes and in the serum levels of IL-6 between groups in any of the time points analyzed. Serum levels of TGF-beta were higher in the empty capsules group at 12 hours only (P=0.036). Serum levels of PDGF-BB in this group were significantly lower (P=0.017) than those from the MF group at 48 hours posthepatectomy. These findings suggest that 90% partial hepatectomy in Wistar rats anesthetized with isoflurane provides an adequate therapeutic window to study the effects and mechanisms of cell therapy. Cell therapy with bone marrow cells microencapsulated in alginate beads leads to increased survival in rats with 90% partial hepatectomy. This therapy reduced the weight of remnant lobes but did not changed hepatocyte regeneration and serum levels of IL-6, TGF-beta and PDGF-BB in the first 72 hours after surgery.

A insuficiência cardíaca (ICC) altera de forma relevante a caminhada. São encontradas características como, por exemplo, redução da velocidade, fadiga precoce, hiperventilação, e estas limitam a capacidade do indivíduo de manter a caminhada por um longo período, sendo necessárias diversas pausas para o organismo se recuperar. Pacientes que realizaram transplante cardíaco (TC) também apresentam alterações físicas, relacionadas à situação pré-operatória e ao pós-operatório, porém, para esta população, não foram encontrados estudos sobre a mecânica e eletromiografia da caminhada. Objetivo: o objetivo desta pesquisa foi verificar e comparar variáveis metabólias (custo de transporte - C, eficiência ventilatória), biomecânicas (recovery, trabalho mecânico interno - Wint, trabalho mecânico externo - Wext, trabalho mecânico total - Wtot, eficiência mecânica - Eff) e eletromiográficas (custo eletromiográfico - CEMG e coativação no membro inferior) durante a caminhada na esteira rolante, em diferentes velocidades, de pacientes portadores de ICC, pacientes com TC e grupo controle saudável. Métodos: participaram desta pesquisa 12 pacientes portadores de ICC, 12 controles (pareado por sexo e idade) e 5 paciente com TC. Foi realizada análise do consumo de oxigênio, ao mesmo tempo cinemetria 3D (duas câmeras de vídeo) e atividade eletromiográfica (quatorze músculos). Para garantir a simultaneidade dos dados foi utilizada uma unidade de sincronismo. Após definir a velocidade autosselecionada (VAS) foram determinadas mais quatro velocidades de caminhada para o protocolo. Além da autosselecionada foram definidas duas velocidades acima (+40 e +20%) e abaixo (-40 e -20%) desta. Para os dados de C, recovery, Wint, Wext, Wtot, Eff, CEMG e coativação foram utilizadas rotinas desenvolvidas em Matlab®. Resultados: pacientes portadores de ICC e TC apresentam maior C, Wint, Wext e Wtot, CEMG e % coativação no membro inferior, menor recovery e Eff na VAS quando comparados aos controles. A economia e otimização do mecanismo pendular em pacientes portadores de ICC e TC ocorrem em velocidades acima da VAS. Eles não elegem a velocidade ótima como a VAS, como ocorreu no grupo controle. O C e o CEMG apresentam a mesma característica, com maior economia nas velocidades acima da VAS. Além disso, a otimização da mecânica da caminhada, como o observado no recovery, também ocorre acima da VAS. Conclusão: essas novas informações a respeito da caminhada destes grupos sugerem que intervenções durante a reabilitação e treinamento físico tenham como objetivos o aumento da velocidade de caminhada.

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Esta dissertação de mestrado faz parte de uma linha de pesquisa do grupo e dá continuidade ao trabalho desenvolvido anteriormente por outra aluna de mestrado. A dissertação é composta de três capítulos. O primeiro um artigo de revisão sobre o tema a ser abordado. O segundo o projeto desenvolvido durante o mestrado. O terceiro é um artigo original, que inclui os dados anteriores do laboratório de estudo de associação do polimorfismo rs1888747 e doença renal do diabetes e os estudos de expressão realizados como parte desta dissertação.

Introdução A doença renal do diabetes (DRD) é a principal complicação clínica do Diabetes Mellitus tipo 1 e 2 (DM1 e DM2). A relação entre o dano renal e os lipídios tem sido investigada há décadas e as evidências demonstram que o acúmulo de lipídios intra renal está associado com o desenvolvimento de glomerulosclerose, fibrose túbulo intersticial e progressão da DRD. Além disso, os fatores genéticos ampliam o risco para o desenvolvimento da DRD. Evidências sugerem que o gene ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) possa estar envolvido nos danos causados pelo acúmulo do colesterol intracelular. O ABCA1 possui papel central no efluxo do colesterol celular para as moléculas aceptoras pobre em lipídios presentes no plasma. O conhecimento sobre a relação dos polimorfismos do gene ABCA1 e a DRD ainda é escasso. Dessa forma, o presente trabalho buscou investigar a associação entre os polimorfismos no gene ABCA1 e a presença de proteinúria em indivíduos com DM2. Métodos As frequências alélicas e genotípicas dos polimorfismos rs1800977 (C/T), rs2230806 (G/A), rs2066715 (G/A), rs4149313 (A/G) e rs2030808 (G/A) no gene ABCA1 foram analisadas em 365 pacientes com DM2 e proteinúria ou doença renal crônica terminal (DRCT) (casos) e 322 pacientes com DM2 e valores normais de excreção urinária de albumina (controles) em uma população do sul do Brasil. Os haplótipos construídos a partir da combinação dos cinco polimorfismos estudados e suas frequências foram inferidos utilizando o programa Phase 2.1, o qual implementa o método estatístico bayesiano. Resultados O polimorfismo rs1800977 (C/T) foi associado com proteinúria em indivíduos com DM2 segundo o modelo de herança dominante (C/T + T/T vs. C/C) (P = 0.038). Da mesma forma, a presença do alelo T desse polimorfismo foi associada com proteção para proteinúria (RC = 0,61; IC 95% 0,410 – 0,902; P = 0,013). Os demais polimorfismos estudados não foram associados com DRD em pacientes com DM2. As análises dos haplótipos demonstraram diferença nas distribuições dos haplótipos entre os casos e os controles (P = 0.004). Os polimorfismos estudados não se apresentaram em desequilíbrio de ligação. Conclusão O polimorfismo rs1800977 (C/T) está significativamente associado com proteção para DRD em uma população branca do sul do Brasil. / Introduction Diabetic Kidney Disease (DKD) is a major complication of Diabetes Mellitus. The relationship between renal disease and lipids has been investigated for decades and the evidences demonstrate that lipid accumulation in kidney is associated with the development of glomerulosclerosis, tubulointerstitial fibrosis and progression of DKD. Also, the genetic susceptibility is a relevant target on progression of DKD. The ATP- binding cassette transporter A1 (ABCA1) gene plays a central role in cholesterol efflux from cells to lipid-free receptors in bloodstream. Data regarding ABCA1 genetic variants and DKD are very scarce. Therefore, the aim of the present study was to investigate whether ABCA1 polymorphisms are associated with presence of proteinuria in T2DM. Methods Frequencies of the ABCA1 rs1800977 (C/T), rs2230806 (G/A), rs2066715 (G/A), rs4149313 (A/G) and rs2030808 (G/A) were analyzed 365 T2DM patients with proteinuria or end-stage renal disease (ESRD) (cases) and 322 T2DM patients with normal albumin excretion rate (controls) subjects from Brazil. Haplotypes constructed from the combination of these polymorphism were inferred using a Bayesian statistical method. Results The rs1800977 (C/T) polymorphism was associated with proteinuria in T2DM patients under a dominant inheritance model (C/T+T/T vs. C/C) (P = 0.038). The presence of the T allele was associated with proteinuria protection (OR = 0.61 95% CI 0.41- 0.902; P = 0.013). The others four polymorphisms analyzed were not associated with proteinuria. Permutations analysis showed that the distributions of inferred haplotypes were statistically different between case and controls groups (P = 0.004). The |D’| and r 2 measurements did not demonstrated any significant LD between all pairs of combination of the five analyzed polymorphisms. Conclusions The ABCA1 rs1800977 (C/T) polymorphism is significantly associated with protection to DKD in white Brazilian T2DM subjects.