Energy homeostasis is an important physiological mechanism essential for balancingenergy flow through the living systems by managing overall metabolism in the body. Thus, energy homeostasis is under a tight control by means of extremely well-regulated energy metabolism. One of the most common metabolic disorders that occur following disruption in energy homeostasis mechanisms is obesity. Obese individuals develop insulin resistance in the peripheral tissues (fat and muscle) and may also include non-alcoholic fatty liver disease. Insulin resistance is the primary factor responsible for the development of type 2 diabetes mellitus (T2D). Towards control and management of T2D condition, insulin, drugs that regulate the insulin sensitivity and drugs that regulate glucose metabolism are widely used. Repeated insulin administration is painful, expensive and requires constant glucose monitoring while other drugs have various limitations and side effects. Therefore, there is wide scope development of new anti-diabetic molecules for effective management of T2D. Studies related to energy metabolism are necessary to understand the cause of such disorders and improve existing methods to manage metabolic abnormalities. Animal models to understand such metabolic disorders have been developed by chemical treatments and genetic modifications, but diet-induced obese (DIO) animal models appear to be the better among all the models reported. DIO animal models are known to most closely mimic the physiological situation. Apart from the experimental model system studies have been conducted under physiological conditions to gain knowledge on possible mechanisms behind energy balance maintained and established during extreme situations such as pregnancy and lactation. To support fetal growth and milk synthesis several metabolic adjustments occur during pregnancy and lactation without the major disruption in the maternal energy homeostasis. In the present study, to gain knowledge on the mother’s body glucose, lipid management and insulin responses throughout the gestation and lactation periods analyses were carried out during at different stages of pregnancy and lactation in rats. It was observed that during pregnancy, the dam developed insulin resistance in peripheral tissues with decreased activation of insulin pathway and reduced glucose utilization while the liver remained unaffected. Although, as soon as the lactation began, peripheral tissue such as muscle developed increased insulin sensitivity associated with increased expression of glucose transporter gene and higher glucose metabolism. The reversal of insulin response in the muscle tissue observed during lactation appears to be a suitable model system for understanding the process by which the body undergoes a transition from insulin resistant state to sensitive state under a physiological condition. Interestingly, early lactation period is known to have much lower levels of insulin available to act upon peripheral tissues. Factors involved in this transition could be potential therapeutic agents for control of T2D, since during early stages of T2D muscle appears to be the first metabolic organ to exhibit resistance to insulin. The undercarboxylated osteocalcin (UNOC) has been reported to function as anti-diabetic molecule. UNOC is released from skeletal system during bone turnover, especially due to resorption process. Experiments were carried out to examine the role of UNOC during the transition from insulin resistant state of pregnancy to sensitive state of lactation period. It was observed that UNOC levels were lower during pregnancy, but increased during early lactation (day 3 to 6 of lactation). The increased UNOC levels seen during early lactation was higher than the levels observed in non-pregnant, non-lactating (NPNL) rats and the UNOC levels decreased following removal of pups immediately after parturition. It was noted that altering UNOC levels during early lactation altered the insulin response of the whole body and muscle transporter-4 expression (glut4) of lactating rats. A significant increase in bone turnover was also observed during lactation compared to NPNL and pregnant rats. The data suggest that increased bone turnover leads to increased UNOC levels in blood during lactation. Estrogen is known as bone protector molecule which acts via its receptors, estrogen receptor α and β (ERα and β). It was reported that ERβ is a dominant regulator of estrogen signaling when both the receptors of estrogen i.e. ERα and ERβ coexist in the target tissue and estrogen levels are relatively higher. Compared to NPNL rats estrogen levels have shown to be higher during late pregnancy and lower during early lactation. It was observed that liver and adipose tissues largely express ERα, but the muscle showed expression of both the receptors in NPNL rats indicating that muscle is the metabolic tissue that may be modulated by both the receptors. It has been reported that ERβ suppresses ERα action on glut4 transcription in the myocytes. It is possible that the altered ERs ratio modulates glut4 expression during late pregnancy and early lactation. The receptor expression ratio data indicated that muscle is an ERβ dominant during late pregnancy, while it is ERα dominant during early lactation. Further, alteration in UNOC levels during early lactation changed ERs ratio but not sufficient enough to alter the ER dominance, indicating lack of effect of UNOC on ER dominance during early lactation. Experiments were conducted to alter insulin sensitivity during early lactation to extrapolate physiological findings to a pathological condition of the DIO model by feeding rats with high-fat diet (HFD). During early lactation, HFD dams had lower insulin response, lower circulatory UNOC level and lower UNOC receptor (GPRC6A) expression in the muscle. Gene expression of muscle glut4 was lower in HFD rats and the tissue remained ERα dominant indicating no role of HFD on ERs ratio in muscle during early lactation. UNOC has been found to have negative effect on lipid accumulation. During pregnancy, lipid accumulation is one of the first events essential for proper fetal development. Since UNOC levels were suppressed during pregnancy, experiments were carried out to examine relevance of UNOC suppression on lipid accumulation during early pregnancy. For this purpose, pharmacological approaches were utilized to alter UNOC levels during early pregnancy. It was observed that the transient elevation of UNOC levels caused decrease in maternal fat depots without changing circulatory triacylglyceride (TAG) levels. In experiments that decreased UNOC levels in NPNL state to mimic lower levels of UNOC present during early pregnancy, it was found fat storage was higher and TG was found to be lowered in the circulation. These results indicate that UNOC can cause a reduction in fat accumulation and TG levels but UNOC effects on TG levels, was not observed during pregnancy. The data taken together suggest that suppression of UNOC is required for better fat deposition in the mother’s body. Although, some studies have indicated an insulin response transition occurring during pregnancy to lactation, but the factors involved in this transition have not been reported. This report discusses about the factors such as UNOC and ERs and their involvement in the transition process. UNOC role has been studied in genetically modified models and in metabolic disorders such as obesity model system and evidence for physiological role of UNOC would further support its candidature as anti-diabetic molecule. The present research work is the first report to detail relevance of UNOC in physiological conditions such as pregnancy and lactation for glucose and lipid management.

Au cours du vieillissement, l’organisme subit de nombreuses altérations, dont une perte de masse et de fonction musculaire appelée sarcopénie. Ses causes sont multifactorielles. Elle est partiellement liée à une altération de la stimulation de la synthèse protéique musculaire post-prandiale, et certains facteurs tels que le stress oxydant, l’inflammation et la résistance à l’insuline, responsables de nombreux dysfonctionnements métaboliques, accélèrent ce phénomène. Or, ces dérégulations peuvent être induites par une alimentation trop riche en sucres ajoutés, caractéristique des habitudes alimentaires actuelles et qui pourrait donc accélérer le vieillissement. Pourtant, à ce jour, peu d'études ont étudié les effets combinés du vieillissement et d'un régime riche en sucres ajoutés, et à notre connaissance, aucune ne s’est intéressée à la sarcopénie. Ainsi, notre objectif au cours de cette thèse a été de déterminer si un régime riche en sucres ajoutés était capable d'accélérer la sarcopénie. Il était également intéressant d'étudier les effets combinés du vieillissement et de ce régime sur d'autres tissus qui semblent particulièrement exposés, le foie, et le cerveau. Enfin, nous avons également voulu analyser les effets préventifs d'un mélange de micronutriments à la fois in vivo et in vitro. Pour cela, des rats âgés de 16 mois ont été nourris durant 5 mois avec un régime contrôle ou un régime composé à 62% de saccharose, supplémenté ou non en rutine, vitamine A, vitamine E, vitamine D, zinc, et sélénium. En outre, nous avons également inclut un groupe de témoins adultes (8 mois), nourris avec un régime contrôle. Par ailleurs, les effets anti-inflammatoires des micronutriments ont été testés in vitro.Nous avons pu constater que le régime riche en saccharose a accéléré la perte de masse musculaire liée à l’âge en altérant la synthèse protéique musculaire post prandiale, vraisemblablement via l’altération de la sensibilité à l’insuline plutôt que par une augmentation du stress oxydant et de l'inflammation, qui ont été peu affectés par le régime. Il a également entraîné un gain de masse grasse et une augmentation marquée des triglycérides hépatiques et plasmatiques, qui pourraient en partie s’expliquer par une modification de l’activité des enzymes du métabolisme lipidique dans le foie. Au niveau cérébral, la surconsommation de fructose a entraîné une diminution de la concentration protéique qui ne semble pas due à un défaut de synthèse protéique. La supplémentation en micronutriments n’a que partiellement contrecarré les effets du saccharose puisqu’elle n’a pas eu d’effet sur la masse maigre mais a permis de limiter la prise de masse grasse, notamment en inhibant la lipogenèse hépatique. Elle a également restauré la synthèse protéique diminuée au cours du vieillissement dans le cerveau. In vitro, elle a permis de réduire l'inflammation induite expérimentalement.Ainsi, cette thèse a permis de montrer qu’un régime riche en sucres ajoutés accélère la sarcopénie chez le rat âgé mais entraîne également des altérations au niveau hépatique et cérébral. La prévention par les micronutriments testés reste malgré tout limitée. / With aging, several alterations occur, including a loss of muscle mass and function, called sarcopenia. Many factors are responsible for the development of sarcopenia, but some factors as inflammation, oxidative stress and insulin resistance, which have many deleterious effects during aging, can reduce meal-induced stimulation of muscle protein synthesis which was shown to partly explain age-related muscle mass loss. Those factors can be induced by a diet rich in added sugar, characteristic of current dietary habits. Although this kind of diet could accelerate aging features, little is known about combined effect of aging and high sugar diet, particularly on sarcopenia. Thus, the purpose of this work was to determine whether high chronic intake of added sugars could accelerate sarcopenia. We also interested in the combined effect of added sugars and aging on other exposed tissues: liver and brain. Finally, we assessed the preventive effects of a micronutrient supplementation both in vivo and in vitro.In order to do that, for 5 months, 16 month old rats were starch fed or sucrose fed (62% sucrose), with or without micronutrients supplementation (rutin, vitamin A, vitamin E, vitamin D, selenium and zinc). Additionally, an adult control group of 8 month old rats was included. Besides, anti-inflammatory effects of micronutrients were tested in vitro.We showed that high sucrose diet accelerated age-related muscle mass loss by impairing postprandial protein synthesis, likely through decreased insulin sensitivity since inflammation and oxidative stress were only slightly affected by high sucrose diet. This diet also resulted in fat mass gain and increased plasma and liver triglycerides, by modulating the activity of enzymes involved in liver lipid metabolism. In the brain, high sucrose consumption led to decreased protein concentration independently of protein synthesis alteration. Micronutrients supplementation only partially reversed high sucrose diet effects: it did not act on lean body mass but prevented fat mass gain, by inhibiting hepatic lipogenesis. It also restored brain protein synthesis, which was reduced by aging. In vitro, it reduced experimentally induced inflammation.Thus, this work showed that a high sucrose diet accelerates sarcopenia in old rats but also induces liver and brain alterations. Prevention by micronutrients remained limited.

Background: The prevalence of diabetes and obesity has been on the rise for many years and the search for new and effective dietetic solutions aiming at reducing calories, reducing body mass and improving diabetes has been ongoing. Currently, the intermittent fasting diet - the practice of alternating periods of eating and fasting - is gaining popularity. One of them is Time-restricted feeding (TRF), which time-limits energy intake within a defined window of time up to 10 hours per day without necessarily altering diet quality or quantity. A reduction in calorie intake, bodyweight, blood pressure, oxidative stress, inflammation biomarkers and triglycerides are evident with TRF studies conducted so far. Aim: The aim of the thesis is to investigate the effects of time-restricted feeding on glycemic biomarkers in human studies. Methods: A literature study is conducted with six chosen experimental studies which are primarily randomized controlled trials or randomized crossover trials with a TRF window of maximum 10 hours per day and predominantly with participants with overweight/obesity, prediabetes, type 2 diabetes and metabolic syndrome. Results: Compared to either baseline and/or control group, fasting glucose was reduced in 3 out of 6 TRF studies, while fasting insulin was reduced in 3 out of 5 TRF studies and HbA1C was decreased in 1 out of 2 TRF studies. For postprandial response, 1 out of 2 TRF studies found a reduction in glucose and likewise for insulin. Mean glucose levels were reduced in 1 out of 3 TRF studies. Insulin resistance was reduced in 3 out of 4 TRF studies while insulin sensitivity was reduced in the one study measuring this. Beta cell function improved in 2 out of 2 TRF studies compared to the control group or baseline. Conclusion: There are indications that TRF has an effect on glycemic biomarkers and thus potentially being able to reduce the risk and/or improve the treatment of type 2 diabetes. But in order to give a more definite answer more studies need to be conducted. In general, these studies should preferably have more participants and be methodologically stronger when it e.g. comes to the control of the dietary regimen.

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Ces dernières années, la compréhension de la relation entre l'alimentation et la santé métabolique, en particulier dans le contexte du diabète de type 2 (T2D), est devenue de plus en plus importante. Les régimes riches en graisses (HFD) sont connus pour exacerber les conditions diabétiques, menant à des complications telles que l'obésité, un métabolisme déséquilibré, des problèmes cardiovasculaires et un dysfonctionnement rénal. À l'inverse, les régimes cétogènes (KD) et la supplémentation en cétones (KP), connus pour augmenter le taux de corps cétoniques dans le sang, ont attiré l'attention pour leur potentiel dans la gestion du poids, l'amélioration du contrôle de la glycémie et l'atténuation des complications associées au diabète de type 2. L'étude a pour but d'évaluer l'efficacité du KD et de KP dans la gestion de la pathogenèse du T2D et la réduction de la progression de la maladie rénale diabétique dans un modèle de souris, en se concentrant sur les changements dans les indicateurs métaboliques et de santé rénale. Cette étude a examiné les effets de diverses interventions diététiques (HFD, KD, KP) sur une série de paramètres de santé rénale dans un modèle murin de T2D. Sur une période de 15 semaines, le T2D a été induit chez les souris, suivi d'une exposition de six semaines à différents régimes. La recherche s'est concentrée sur l'évaluation des changements dans le poids corporel, la prise alimentaire, la glycémie et les niveaux de cétone, la tolérance à l'insuline et au glucose, et les fonctions cardiovasculaires et rénales. L'évaluation des fonctions rénales comprenait le rapport albumine/créatinine, l'azote uréique du sang (BUN), les niveaux de cystatine C et l'histopathologie. En outre, l'étude a examiné l'impact de ces régimes sur l'accumulation de lipides dans les tissus rénaux et les niveaux de triglycérides plasmatiques, afin de comprendre les implications métaboliques plus larges des choix alimentaires dans la gestion du T2D. Les résultats ont indiqué que les souris suivant un régime KD présentaient des améliorations significatives dans plusieurs paramètres par rapport à celles suivant un régime HFD. Cela incluait une réduction du poids corporel, une meilleure maîtrise glycémique, une sensibilité accrue à l'insuline et une meilleure santé cardiovasculaire et rénale. En revanche, la supplémentation en KP n'a pas montré d'effet aussi prononcé dans plusieurs aspects, y compris l'amélioration du contrôle glycémique et de la fonction rénale. Intéressant, bien que le régime KD ait été efficace pour réduire les niveaux de triglycérides plasmatiques, il a paradoxalement conduit à une augmentation de l'accumulation de lipides dans les tissus rénaux. En conclusion, l'étude souligne l'efficacité du régime cétogène dans la gestion du poids, l'amélioration des marqueurs métaboliques et la réduction des complications liées au diabète dans un modèle de souris de T2D. Elle met également en évidence la complexité des réponses métaboliques aux interventions diététiques, en particulier en ce qui concerne la santé rénale et le métabolisme des lipides. Les résultats suggèrent que, bien que le régime KD puisse offrir de nombreux avantages pour la santé dans le contexte du diabète, il pourrait également induire des adaptations métaboliques spécifiques à certains organes. / In recent years, understanding the relationship between diet and metabolic health, particularly in the context of type 2 diabetes (T2D), has become increasingly important. High-fat diets (HFD) are known to exacerbate diabetic conditions, leading to complications such as obesity, dysregulated metabolism, cardiovascular issues, and renal dysfunction. Conversely, ketogenic diets (KD) and ketone supplementation (KP) known to elevate ketone bodies in the blood, have been gaining attention for their potential in managing weight, improving glycemic control, and mitigating complications associated with T2D. The study aims to evaluate the effectiveness of KD and KP in managing T2D pathogenesis and reducing the progression of diabetic kidney disease in a mouse model, focusing on changes in metabolic and renal health indicators. This study investigated the effects of various dietary interventions (HFD, KD, KP) on a range of kidney health parameters in a mouse model of T2D. Over 15 weeks, T2D was induced in mice, followed by a six-week exposure to different diets. The research focused on evaluating changes in body weight, food intake, blood glucose and ketone levels, insulin and glucose tolerance, and cardiovascular and renal function. Renal assessment included albumin-to-creatinine ratio, Blood urea nitrogen (BUN), Cystatin C levels, and histopathology. Additionally, the study examined the impact of these diets on lipid accumulation in renal tissues and plasma triglyceride levels, aiming to understand the broader metabolic implications of dietary choices in T2D management. Results indicated that mice on a KD exhibited significant improvements in several parameters compared to those on an HFD. These included reductions in body weight, enhanced glycemic control, improved insulin sensitivity, and better cardiovascular and renal health. In contrast, the KP supplementation group did not show as pronounced an effect in several aspects, including glycemic control and renal function improvement. Interestingly, while KD was effective in reducing plasma triglyceride levels, it paradoxically led to increased lipid accumulation in renal tissues. In conclusion, the study underscores the effectiveness of a ketogenic diet in managing weight, improving metabolic markers, and mitigating diabetes-related complications in a mouse model of T2D. It also highlights the complexity of metabolic responses to dietary interventions, especially concerning renal health and lipid metabolism. The results suggest that, while the KD diet may offer many health benefits in the context of diabetes, it may also induce organ-specific metabolic adaptations.

Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais / Doutor em Genética e Bioquímica / CHAPTER II: Purpose: We performed a meta-analysis of randomized trials to assess the effect of metformin on inflammatory markers and metabolic parameters in subjects with diabetes. Methods: We performed comprehensive searches on NCBI, Cochrane, Science Direct databases from 1966 to Jun of 2015. We included randomized trials of at least 4 weeks duration that compared groups with diabetes before and after the treatment with metformin or metformin plus other drugs, and evaluated body mass index, blood glucose, HbA1c and inflammatory parameters such as C-reactive protein, tumor necrosis factor and adiponectin. Results: Pooled results of the 26 trials, with 1760 participants at the end of treatment reduce BMI in 0.9% p=0,0043, as well as, decrease of blood glucose level [SMD -0,411 mg/dL, 95%CI -0,463 to -0,369, I2= 56.62%], HbA1c [SMD -0.479%, 95%CI -0,568 to -0,390, I2= 55.02%], CRP levels [SMD -0,274mg/dL, 95%CI -0,419 to -0,129, I2= 72.78%], TNFα concentration [SMD -0,103pg/ml, 95%CI -0,514 to 0,309, I2= 87.67%] and increase of adiponectin [SMD 0,171μg/ml, 95%CI 0,098 to 0,440, I2= 81.09%] compared with pretreatment. Conclusion: The long-treatment with metformin monotherapy or metformin plus other drugs improves metabolic parameters and induced changes in inflammatory markers in diabetic subject. CHAPTER III: Background: Metformin increases insulin sensitivity by decreasing hepatic glucose production and increasing glucose disposal in skeletal muscle. However, modulation of inflammatory response and CaMKKβ/AMPK/Myosin V activation in gastrocnemius muscle by metformin treatment has not been demonstrated in hypoinsulinemic diabetic rats. Objective: The present study investigated how the metformin improve insulin sensitivity in skeletal muscle of hypoinsulinemic diabetic rats. Methods: Diabetes was induced by streptozotocin (45 mg/kg, intraperitoneally) 10 days prior treatments. On 11th day, diabetic rats were treated with metformin (500 mg/kg, oral gavage), insulin (2U at 08:00 h and 4U at 17:00 h, subcutaneously) or untreated. After 20 days, glycemia was measured and insulin sensitivity was determined by KITT. Serum Insulin, GLUT4, IRSthr, inflammatory markers (NF-κB, IκB, TNF-α and p-JNK) and CAMKK, AMPK and Myosin V in gastrocnemius muscle were determined by ELISA. Results: As expected, insulin and metformin improved the insulin sensitivity. Besides, metformin treatment promoted reduction in inflammatory response mediated by NF-κB, IκB, TNF-α and p-JNK, and that was accompanied by increased CaMKKβ/AMPK/Myosin V/GLUT4 pathway activity in gastrocnemius muscle of diabetic rats. Conclusion: Our findings suggest that metformin induces significant reductions in several inflammatory markers in skeletal muscle of diabetic rats. Metformin-induced increase in CaMKKβ/AMPK/Myosin V/GLUT4 pathway activity was associated with higher insulin sensitivity. CHAPTER IV: Diabetes is characterized by a proinflammatory state which can activate TLR2 and TLR4, and these receptors could induce NF-κB and JNK activation in skeletal muscle. In this study, we investigated the inflammatory and apoptotic signaling pathways triggered by TLRs/NF-κB and JNK activation in skeletal muscle of diabetic rats treated with metformin before and after an insulin tolerance test. Metformin treatment decreased p-JNK and NF-κB, and increased IκB concentrations. This attenuation leads to a decrease of TNFα and CXCL1/KC, and an increase of p-AMPK, BAX and Bcl2 concentration. Furthermore, KITT revealed an improvement of the insulin sensitivity in the diabetic rats treated with metformin. In addition, metformin was not capable of attenuating the changes in the inflammatory pathway triggered by insulin injection as the increase of TNFα and TLR4 in metformin treated rats, and IκB, CXCL1/KC, TNFα and p-AMPK increase in the untreated group. Taken together, these results point out that metformin may attenuate the activation of the inflammatory pathway TLRs/NF-κB/TNFα/CXCL1/KC and the apoptotic signaling BAX/Bcl2/p-JNK, which could be accompanied by a reduction of the inflammatory damage caused by hyperglycemia and an improvement of insulin sensitivity in diabetic rats.

Les maladies cardiométaboliques sont les principales causes de décès dans le monde, et au Canada elles sont responsables d'environ 700 000 décès par année. Le diabète de type 2 et la maladie coronarienne sont les maladies cardiométaboliques les plus répandues. Malgré des avancées pharmacologiques, la prévalence de ces maladies demeure élevée, ce qui souligne l'importance des thérapies complémentaires qui améliorent le contrôle glycémique ainsi que la fonction vasculaire afin de prévenir les complications liées à ces maladies. Depuis quelques années, l’exposition à la chaleur reçoit une attention accrue pour son potentiel thérapeutique. En outre, des études scientifiques suggèrent que l’exposition à la chaleur pourrait diminuer la glycémie et améliorer la fonction vasculaire. Cependant, le potentiel thérapeutique de l'exposition à la chaleur demeure sous-étudié chez les personnes atteintes du diabète de type 2 ou de la maladie coronarienne. L’objectif général de cette thèse était d’évaluer les effets aigus de l’exposition à la chaleur sur des marqueurs de la fonction cardiométabolique auprès de gens ayant un diabète de type 2 ou une maladie coronarienne. L’article 1 a déterminé l’effet aigu d’une immersion en eau chaude sur la sensibilité à l’insuline, la fonction vasculaire, les concentrations des protéines de choc thermique plasmatique (eHSP70/90) et intracellulaire (iHSP70/90), les marqueurs inflammatoires (IL-6, IL1-RA, NFKB) ainsi que sur les médiateurs de l'action de l'insuline (IRS-1, GLP-1) comparativement à une immersion thermoneutre au sein d’une population ayant le diabète de type 2. Les résultats démontrent qu’une immersion en eau chaude n’améliore pas la sensibilité à l’insuline, ni la fonction vasculaire et elle n’affecte pas les concentrations de HSP70 / 90 et les marqueurs inflammatoires. L’article 2 a déterminé l’effet aigu d’une exposition dans un sauna Finlandais sur la fonction vasculaire, des marqueurs de dysfonction endothéliale (VCAM-1, ICAM-1) et des marqueurs inflammatoires (IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1β, CRP) auprès de personnes ayant une maladie coronarienne. Les résultats démontrent qu’une séance de sauna Finlandais améliore la fonction endothéliale et augmente la concentration circulante d’IL-6 sans affecter d’autres marqueurs inflammatoires (IL-10, TNF-α, IL-1β, CRP) ainsi que des marqueurs de dysfonction endothéliale. Combinées, les deux études de cette thèse démontrent que l’exposition passive à la chaleur n’améliore pas de façon aiguë les marqueurs cardiométaboliques chez les personnes diabétiques de type 2. Par contre, la chaleur exerce un effet bénéfique sur la fonction endothéliale chez les personnes ayant une maladie coronarienne. / Cardiometabolic diseases are the leading cause of death globally, and in Canada they are responsible for approximately 700 000 deaths each year. Type 2 diabetes and coronary artery disease are the most prevalent cardiometabolic diseases. Despite advancements in pharmacological treatments, the prevalence of these diseases remains high which underlines the importance of complementary therapies to prevent complications related to these diseases. In recent years, heat exposure has received attention for its therapeutic potential. Studies have demonstrated that heat exposure could be an effective method to decrease glycemia and improve vascular function. However, the therapeutic potential of heat exposure remains understudied in people with type 2 diabetes or coronary artery disease. The general objective of this thesis was to evaluate the acute effects of heat exposure on cardiometabolic markers in people with type 2 diabetes and coronary artery disease. The first article of this thesis determined the acute effect of hot water immersion on insulin sensitivity, vascular function, plasma (eHSP70 / 90) and intracellular (iHSP70 / 90) heat shock protein concentrations, inflammatory markers (IL- 6, IL1-RA, NFKB) as well as mediators of insulin action (IRS-1, GLP-1) compared to thermoneutral water immersion in a population with type 2 diabetes. Findings from this study demonstrate that acute hot water immersion does not improve insulin sensitivity, vascular function or affect HSP70 / 90 concentrations and inflammatory markers. The second article of this thesis determined the acute effects of Finnish sauna bathing on vascular function, markers of endothelial dysfunction (VCAM-1, ICAM-1) and inflammatory markers (IL-6, IL-10, TNF- α, IL-1β, CRP) in older adults with coronary artery disease. Results from this study demonstrate that one bout of Finnish sauna bathing improves endothelial function and increases the circulating concentration of IL-6 without affecting other markers of inflammation (IL-10, TNF-α IL-1β, CRP) or endothelial dysfunction. Combined, these results show that acute heat exposure does not acutely improve cardiometabolic markers in people with type 2 diabetes. On the other hand, heat exposure has a beneficial effect on endothelial function in people with coronary artery disease.

Contexte : Le diabète de type 1 et de type 2 apporte un fardeau considérable sur la santé et la qualité de vie de l’enfant, étant associé à des complications microvasculaires et cardiovasculaires et à une mortalité précoce à l’âge adulte. Il est essentiel de prévenir le diabète et les complications associées chez les enfants à risque. Néanmoins, on détient encore peu de connaissances sur comment le diabète de type 2 se développe ainsi que sur la présence de maladie cardiovasculaire chez les jeunes avec diabète de type 1. De plus, en comprenant mieux le rôle des habitudes de vie, comme l’activité physique et les comportements sédentaires sur le développement du diabète de type 2 et de la maladie cardiovasculaire dans le diabète de type 1, nous pourrons identifier des nouvelles stratégies préventives chez les enfants à risque. Objectifs : 1) Investiguer l’histoire naturelle du diabète de type 2 de l’enfance jusqu’à la fin de l’adolescence et identifier les déterminants sociodémographiques, biologiques et reliés aux habitudes de vie durant l’enfance qui sont associés au développement du diabète de type 2. 2) Estimer l’effet de l’activité physique et les comportements sédentaires sur la sensibilité à l’insuline, la sécrétion d’insuline et la glycémie de l’enfance à la fin de l’adolescence. 3) Comparer des marqueurs de maladie cardiovasculaire précoce en rapport à la structure et fonction vasculaire et du myocarde entre des adolescents avec diabète de type 1 et des adolescents sans diabète. 4) Évaluer l’association entre l’activité physique, les comportements sédentaires et les marqueurs de maladie cardiovasculaire précoce chez les adolescents avec diabète de type 1 et les adolescents sans diabète. Méthodes : Les données des visites aux âges de 8-10, 10-12 et 15-17 ans de 630 enfants québécois avec histoire parentale d’obésité de la cohorte QUALITY ont été utilisées pour répondre aux 2 premiers objectifs. À chaque cycle d’évaluation, les enfants faisaient un test d’hyperglycémie orale provoquée avec prélèvements à 0, 30, 60, 90 et 120 minutes, à partir duquel les niveaux de glucose et d’insuline ont été mesurés. Les données transversales de l’étude CARDEA incluant 100 adolescents avec diabète de type 1 et 97 adolescents sans diabète âgés entre 14 et 18 ans ont été utilisées pour répondre aux objectifs 3 et 4. La rigidité artérielle a été mesurée avec le test de la vitesse d’onde de pouls et la fonction endothéliale par le test de dilatation médié par le flux sanguin de l’artère brachiale. La structure et fonction du myocarde était évaluée par imagerie par résonance magnétique. Dans les études QUALITY et CARDEA, l’activité physique et le temps sédentaire ont été mesuré avec le port d’accéléromètre pendant sept jours. Aussi dans les deux études, la diète était mesurée par rappels alimentaires de 24 heures, le temps d’écran et les facteurs sociodémographiques par questionnaire et le pourcentage de masse adipeuse par dual energy x-ray absorptiometry. Pour l’objectif 1, nous avons utilisé des modèles généralisés additifs à effets mixtes pour modéliser les variations de sensibilité et sécrétion d’insuline durant l’enfance et l’adolescence et une analyse par moyennage de modèle pour identifier les déterminants à l’enfance. Des modèles structuraux marginaux longitudinaux ont été utilisés pour répondre à l’objectif 2. Pour les objectifs 3 et 4, nous avons estimé des modèles de régression linéaire multivariable et les analyses pour l’objectif 4 ont été stratifiées selon le statut de diabète. Résultats : Nous avons observé que 21% des enfants avec histoire parentale d’obésité développent une dysglycémie (basé sur les critères de prédiabète ou diabète de type 2 pour la glycémie) persistante durant l’enfance et l’adolescence. De plus, la glycémie à jeun et 2-h étaient les deux seuls déterminants à l’enfance associés au risque de dysglycémie à l’adolescence. Néanmoins, nous avons observé qu’un niveau d’activité physique plus élevé, moins de temps sédentaire total et moins de temps d’écran améliorait la sensibilité à l’insuline et diminuait les besoins en sécrétion d’insuline durant l’enfance et l’adolescence. De plus, nous avons constaté que les adolescents avec diabète de type 1 avaient une moins bonne fonction endothéliale et une masse du ventricule gauche plus petite que les adolescents sans diabète. Enfin, l’activité physique est associée positivement à la masse du ventricule gauche chez les adolescents sans diabète. Le temps sédentaire est associé à une moins bonne fonction endothéliale, ainsi qu’à une masse du ventricule gauche et une épaisseur du mur du ventricule gauche plus petites chez les jeunes sans diabète seulement. Conclusion : Plusieurs enfants avec histoire parentale d’obésité développent un prédiabète. L’activité physique et les comportements sédentaires durant l’enfance et l’adolescence constituent des cibles pertinentes pour la prévention du diabète de type 2 chez le jeune via leur action sur la sensibilité et la sécrétion d’insuline. Une dysfonction endothéliale et des différences dans la structure du myocarde sont perceptibles dès l’adolescence chez les jeunes avec diabète de type 1. Davantage d’activité physique et moins de comportements sédentaires pourraient ralentir l’apparition des premiers signes de maladie cardiovasculaire à l’adolescence, mais leur contribution reste à être confirmée. / Background: Type 1 and type 2 diabetes represent a considerable burden on children's health and quality of life, being associated with microvascular and cardiovascular complications and early mortality in adulthood. Focusing on the prevention of diabetes and associated complications in children at risk is essential. Nevertheless, little is known about how type 2 diabetes develops in children and on the presence of early cardiovascular disease in youth with type 1 diabetes. Furthermore, by better understanding the role of lifestyle factors, such as physical activity and sedentary behaviors, on the development of type 2 diabetes and cardiovascular disease in type 1 diabetes, we will be able to identify new preventive strategies in children at risk. Objectives: 1) Investigate the natural history of type 2 diabetes from childhood to late adolescence and identify the sociodemographic, biological and lifestyle determinants in childhood associated with the development of type 2 diabetes. 2) Estimate the effect of physical activity and sedentary behaviors on insulin sensitivity, insulin secretion, and blood glucose levels from childhood to late adolescence. 3) Compare markers of early cardiovascular disease pertaining to vascular and myocardial structure and function between adolescents with type 1 diabetes and adolescents without diabetes. 4) Examine the association between physical activity, sedentary behaviors and markers of early cardiovascular disease in adolescents with type 1 diabetes and adolescents without diabetes. Methods: To address the first 2 objectives, data from ages 8-10, 10-12, and 15-17 years follow-up visits from the QUALITY cohort of 630 Quebec children with a parental history of obesity were used. At each research visit, children underwent an oral glucose tolerance test with samples taken at 0, 30, 60, 90 and 120 minutes, from which glucose and insulin levels were measured. For objectives 3 and 4, data stem from the cross-sectional CARDEA study of 100 adolescents with type 1 diabetes and 97 adolescents without diabetes aged 14 to 18 years. Arterial stiffness was measured with the pulse wave velocity test and endothelial function by the brachial artery flow-mediated dilatation test. Myocardial structure was assessed by cardiac magnetic resonance imaging. In both QUALITY and CARDEA studies, physical activity and sedentary time were measured with accelerometry over 7 days. Also in both studies, diet was measured by 24-hour dietary recalls, screen time and sociodemographic factors by questionnaire, and by dual energy x-ray absorptiometry. For Objective 1, we used additive generalized mixed models to study variations in insulin sensitivity and insulin secretion from childhood to late adolescence, and model averaging analysis to identify determinants in childhood. Longitudinal marginal structural models were used to address objective 2. For objectives 3 and 4, we estimated multivariable linear regression models, stratified by diabetes status for objective 4. Results: We found that among children with a parental history of obesity, 21% developed persistent dysglycemia (based on glycemia cut-points for prediabetes or type 2 diabetes) during childhood and adolescence, and that fasting and 2-h glycemia were the only two childhood determinants associated with risk of dysglycemia in adolescence. Nevertheless, we observed that higher levels of physical activity, less sedentary time (accelerometer-measured), and less screen time improved insulin sensitivity and decreased insulin secretion requirements during childhood and adolescence. In addition, we found that adolescents with type 1 diabetes had worse endothelial function and smaller left ventricular mass than adolescents without diabetes. Finally, physical activity was positively associated with left ventricular mass in adolescents without diabetes. Sedentary time was associated with poorer endothelial function and smaller left ventricular mass and left ventricular wall thickness in youth without diabetes only. Conclusions: Many children with a parental history of obesity develop prediabetes. Physical activity and sedentary behaviors during childhood and adolescence are relevant targets for the prevention of type 2 diabetes in youth through their action on insulin sensitivity and secretion. Endothelial dysfunction and differences in myocardial structure are noticeable as early as adolescence in young people with type 1 diabetes. More physical activity and less sedentary behavior could slow the onset of cardiovascular disease in adolescence, but their contribution remains to be confirmed.

Ziel dieser vorliegenden, vergleichenden Literaturarbeit ist es, den heutigen Wissensstand in Bezug auf den Kohlenhydratstoffwechsel einer Frau darzustellen. Hierbei werden die physiologischen Veränderungen des Metabolismus zu verschiedenen Zeitpunkten im Leben einer Frau, begonnen mit der Kindheit und Pubertät, über Menstruation und Schwangerschaft bis hin zur Menopause, betrachtet und es werden die Ursachen und möglichen Mechanismen aufgezeigt, die zu Abweichungen der Insulinresistenz und der Insulinsekretion und damit möglicherweise zu einer Glukoseintoleranz bzw. einem Typ-2 Diabetes mellitus führen können. Der Kohlenhydratstoffwechsel wird nicht nur bezüglich der physiologischen, sondern auch in bezug auf die iatrogen verursachten Veränderungen, d.h. unter oraler hormonaler Kontrazeption, unter Hormonersatztherapie im Klimakterium, sowie hinsichtlich bestimmter Pathologien, wie dem zur Infertilität führenden polyzystischem Ovarsyndrom oder dem Gestationsdiabetes, untersucht. Ergebnis: Es scheint eine starke Verknüpfung zwischen dem weiblichen Reproduktionssystem und dem Kohlenhydratstoffwechsel zu geben, deren Interaktion von den unterschiedlichsten Faktoren beeinflusst wird. Der Frauenarzt sollte sich bei der Verschreibung hormoneller Kontrazeptiva, der Hormonersatztherapie und im Besonderen bei der Therapie des polyzystischen Ovarsyndroms sowie bei der Untersuchung seiner Patientinnen bewusst sein, dass verschiedene Lebensphasen, wie Pubertät, Schwangerschaft und Klimakterium und die damit verknüpften Veränderungen des Reproduktionssystems und der Sexualhormone auch deutliche metabolische Veränderungen nach sich ziehen können. Besonders eine erhöhte Insulinresistenz, die mit einer gesteigerten Insulinsekretion einhergeht, muss bedacht werden. Nicht nur das Syndrom X, eine Zusammenfassung von metabolischen Abnormitäten (Dyslipidämie, Insulinresistenz, Adipositas, Hypertonie), die mit einem deutlich erhöhten Risiko kardiovaskulärer Krankheiten und besonders der Atherosklerose einhergehen, sondern die daraus folgende steigende Prävalenz von Typ-2 Diabetes mellitus und das stark vermehrte Auftreten von Adipositas verlangen nach einer fachübergreifenden Zusammenarbeit zwischen Frauenärzten und Internisten. / The aim of this comparative review is to reveal the current standard of knowledge concerning carbohydrate metabolism in women. The study demonstrates the physiological changes in metabolism at various stages in a female life, from childhood and puberty, through menstruation and pregnancy and ending with the menopause, whilst also evaluating different causes and possible mechanisms that lead to aberrance in insulin resistance and insulin secretion and thereby potentially to glucose intolerance and/or type 2 Diabetes mellitus. In addition to presenting physiological alterations in glucose metabolism, this work also analyses changes generated by iatrogenic treatment such as oral contraceptives and hormone replacement therapy, as well as those caused by different pathologies like polycystic ovary syndrome or gestational diabetes. The results indicate a strong correlation between the female reproduction system and the carbohydrate metabolism. The interaction is influenced by the many very different factors. Before prescribing oral contraceptives, hormone replacement therapy in climacteric (especially during the treatment of infertility in PCOS), or examining patients, the gynaecologist needs to be aware of the fact that different phases in life along with sex steroids and connected changes in the reproductive system, might lead to severe metabolic diversifications. Special attention should be paid to an increased insulin resistance, associated with an augmentation in insulin secretion. Not only the metabolic syndrome, the simultaneous appearance of metabolic abnormalities (dyslipidaemia, insulin resistance, adiposity, hypertonia), which holds a higher risk of cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis, but also the consequential increased prevalence of type 2 diabetes mellitus and the highly increased prevalence of adiposity, demand for a multidisciplinary collaboration between gynaecologists and internists.