Dans la littérature actuelle, il existe peu d’études portant sur l’évolution des adultes présentant un Trouble du Spectre Autistique (TSA) associé à une Déficience Intellectuelle (DI). Toutefois, de manière générale, les données disponibles suggèrent que se sont les personnes les plus déficientes qui connaissent les changements les moins significatifs.Cette étude exploratoire et rétrospective concerne 7 sujets atteints d’autisme associé à une DI sévère. Sont retracés sur une période de trente ans leurs parcours de vie, leurs évolutions cliniques, leurs niveaux d’adaptation au quotidien, et ceci depuis l’âge de leurs 20 ans. Le recueil de données a été réalisé sur la base d’études des dossiers médico-éducatifs ainsi qu’à partir d’entretiens semi structurés menés auprès du personnel encadrant. Bien que nous n’ayons pas pu mettre en évidence de changement significatif concernant les profils cliniques, comportementaux et adaptatifs de ces sujets, certains d’entre eux ont connu des évolutions qualitatives comme une diminution de l’intensité de la symptomatologie ou de l’importance des troubles du comportement. Les résultats ont été discutés à la lumière des travaux actuels et critiqués au regard des limites méthodologiques. Des propositions de recherches sont formulées : suivi de la population actuelle ; mise en place d’un plan longitudinal prospectif concernant une cohorte représentative de personnes adultes autistes avec DI sur une longue période ; proposition de protocoles spécifiques d’apprentissage avec évaluation des effets de ce type de prise en charge. / So far few studies have focused on the evolution of adults with Autism Spectrum Disorder associated with Intellectual Disability. In existing literature the available data show that the persons with the severest intellectual disabilities present the least significant changes. The present study - both exploratory and retrospective - deals with 7 patients with autism associated with a severe intellectual disability. Over a 30-year period - after the age of 20 - their life course, their clinical evolutions, their adaptive daily skills were described. The data collection was based on the study of their medical and educational records as well as on semidirective interviews with the staff. Although no significant change concerning their clinical, behavioural and adaptive profile could be pointed out, some patients presented qualitative evolutions such as a decrease in the intensity of their symptomatology or in the importance of their behavioral disorders. The results were discussed taking into account recent studies; they were criticized considering the methodological limits of our study. Suggestions for future research are: the follow-up of the patients of our study; the setting up of a prospective longitudinal study concerning a representative cohort of adults with autism with intellectual disability over a long period of time; suggestions of specific learning protocols together with assessments of that type of interventions.

Face aux effets néfastes de la croissance économique mondiale, la société civile réclame un autre développement, qui a été dénommé "développement durable" et défini dans le rapport Brundtland de 1987. Engagée dans l'Agenda 21, la France s'efforce d'adopter des textes législatifs et réglementaires pour promouvoir le développement durable. La charte de l'environnement de 2004 a été intégrée dans le préambule de la Constitution de 1958, conférant au développement durable un statut d'objectif à valeur constitutionnelle. Par l'article 60 de la loi du 2 août 2005, le commerce équitable s'inscrit dans la stratégie nationale de développement durable. Mais, aucune définition du commerce équitable ne figure dans cet article. Actuellement, les acteurs économiques pratiquent leur propre équité pour mettre en œuvre les conditions du commerce équitable. Celles-ci sont notamment le commerce avec les petits producteurs des pays du Sud, une production respectant l'environnement, le paiement d'un juste prix, ainsi que l'attribution de bénéfices sociaux aux producteurs et à leur famille. Les acteurs économiques établissent des attestations de qualité pour garantir aux consommateurs le respect de ces principes. D'un point de vue juridique, des questions se posent du fait que ces attestations ne sont ni initiées ni validées par les pouvoirs publics en France ou à l'étranger. La fiabilité de ces pratiques menace l'ordre juridique lorsque leur véracité ne peut pas être vérifiée. L'intervention de l'État est indispensable pour légiférer sur l'équité en question. Néanmoins, un État ne représente que l'intérêt de son peuple sans pouvoir faire d'ingérence dans les affaires d'un autre État souverain, alors que la législation du commerce équitable implique une gouvernance des relations commerciales entre les acteurs économiques des pays du Nord avec les petits producteurs des pays du Sud. En conséquence, il va falloir trouver un nouveau mode de gouvernance pour réguler le commerce équitable. M. Pascal LAMY appelle cette nouvelle gouvernance "gouvernance alternationale". Pour la réaliser, la participation de la société civile à côté de celle des pouvoirs publics est nécessaire. / Social society claims for the sustainable development against the nefas effect of the world economic growth. In 1987, the sustainable development is, officially, announced in the Brundtland report. Engaged by the Agenda 21, France gets to promote the sustainable development by creating laws and government acts. Indeed, the environmental Charter year 2004 is integrated into the preamble of the French Constitution year 1958. The sustainable development is considered as a goal within constitutional value. With article 60 of the law released on 2nd of august 2005, fair trade is registered as the national strategy for the sustainable development. Without any legal definition on fair trade, the economic actors introduce their own equity to run the fair trade conditions. They are for example practice of fair trade with the disadvantage farmers or producers in South, payment of fair price, social welfare respect and environmental respect. Some main economic actors run the quality acknowledgement as the proof of compliance with the fair trade conditions. Actually the quality acknowledgement doesn't get approved by France or any governments in the world. Lack of the juridical instruments to verify the reality of fair trade quality becomes a danger for the juridical order. The government intervention is required to set up the order for fair trade practices. But, an independent government represents, legally and only, their own citizens. Or, the legislation on fair trade needs the management of the trade operated between the economic actors in North and the small producers in South. That's a reason of seeking a new model of governance to regulate fair trade. Mr. Pascal LAMY calls for the alternational governance which needs the participation of the social society among the governments.

Cette thèse est consacrée à l’insertion des discours directs dans les Histoires d’Hérodote, et notamment à la manière dont l’historien articule la transition entre le discours d’un personnage et son propre récit. L’articulation discours-récit est prise au sens large, puisque l’étude tient compte non seulement des chevilles qui dénotent le début et la fin du discours, mais aussi d’autres phénomènes tels que la distinction entre le style autorial et celui des discours, l’emploi des apostrophes, la répartition de l’information et entre le discours et le récit, etc. La frontière qui sépare le discours et le récit étant une des plus délicates, sa démarcation demande une grande finesse de la part de l’auteur, qui doit savoir l’indiquer sans pourtant rompre la continuité de son texte, et adapter la répartition de l’information à ses besoins narratifs, ainsi qu’à la logique de chaque épisode. Après une introduction générale, la grande partie du travail consiste en un commentaire de l’ensemble des discours directs des Histoires, ainsi que des oracles et inscriptions cités par Hérodote. L’approche de ce commentaire est principalement stylistique. / This thesis examines the insertion of direct speech in Herodotus’ narrative, and in particular, the ways in which the transition between the two may be demarcated. The articulation of the boundary between direct speech and narrative is understood in a wide sense, comprising not only the phrases that mark the beginning and the end of the speech, but other elements as well (such as distinction between the style adapted to authorial narrative and that adapted to the characters’ speeches; the use of addresses; the distribution of information between the speech and narrative; etc.). The boundary between speech and narrative is of the most delicate kind and the author is obliged to be very careful when denoting it: on the one hand, he must indicate clearly the beginning and the end of a character’s speech, without endangering at the same time the continuity of his own text. The distribution of the information between the authorial narrative and the characters’ speeches also demands much attention, for the logical structure of the episode depends on it. After a general introduction, the bulk of the work consists of a commentary of all the direct speeches, as well as of the oracles, letters, and inscriptions that Herodotus quotes. The approach is mainly a stylistic one.

Les causes génétiques des syndromes avec déficiences intellectuelles sont encore peu élucidées. Les données actuelles disponibles sont très récentes et encore incomplètes. Le syndrome de Mowat-Wilson appartient à ce cadre nosologique. Il associe une déficience intellectuelle profonde et un syndrome polymalformatif comprenant une maladie de Hirschsprung, des anomalies du corps calleux, des anomalies cardiaques et urogénitales. Les causes moléculaires sont, dans la très grande majorité des cas, des mutations tronquantes de ZEB2 (ou SIP1 ou ZFHX1B). Ces anomalies surviennent de novo à l'état hétérozygote. Récemment, nous avons identifié dans notre laboratoire, trois nouvelles mutation faux-sens de ZEB2 chez trois patients ayant un phénotype modéré de la maladie. Nous montrons que ces anomalies moléculaires induisent une perte de fonction de la protéine. Les techniques de sauvetage du phénotype par injection d'ARN ZEB2 sauvage et muté montrent que, chez les embryons morphants sip1b, les protéines mutées participent partiellement au développement des dérivés neuraux et des crêtes neurales.Parallèlement à cette étude, par séquençage de l'exome, nous avons identifié chez un patient atteint de déficience intellectuelle syndromique, une mutation de CSDE1. Ce gène code une protéine à 5 domaines cold-shock, liant l'ARN et régulant la traduction dépendante de l'IRES. C'est la première fois que CSDE1 est impliqué en pathologie. Nous montrons que la mutation entraine une haploinsuffisance et dérégule la traduction de ZEB2. / [Translated by Reverso web site - The genetic causes of the syndromes with intellectual deficiencies are again little clarified. The available current data are very recent and still incomplete. The syndrome of Mowat-Wilson belongs to this nosologique frame(executive). He(it) associates a deep intellectual deficiency and a polymalformatif syndrome understanding(including) a disease of Hirschsprung, anomalies of the corpus callusum, the cardiac anomalies and urogénitales. The molecular causes are, in her(it) very great majority of the cases, tronquantes transfers(transformations) of ZEB2 (or SIP1 or ZFHX1B). These anomalies arise of novo in the heterozygous state. Recently, we identified in our laboratory, three news(short stories) transfer(transformation) misinterpretation of ZEB2 at three patients having a moderate phenotype of the disease. We show that these molecular anomalies lead(infer) a loss of function(office) of the protein. The techniques of rescue of the phenotype by injection of wild and moved ARN ZEB2 show that, to morphants embryos sip1b, moved proteins participate partially in the development of by-products neuraux and neurales crests. In a parallel to(at the same time as) this study, by sequencing of the exome, we identified at a patient's reached(affected) by intellectual syndromique deficiency, a transfer(transformation) of CSDE1. This gene codes a protein in 5 domains cold-shock, linking(binding) ARN and regulating the dependent translation of IRES. It is the first time when CSDE1 is involved in pathology. We show that the transfer(transformation) entraine a haploinsuffisance and deregulate the translation of ZEB2.]

L'impressionnante augmentation du nombre de dépôts de brevets, l'arrivée de nouvelles technologies mais également les nombreuses contestations du système des brevets invitent à se pencher sur la façon dont la notion de brevetabilité a su faire face à l'évolution des techniques et des pratiques. La présente étude propose d'analyser l'évolution contemporaine de la notion de brevetabilité en observant d'abord l'élargissement du domaine de la brevetabilité, avant de s'intéresser à l'assouplissement des conditions de brevetabilité. Les vecteurs de cette évolution vers une plus grande protection sont la lacune législative en matière de définition de l'invention et le recul successif des exclusions à la brevetabilité. Il ressort en outre de l'étude que le critère d'application industrielle doit être vu comme participant de la nature de l'invention, et non comme une condition de brevetabilité. Il apparaît également qu'en réaction à la complexité des nouvelles technologies et à la pression des acteurs économiques, les conditions de nouveauté et d'activité inventive se voient particulièrement assouplies. L'étude conclut a un abaissement du seuil de brevetabilité et à la prolifération de brevets de mauvaises qualité ayant un impact négatif sur l'innovation. / The impressive increase of patent applications, the advent of new technologies but also the numerous challenges that the patent system has to face invite to look at the way the notion of patentability copes with the evolution of art and practices. The present study analyses the evolution of the notion of patentability by observing at first the widening of patentability field, before looking at the softening.of patentability criteria. The means of this evolution toward a wider protection are the absence of any legal definition of invention and the successive backward movement of patentability exclusions. It is shown that industrial application must be seen as part of the ivention definition and not as a criterion. It also appears that in reaction to the complexification of technologies and the pressure of economic actors, novelty and non-obviousness criteria have been largely softened. The conclusion of the study is that the decrease of the patentability threshold and the increase of bad quality patents have a negative impact on innovation.

Ce travail de thèse invite à s’intéresser aux caractéristiques des comportements agressifs chez les personnes présentant une déficience intellectuelle (DI) avec ou sans trouble du spectre autistique (TSA). Pour cela, nous avons procéder à la validation de deux échelles américaines d’évaluation des comportements agressifs, « Children’s Scale of Hostility and Aggression : Reactive/Proactive » (Famer & Aman, 2009) et « Behavior Problem Inventory-S » (Rojahn et al., 2012). Les résultats ont montré de bonnes propriétés psychométriques. Cela nous a permis d’identifier des comportements hétéro et auto-agressifs différents en fonction de la présence ou non du TSA dans la DI. Enfin, l’étude du développement moral est pertinente pour mieux comprendre l'étiologie des comportements agressifs chez les personnes DI. En effet, les résultats ont mis en lumière des difficultés dans le traitement des informations (Intention – Conséquence). / This PhD work investigates the characteristics of aggressive behavior in people with intellectual disability (ID), with or without autism spectrum disorder (ASD). To do this, we have validated two American Aggressive Behavior Rating Scales, "Children's Scale of Hostility and Aggression: Reactive / Proactive" (Famer & Aman, 2009) and "Behavior Problem Inventory-S". (Rojahn et al., 2012). The results showed good psychometric properties. This allowed us to identify different hetero and auto-aggressive behaviors depending on presence or absence of ASD in the ID. Finally, the study of moral development is relevant to better understand the etiology of aggressive behavior in ID people. Indeed, the results have shown difficulties in the treatment of information (Intent - Consequence) of an event.

L'objet de cette thèse est de pointer les difficultés rencontrées par le droit de la consommation lorsqu'il est confronté aux déséquilibres nés de l'usage des technologies de l'information, et de proposer des solutions cohérentes juridiquement et rationnelles sur le plan économique. Les terminaux connectés à l'internet deviennent de plus en plus nombreux. Le consommateur est amené à conclure régulièrement des contrats souvent très denses, aux enjeux difficiles à appréhender et presque systématiquement à dimension internationale. La matière de cette thèse est composée de tous les contrats conclus par le biais de l'internet à partir d'un terminal connecté, dont l'objet est une exécution totalement dématérialisée via les technologies de l'information. Ceci constitue l'économie numérique. Par le biais notamment de la règlementation relative aux clauses abusives, cette thèse s'intéressera particulièrement au sort des données à caractère personnel, à la géolocalisation, aux contenus protégés par la propriété intellectuelle et aux nombreuses restrictions d'utilisation dont ils font l'objet. Au travers de cette thèse, les insuffisances des différents corps de règles applicables aux contenus numériques (protection des données à caractère personnel, droit de la propriété intellectuelle, droit de la consommation) seront mises en évidence. Plusieurs propositions et synthèses seront envisagées au sein de cette thèse afin de remédier au mieux aux déséquilibres propres de l'économie numérique. / The aim of this Ph.D. is to highlight the difficulties encountered by Consumer law when it meets the use of information technologies, and to propose operating solutions in Law which might be rational under economy requirements. Connected devices become more and more common. The consumer is frequently asked to conclude very thick contracts, with stakes hard to comprehend and almost consistently with an international overture. The material of this Ph.D. is composed by all the contracts concluded through the internet from a connected device, whose object is a totally dematerialised execution via information technologies. This constitutes the digital economy. Thanks to the unfair terms regulation, this Ph.D. will focus on the becoming of personal data, the geolocation, the contents protected by Intellectual property and all the restrictions of use those contents are subjected to. Among this work, the deficiencies of the different rules applicable to digital contents (personal data protection, Intellectual property, Consumer law) will be emphasized. Many suggestions and reviews will be envisaged into this Ph.D. in order to solve to the best the specific unbalances of the digital economy.

L'exploration génétique de la déficience intellectuelle (DI) a été révolutionnée par l'amélioration des technologies de séquençage depuis ces dernières années avec la caractérisation du spectre mutationnel des gènes impliqués dans la DI, ainsi que l'identification de nouveaux gènes associés. Dans notre étude, nous avons utilisé la technique d'analyse sur microréseau d'ADN (Hybridation Génomique Comparative ou CGH-array) à haute résolution, puis celle du séquençage haut débit pour rechercher une altération à l'origine de la DI inexpliquée. Le syndrome d'Aicardi est une maladie neurodéveloppementale rare et sporadique, caractérisée par la triade: spasmes infantiles, agénésie du corps calleux, et lacunes choriorétiniennes. Ce syndrome est décrit exclusivement chez les filles avec l'hypothèse la plus probable d'une mutation dominante liée au chromosome X. Nous avons d'abord analysé les ADN de 22 patientes atteintes du syndrome d'Aicardi par CGH-array, à l'aide d'un microréseau d'oligonucléotides haute résolution (1M) spécifique du chromosome X, sans identifier de remaniements ou CNV pouvant être impliqués dans la maladie. Un premier séquençage haut débit de l'exome du chromosome X, a été effectué sur l'ADN d'un trio (patiente et parents) et deux autres patientes présentant des signes typiques du syndrome d'Aicardi. Les résultats ont révélé 59 mutations dans 51 gènes. Il s'agit de 13 variants hérités de la mère, 8 hérités du père, de 36 faux positifs, et 2 SNP. Un deuxième séquençage haut débit, sur l'exome complet, a ensuite été réalisé, à partir de l'ADN de cinq trios (patientes et parents). Nous présentons et commentons les différentes stratégies d'analyses utilisées à la recherche d'un gène candidat. Les résultats obtenus pour les SNP soulignent les difficultés rencontrées en terme de profondeur du séquençage générant de nombreux contrôles et les difficultés d'alignement des séquences ne rendant pas performant l'analyse des indels. Parallèlement, dans notre cohorte de patients du centre de référence maladies rares, la CGH-array a identifié des altérations intragéniques du gène IL1RAPL1 dont deux duplications originales et une délétion. Nous analysons les corrélations génotype - phénotype au regard des données de la littérature avec notamment la variabilité d'expression clinique. Deux délétions intragéniques et une duplication intragénique du gène MBD5, survenue de novo ont été aussi détectées chez des patients atteints de DI. Cette duplication conduit à des transcrits aberrants avec codon stop prématuré. Le gène MBD5 a été séquencé sur une cohorte de 78 patients phénotypiquement sélectionnés révélant une mutation nonsens de novo détecté chez un garçon associé avec un phénotype sévère. Nos travaux témoignent des avantages de ces stratégies d'analyse pangénomiques, dont l'analyse sur microréseau, mais souligne aussi la complexité, les limites en terme d'interprétation des résultats, tout particulièrement pour le séquençage de nouvelle génération / The genetic exploration of intellectual disability (ID) has been revolutionized with the improvement in sequencing technologies during last decade with characterization of mutational spectrum of genes involved in ID as well as to identify new genes associated with it. In this study we used high resolution (comparative genomic hybridization array) CGH-array and high throughput sequencing technique to find the genetic cause in patients with unexplained ID. Aicardi syndrome is a rare sporadic neurodevelopmental syndrome, characterized by classic triad of agenesis of corpus callosum, chorioretinal lacunes and infantile spasms. This syndrome is exclusively present in females with plausible hypothesis of X linked dominant mutation. We first tested DNA of 22 patients diagnosed with Aicardi syndrome by using a high resolution oligonucleotide CGH-array 1M specifically designed for X-chromosome without identifying any pathogenic CNV or deleterious rearrangements involved in the disease. High throughput sequencing for exome of X chromosome was carried out in one trio (patient-parents) and two patients with typical Aicardi syndrome diagnosis. Sequencing results detected 59 mutations in 51 genes. 13 mutations were inherited from mother, 8 inherited from father, 36 false positive and 2 were SNP?s. Second approach was based on High throughput sequencing for complete exome of five trios (patient-parents) DNA. We presented and commented different strategies for data analysis in search of a candidate gene. These results highlighted difficulties in terms of depth and alignment of sequencing reads which generated various false positive SNP?s and indels. In second cohort from reference centre of rare diseases CGH-array has identified two intragenic rearrangements of IL1RAPL1 gene: two unique duplications and one deletion. We analyze genotype-phenotype correlations with cases described in literature which emphasizes the clinical variability of expression in these patients. Two de novo intragenic deletions and a de novo intragenic duplication were detected in MBD5 gene in patients with ID. The de novo duplication of MBD5 resulted in an aberrant transcripts leading to a premature termination codon. A selected cohort of 78 patients were sequenced for MBD5 gene which revealed a de novo nonsense mutation in a male patient associated with a much more damaging phenotype. This study highlighted the advantages of pangenomic analysis by CGH-array and at the same time it identified the complexity and limitations in interpretation of results particularly for High throughput sequencing

De nombreux gènes impliqués dans la déficience intellectuelle (DI) restent encore à découvrir. Une des voies permettant l'identification de ces nouveaux gènes est la caractérisation de micro-réarrangements chromosomiques chez des patients atteints de DI. L'hybridation génomique comparative sur microréseau permet de détecter des déséquilibres génomiques de très petite taille touchant un ou quelques gènes. Les conséquences moléculaires de ces microdélétions ou microduplications sont différentes en fonction de la position du gène par rapport à leurs bornes. Nous avons ainsi montré l'implication du gène MBD5 dans le syndrome microdélétionnel 2q23.1 et la DI grâce à la caractérisation de trois délétions partielles, une duplication partielle et la première mutation non sens décrite dans ce gène. Nous avons également décrit chez des patients avec DI sévère un nouveau syndrome associé aux délétions de la région 4q21 et deux gènes candidats : PRKG2 et RASGEF1B. Ce syndrome est associé à un phénotype clinique reconnaissable, marqué surtout par un retard de croissance majeur et un retard psychomoteur sévère prédominant sur le langage. Par ailleurs nous avons étudié chez des garçons avec DI, deux duplications situées en Xq24q25 affectant le gène GRIA3. La première touche partiellement le gène, la seconde est situé en amont du gène et est responsable d'un effet de position. Pour finir nous avons étudié une famille consanguine dans laquelle ségrége une duplication 8p22 touchant partiellement le gène TUSC3 impliqué dans la DI de transmission autosomique récessive / A lot of intellectual disability (ID) genes have to be discovered. One of the approaches to identify new ID genes is to characterize chromosomal aberrations in affected patients. Array-CGH (Comparative Genomic Hybridization) made it possible to detect small CNV (Copy Number Variations) affecting only one or a few genes. Molecular outcomes of these microdeletions and microduplications are different depending on the position of the gene relative to the breakpoints. We have thus shown the involvement of MBD5 gene in the 2q23.1 microdeletion syndrome and in ID with the characterization of three partial deletions, a partial duplication and the first nonsense mutation described in this gene. We have also described in patients with severe ID a new syndrome associated with 4q21 deletions involving two candidate genes: PRKG2 and RASGEF1B. This syndrome is associated with a recognizable clinical phenotype with marked growth restriction, severe psychomotor delay and absent or severely delayed speech. In addition, we have studied two Xq24q25 duplications affecting GRIA3 gene in boys with ID. The first one affects partially the gene, the second one is located upstream of the gene and is responsible for a position effect. Finally we have studied a consanguineous family with a 8p22 duplication affecting partially TUSC3 gene which is involved in autosomal recessive ID

Cette thèse reconstruit pour la première fois la genèse et l’histoire de la revue Lettre internationale (1984-1993) et de son réseau européen d’éditions sœurs. / This is the first substantial work of scholarship on the history of the European journal network Lettre internationale (1984-1993).