Bakgrund Kardiovaskulära sjukdomar bidrar till utbredd dödlighet och orsakar stora kostnader för samhället. Den fysiska aktiviteten har god effekt på människokroppen samt i preventivt och behandlande syfte avseende kardiovaskulära sjukdomar. Sjuksköterskan kan nyttja fysisk aktivitet som en del i en behandlingsprocess genom att motivera, utbilda och vägleda patienten till förbättrad egenvårdsförmåga och en ökad mängd utförd fysisk aktivitet. Syfte Syftet med denna studie var att undersöka om sjuksköterskan med hjälp av motiverande samtal och patientutbildning kan hjälpa patienter med eller i riskzonen för kardiovaskulär sjukdom att utföra mer fysisk aktivitet. Metod Metoden var en litteraturöversikt. Vetenskapliga artiklar söktes i databaserna Cinahl och PubMed. Efter kvalitetsgranskning valdes 15 artiklar ut som sedan analyserades. Artiklarna sammanställdes därefter i en matris och redovisades i ett resultat. Resultat Resultatet visade positiva effekter av sjuksköterskans delaktighet och förmåga att utbilda patienter med eller i riskzonen för kardiovaskulär sjukdom att utför mer fysisk aktivitet.Resultatet presenterades utifrån tre teman: effekter av patientutbildning, effekter av motiverande samt patientens upplevda förmåga och följsamhet.I studien framkom även att den fysiska aktiviteten genererade positiva fysiologiska effekter på blodtryck, blodfetter, midjemått, BMI, totalkolesterol och vikt. Slutsats Motiverande samtal och patientutbildning kan ha gynnsamma effekter gällande ökad utförd mängd av fysisk aktivitet för patienter med eller i riskzonen för kardiovaskulär sjukdom. En betydande aspekt för patienternas förmåga att utföra fysisk aktivitet och förmågan till egenvård samt följsamhet till behandling visade sig vara den upplevda självförmågan.

In dieser Arbeit wurde retrospektiv im Zeitraum von 1998 bis 2016 das kardiovaskuläre Outcome von 88 Patienten mit Typ-1-Diabetes und terminaler Niereninsuffizienz untersucht, die sich am Transplantationszentrum Leipzig einer simultanen Pankreas-Nieren-Transplantation unterzogen. Dazu wurde eine umfangreiche Datenbank erstellt, die Patientencharakteristika vom Zeitpunkt vor und nach der Transplantation inklusive der postoperativen Nachsorge beinhaltet. Besonderes Augenmerk wurde dabei auf das kardiovaskuläre Risikoprofil gelegt. Um dieses genauer zu untersuchen, wurden darüber hinaus prä- und postoperative Echokardiografiebefunde analysiert. Des Weiteren wurden Survival-Analysen der Patienten und transplantierten Organe durchgeführt. Dabei zeigte sich ein 1-Jahres-Überleben der Patienten von 87%, ein 3-Jahres-Überleben von ebenso 87% und ein 5-Jahres-Überleben von 85%. Während das kurzfristige Überleben nicht mit den in der Literatur beschriebenen, höheren Survivalraten korreliert, erscheint das mittel- und langfristige Überleben umso besser und spiegelt bereits veröffentlichte Ergebnisse wider. In der präoperativen Evaluation fielen bis auf den Diabetes mellitus und den schwer einstellbaren arteriellen Hypertonus keine wesentlichen kardiovaskulären Risikofaktoren ins Gewicht. Nur wenige Patienten waren bereits zum Zeitpunkt der Transplantation als kardiale Risikopatienten bekannt. Echokardiografisch konnte bei fast allen Patienten eine normale Pumpfunktion und allenfalls leichtgradige strukturelle Veränderungen nachgewiesen werden. Insgesamt lässt sich feststellen, dass die Patienten nach PNTX eine signifikante Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren wie Bluthochdruck, diabetischer Stoffwechsellage, Gewicht und Lipidstoffwechsel erfuhren. In der Echokardiografie zeigte sich ein stabiler Befund der ohnehin bereits guten linksventrikulären Pumpfunktion, Wandbewegungsstörungen konnten reduziert werden und die diastolische Funktion verbesserte sich. Bestehende linksventrikuläre Hypertrophien präsentierten im Verlauf eher eine Progredienz. Es stellte sich darüber hinaus die Frage, in wie weit spezifische Patientencharakteristika wie Alter, kardiale Vorerkrankungen, Geschlecht, und Gewicht das kardiovaskuläre Outcome nach Pankreas-Nierentransplantation beeinflussen. Es konnte gezeigt werden, dass ältere Patienten häufiger kardiale Akutereignisse im Verlauf entwickelten und signifikant häufiger eine progrediente Linksherzhypertrophie ausbildeten. Dies hatte jedoch keinen Einfluss auf das Patienten- und Transplantatüberleben. Patienten mit bereits präoperativ bekannter KHK wiesen im Verlauf keine wesentlichen Veränderungen im Vergleich zu Patienten ohne kardiale Vorbelastung auf. Im Vergleich der Geschlechter zeigten Männer signifikant häufiger kardiale Akutereignisse im Verlauf. Zudem wiesen verstorbene Männer häufiger kardiovaskuläre Todesursachen auf. In der Echokardiografie ergaben sich Hinweise darauf, dass sich bei Männern eine bestehende Linksherzhypertrophie im Verlauf verschlechterte, wohingegen bei Frauen eine Besserungstendenz zu erkennen war. Des Weiteren konnte festgestellt werden, dass übergewichtige Patienten im postoperativen Verlauf häufiger Wandbewegungsstörungen aufwiesen und eine Progredienz bei bestehender linksventrikulärer Hypertrophie präsentierten, wohingegen sich bei Normalgewichtigen die Hypertrophieausmaße regredient zeigten. Es wurde zudem untersucht, welchen Einfluss das Transplantatüberleben auf den postoperativen Verlauf hat. Dabei zeigte sich, dass Patienten mit einem Transplantatüberleben unter 5 Jahre ein signifikant schlechteres Outcome sowie ein geringeres Patientenüberleben aufwiesen. Zusammenfassend lässt sich herausstellen, dass die simultane Pankreas-Nieren-Transplantation bei Typ-1-Diabetikern in Bezug auf das Gesamtüberleben und das kardiovaskuläre Outcome eine vielversprechende Therapieoption darstellt, jedoch beachtet werden sollte, dass es individuelle Risikokonstellationen gibt, die den postoperativen Erfolg gefährden können und in präoperativer Evaluation und postoperativer Nachsorge in besonderem Maße bedacht werden sollten.:1 Inhaltsverzeichnis 1 2 Abkürzungsverzeichnis 4 3 Einführung 6 3.1 Epidemiologie des Diabetes mellitus 6 3.2 Diabetes mellitus Typ 1 7 3.3 Diabetes mellitus Typ 2 7 3.4 Folgeerkrankungen und Komplikationen 8 3.5 Kardiovaskuläre Erkrankungen 9 3.6 Simultane Pankreas- und Nierentransplantation 10 3.6.1 Indikation und Wartelistenführung 14 3.6.2 Kontraindikationen 14 3.6.3 Outcome nach simultaner Pankreas-Nieren-Transplantation 15 4 Aufgabenstellung 18 5 Materialien und Methoden 19 6 Ergebnisse 25 6.1 Patientencharakteristika präoperativ 25 6.1.1 Kardiovaskuläres Risikoprofil 27 6.1.1.1 Alter und Geschlecht 27 6.1.1.2 Diabetes mellitus 27 6.1.1.3 Arterielle Hypertonie 27 6.1.1.4 Hypercholesterinämie 28 6.1.1.5 Übergewicht 29 6.1.1.6 Koronare Herzkrankheit und stattgehabtes kardiovaskuläres Ereignis 29 6.1.2 Funktionsparameter Niere 30 6.1.3 Funktionsparameter Pankreas 31 6.1.4 Echokardiografie 32 6.2 Postoperativer Verlauf und Nachsorge 34 6.2.1 Gesamtüberleben 34 6.2.2 Transplantatüberleben 35 6.2.3 Komplikationen 39 6.2.4 Kardiovaskuläre Risikofaktoren 41 6.2.5 Funktionsparameter Pankreas 43 6.2.6 Funktionsparameter Niere 44 6.2.7 Echokardiografie 45 6.3 Vergleichende Subgruppenanalyse 47 6.3.1 Alter unter 40 Jahre vs. Alter über 40 Jahre 47 6.3.2 KHK- Patienten vs. Patienten ohne KHK 52 6.3.3 Männer vs. Frauen 56 6.3.4 Adipös vs. Normalgewichtig 61 6.3.5 Verlauf in Abhängigkeit vom Transplantatüberleben 66 6.3.6 Immunsuppression (MMF vs. mTOR-Inhibitor) 70 7 Diskussion 73 7.1 Allgemeine Betrachtungen 73 7.2 Kardiovaskuläre Evaluation und Outcome 75 7.3 Subgruppenanalysen 80 7.4 Limitationen 88 8 Zusammenfassung der Arbeit 90 9 Literaturverzeichnis 93 10 Abbildungsverzeichnis 107 11 Tabellenverzeichnis 109 12 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 110 13 Danksagung 111

Background Cardiovascular diseases, including myocardial infarction and stroke, are the main reason of death in Sweden and Western Europe. High iron stores are believed to produce oxygen radicals, which is the presumed putative mechanism behind lipid peroxidation, atherosclerosis and subsequent cardiovascular disease. Iron levels are associated with the hemochromatosis associated HFE single nucleotide polymorphisms C282Y and H63D. Bilirubin is an antioxidant present in relatively high levels in the human body. Several previous studies have found an association between high bilirubin levels and a lower risk for cardiovascular disease. Bilirubin levels are highly influenced by the common promoter polymorphism TA-insertion UGT1A1*28, the main reason for benign hyperbilirubinemia in Caucasians. There is a lack of prospective studies on both the association of iron and bilirubin levels, and the risk for myocardial infarction and ischemic stroke. Material and methods Iron, transferrin iron saturation, TIBC, ferritin and bilirubin were analyzed and HFE C282Y, HFE H63D and UGT1A1*28 were determined in myocardial infarction and stroke cases, and their double matched referents within the Northern Sweden Health and Disease Study Cohort. Results There were no associations between iron levels in the upper normal range and risk for myocardial infarction or stroke. No associations were seen for HFE-genotypes, except for a near fivefold increase in risk for myocardial infarction in HFE H63D homozygous women. Plasma bilirubin was lower in cases vs. referents both in the myocardial infarction and the stroke cohort. Despite a strong gene-dosage effect on bilirubin levels in both cases and referents, the UGT1A1*28 polymorphism did not influence the risk for myocardial infarction or stroke. Conclusion High iron stores are not associated with increased risk for neither myocardial infarction, nor stroke. There was no association between UGT1A1*28 and the risk for myocardial infarction or stroke. Consequently data suggests that other factors, which also may lower bilirubin, are responsible for the elevated risk observed in conjunction with lower bilirubin levels.

In den dargestellten wissenschaftlichen Arbeiten wurden neue Ansätze und Techniken entwickelt zu folgenden Fragestellungen: - Anwendbarkeit der 31P-MR-Spektroskopie zur Darstellung einer Gewebeischämie - Reproduzierbarkeit der MRT in der Messung linksventrikulärer Parameter zu Masse und Volumina bei dilatativer Kardiomyopathie - Eignung 2-dimensionaler MRT-Messmethoden zur Messung der linksventrikulären Parameter zu Masse und Volumina - Quantifizierung stenosierter Flächen mittels MRT bei hypertrophischer Kardiomyopathie und bei Aortenklappenstenose - Darstellung der entzündlichen Aktivität im Herzmuskel bei Myokarditis - Darstellung der entzündlichen Veränderungen bei kardialer Sarkoidose - Frühzeitige Darstellung des toxischen Myokardschadens nach Anthrazyklin-Therapie. Der Wert der MRT wurde in experimentellen und klinischen Studien im Vergleich zu etablierten Verfahren geprüft. Die Ergebnisse haben gezeigt, dass sich die physikalischen Möglichkeiten in klinisch anwendbare Untersuchungsprotokolle umsetzen lassen und bereits jetzt in der klinischen Routine eingesetzt werden können. / In the presented scientific works new approaches and techniques were developed for: - Application of 31P-MR spectroscopy in myocardial ischaemia - Reproducibility of MRI for the measurement of left ventricular parameter of mass and volume in dilated cardiomyopathy - Suitability of 2-dimensional MRI techniques for measuring left ventricular parameter of mass and volume in dilated cardiomyopathy - Quantification of stenotic orifices by MRI in hypertrophic cardiomyopathy and aortic valve stenosis - Visualisation of the inflammatory activity of the myocardium in myocarditis - Visualisation of the inflammatory changes in cardiac sarcoidosis - Early visualization of the toxic myocardial injury after anthracycline therapy. The value of MRI was tested in experimental and clinical studies in comparison to established modalities. The results have shown that it is possible to transmit the physical possibilities into clinically applicable protocols and to apply them into clinical routine.

Einige Patienten mit Raynaud-Syndrom, Urtikaria, koronarer Herzkrankheit, Angina pectoris, oder Pulmonaler Hypertonie haben funktionelle Autoantikörper gegen die Thrombin-Rezeptoren PAR1/2 und/oder gegen den Endothelin-Rezeptor ET(A). In dieser Arbeit wurde die Wirkung solcher Patienten-IgG-Präparate auf Funktionen von Ventrikel-Kardiomyozyten neonataler Ratten; humanen, glatten Muskelzellen aus Coronararterien (hCASMC), frisch isolierten, humanen Thrombozyten sowie von Monozyten untersucht. Zum Vergleich wurden die PAR-Agonisten Thrombin und das stimulierende Peptid SFLLRN sowie Endothelin-1 verwendet. Während aufgereinigte ET(A)-Autoantikörper ERK1/2 in Kardiomyozyten nicht aktivierten, bewirkten IgG-Präparate mit PAR-Autoantikörpern hier eine ähnliche Aktivierung wie das Peptid SFLLRN. Überraschenderweise bewirkte Kontroll-IgG eine starke Aktivierung von ERK1/2. Die Coinkubation der Kardiomyozyten mit Antikörper-Präparaten und IL-1beta erhöhte die Phosphorylierung von ERK1/2 in allen Fällen. In hCASMCs bewirkten IgG-Präparate mit PAR-Autoantikörpern und Kontroll-IgGs eine Aktivierung von ERK1/2, ET(A)-Autoantikörper nicht. Die Ergebnisse der Thrombozytenaktivierung durch Patienten-IgG waren unterschiedlich. Versuche mit vorstimulierten Thrombozyten zeigten, dass ein stimulierender Einfluss der Autoantikörper auf präaktivierte Thrombozyten nicht ausgeschlossen werden kann. Ohne Vorstimulation jedoch schien Patienten-IgG eher einen hemmenden Einfluss auf die Thrombozytenfunktion zu haben. Eine Vorinkubation von Monozyten mit Patienten-IgG hatte keinen Einfluss auf die PMA-induzierte Produktion von Superoxidanion im Vergleich zu Kontroll-IgG. Nur bei zwei von fünf Patienten-IgGs konnte eine stimulierende Wirkung anhand der monozytären ERK1/2-Phosphorylierung gefunden werden. Die Schlussfolgerung aus dieser Arbeit liegt darin, dass PAR1/2- und ET(A)-Autoantikörper keine allgemeine Wirkung auf die Funktion von glatten Gefäßmuskelzellen, Thrombozyten und Monozyten zeigten. Die Unterscheidung von Autoantikörper-positiven und -negativen IgG-Präparaten war nur über die Bestimmung der Pulsationsrate von Kardiomyozyten möglich. / Some patients with Raynaud’s syndrome, urticaria, coronary artery disease, Angina or pulmonary hypertension have functional autoantibodies against thrombin receptors PAR1/2 and/or against endothelin receptor ET(A). In this work the effects of such patients’ IgG preparations on functions of ventricular cardiomyocytes of neonatal rats, human smooth muscle cells from coronary arteries (hCASMC); freshly isolated, human platelets as well as monocytes were investigated. For comparison, the PAR agonists thrombin and the stimulating peptide SFLLRN as well as endothelin-1 were used. While purified autoantibodies against ET(A) did not activate ERK1/2 in cardiomyocytes, IgG preparations with autoantibodies against PAR1/2 resulted in a similar activation as the peptide SFLLRN. Surprisingly, control IgG also caused a strong activation of ERK1/2. Coincubation of cardiomyocytes with antibody preparations and IL-1beta increased the phosphorylation of ERK1/2 in all cases. In hCASMCs, IgG preparations with PAR-autoantibodies and control IgGs caused activation of ERK1/2, whereas ET(A)-autoantibodies did not. The results of platelet activation with patients’ IgG were varying. Tests with prestimulated platelets showed, that a stimulating effect of the autoantibodies on preactivated platelets can not be excluded. However, without prestimulation patients’ IgG rather seemed to have an inhibiting effect on platelet function. Preincubation of monocytes with patients’ IgG had no influence on PMA-induced production of superoxide anion compared with control IgG. Only two of five patients’ IgGs showed a stimulating effect on monocytic ERK1/2 phosphorylation. In conclusion, PAR1/2- and ET(A)-autoantibodies showed no common effects on the function of vascular smooth muscle cells, platelets and monocytes. The differentiation of autoantibody-positive and -negative preparations of IgG only was possible by determining the beating rate of cardiomyocytes.

Background: The Framingham Study from 1988 showed a heavy impact of diabetes mellitus (DM) on the risk and prognosis of cardiovascular disease (CVD). Several other studies have confirmed that DM is an independent risk factor for coronary heart disease (CHD) and that patients with DM have a poor prognosis. However, the strength of DM as a risk factor is debated. Some studies indicate that DM, as a risk factor for a coronary event, is comparable to already known or established CHD. Also, mechanisms of how diabetes increases the CVD risk are under intensive research. A novel risk factor such as altered fibrinolysis is one of the potential mechanisms explaining the heavy cardiovascular burden in diabetes. Hypofibrinolytic changes can be seen in individuals with metabolic syndrome, insulin resistance, and obesity as well as in patients with manifest diabetes or manifest CHD. Methods: This dissertation is divided in three parts; epidemiological, etiological and interventional. Papers I and II are epidemiological, population based retrospective studies which compare time trends in myocardial infarction and stroke morbidity and mortality between patients with or without diabetes. Papers III and IV have an etiological approach to the fibrinolytic system and CVD risk both in patients with or without diabetes. Paper V is the interventional part of this thesis studying if intensive insulin treatment can improve fibrinolysis in patients with high CVD risk. Results: The incidence and mortality from myocardial infarction and stroke have declined in the counties of Västerbotten and Norrbotten in Northern Sweden. Unfortunately, the subgroup with patients with diabetes and myocardial infarction (MI) in Paper I did not benefit from these favorable trends over the study period. For stroke, this is for the first time declining incidence has been reported in this population. Incidence of first-ever stroke decreased for non-diabetic men with a yearly change of -0.8 percent (p-value  <0.001), and for diabetic women with a yearly change of -1.5 percent (p-value=0.012). Recurrent stroke incidence declined highly significant, p-value  <0.001, for non-diabetic men and women and for diabetic women with a yearly change of -1.5, -2.7, and -5.4 percent, respectively. For diabetic men a non-significant decline of -1.0 percent (p-value=0.28) in stroke incidence was seen. Paper II showed that women with diabetes had decreased incidence for stroke but not men with diabetes. Also, reduced mortality from stroke was found in all patients except for diabetic women with first ever stroke. Patients with diabetes have altered fibrinolysis compared to individuals with normal glucose metabolism. Also, patients with prior MI manifest a hypofibrinolytic stage with low tissue-type plasminogen activator (tPA) activity and high levels of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) and fibrinogen. Paper III showed a significant association between decreased tPA activity and increased fibrinogen levels in patients with a first MI when examined 3 months after the event. The results persisted even after adjustment for traditional risk factors and variables mirroring the insulin resistance syndrome and were significant in the whole study group of subjects with MI as well as for men alone. Paper IV, a 10 year follow-up study, showed that in patients with diabetes, tPA-activity significantly predicted the presence of sign(s) of lower extremity arterial disease (LEAD) at the baseline and at the 10-year follow-up. In addition, tPA-mass at the 10-year follow-up was associated with signs of LEAD. Baseline age, hypertension, and HbA1c were independently associated with sign(s) of LEAD at 10 years. This long-term study supports previous findings of a significant association between asymptomatic LEAD and tPA-activity. Thus, tPA-activity may be an early marker of LEAD, although the mechanism of this relationship remains unclear. Several studies report conflicting results regarding benefits and disadvantages of intensive insulin treatment. ORIGIN trial was an international multicenter trial studying effects of intensive insulin treatment on CVD. This thesis reports a Swedish sub-study of ORIGIN trial examining effects of insulin treatment on fibrinolysis. The allocation to insulin treatment did not significantly affect the studied fibrinolytic markers or von Willebrand factor (VWF) compared to the standard treatment. Log mean delta values between baseline and end of study increased significantly for tissue plasminogen activator activity (tPAact) and tPA/PAI-1 complex. For plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), tPA antigen (tPAag) and VWF no significant differences were found. Within-group analysis during the whole study period revealed significant changes for tPA/PAI-1 complex, tPA antigen, and VWF in the insulin treatment group but no significant changes in the standard treatment group. The hypothesis that allocation to insulin treatment would improve the levels of markers of fibrinolysis or VWF compared to standard glucose lowering treatment could not be verified.   Conclusion: This dissertation shows that patients with diabetes still have a heavy cardiovascular disease burden with increased risk for MI and stroke compared to individuals with normal glucose metabolism. This cardiovascular burden also includes increased morbidity, mortality, and poorer long-term prognosis. The fibrinolytic system has an impact on cardiovascular disease and this thesis has shown that patients with diabetes have unfavorable changes in their fibrinolysis and that alterations in fibrinolysis can predict future peripheral artery disease. However, intensive insulin therapy did not appear to affect this system to the extent of resulting in reduced cardiovascular morbidity. / Diabetes bakgrund: Diabetes Mellitus är en av de vanligaste kroniska sjukdomarna i världen. Diabetesförekomsten har ökat påtagligt de senaste årtiondena. Ökningen beror på ökat insjuknande på grund av livsstilsförändringar med minskat fysisk aktivitet och ökad övervikt och även på grund av förbättrad diagnostik. Även förbättrad sjukvård med ökad överlevnad hos patienter med diabetes samt fler andel äldre ökar andelen diabetes patienter i befolkningen. Enligt WHO har antalet patienter med diabetes stigit från 30 miljoner år 1985 till 171 miljoner år 2000 då uppskattningsvis 4,6 % av vuxenbefolkning har diabetessjukdomen. Majoriteten, ca 80 % har diabetes typ 2. WHO:s prognos visar fortsatt kraftig ökning av diabetes med ca 550 miljoner drabbade år 2030. Majoriteten av denna förändring förklaras av diabetes typ 2 som i framtiden beräknas utgöra 90-95% av all diabetes. Diabetes är fortsatt den viktigaste bakomliggande orsaken till terminal njursvikt i industriländer och en av de vanligaste orsakerna till blindhet i världen. Diabetes innebär en kraftigt ökad risk för hjärt- och kärlsjukdomar. Patienter med diabetes som drabbats av hjärt- och kärlsjukdom såsom hjärtinfarkt eller stroke har ofta sämre prognos, både akut och på långsiktigt, jämfört med patienter utan diabetes. På grund av att diabetes är en kronisk sjukdom med många, ofta svåra och kostsamma, komplikationer står diabetesrelaterade sjukvårdskostnader för en betydande del av totala de sjukvårdskostnaderna i världen varierande mellan 2,5 – 25 % av olika länders sjukvårdsbudget. Diabetes och risk för hjärt- och kärlsjukdomar: De klassiska risk-faktorerna för hjärt- och kärlsjukdomar är ålder, rökning, högt blodtryck, högt kolesterol, låg fysisk aktivitet/övervikt och ärftlighet. Lägger man till diabetes till dessa riskfaktorer får man påtagligt ökad risk för kärlsjukdomar som hjärtinfarkt, stroke och perifer kärlsjukdom. Mekanismerna bakom denna överrisk av diabetes är fortfarande åtminstone till viss del oklara och aktuella för intensiv forskning och debatt. Sannolikt har tiden före diabetesdiagnosen, prediabetes, betydelse då vi vet att vid tidpunkt för diagnos har patienterna med typ 2 diabetes haft störd sockeromsättning varierande länge, oftast sannolikt flera år. Andra tänkbara diabetesrelaterade orsaker för ökad hjärt- och kärlsjuklighet kan vara kronisk inflammation, blodets störda levringsfunktion (hypofibrinolys), nedsatt funktion i blodkärlen (endoteldysfunktion), ogynnsam blodfetts-profil, kroniskt höga insulinnivåer och även sannolikt direkt skadlig effekt av det höga sockret på flertal celler och organ i kroppen. Framtidens behandlingsmöjligheter: Aktuella behandlingsriktlinjer betonar vikten av att betrakta individer med diabetes som högriskpersoner avseende hjärt- och kärlsjukdomar oavsett förekomst av känd kärlsjukdom. Sjukvården ska primärpreventivt intensivbehandla de traditionella riskfaktorerna hos individer med diabetes. Det är dock uppenbart att personer även med helt optimalt behandlade riskfaktorer som blodtryck och kolesterol och även optimal sockerkontroll har fortsatt högre risk för hjärt- och kärlsjukdomar, så kallad residual risk, jämfört med personer utan diabetes. Det är viktigt att i framtiden försöka klargöra vilka faktorer som utgör denna residual risk och utveckla behandlingsmöjligheter mot dessa faktorer. Det är sannolikt av största vikt att tidigt identifiera individer med störd sockeromsättning och risk för utveckling av diabetes. Sjukvården bör sträva efter att minimera de negativa effekterna av prediabetes och förebygga progress till manifest diabetes. Avhandlingens syfte: Att kartlägga hur effektiv den traditionella riskfaktorbehandlingen har varit i att förebygga hjärt- och kärlsjukdomar, särskilt hjärtinfarkt och stroke, hos patienter med diabetes. I avhandlingen  studeras närmare en av de icke traditionella riskfaktorerna nämligen i det blodproppsupplösande systemet, fibrinolysen. Det är numera välkänt att diabetes i sig påverkar fibrinolyssystemet ogynnsamt och att vissa diabetesläkemedel kan påverka fibrinolysen gynnsamt. Vi har studerat om förändringar i fibrinolysen kan prediktera perifer kärlsjukdom hos patienter med diabetes och om intensiv insulinbehandling kan påverka detta fibrinolyssystem. Resultat: Avhandlingen visar att insjuknandet och dödlighet i hjärtinfarkt och stroke har minskat i Västerbotten och i Norrbotten. För stroke var det första gången ett minskat insjuknande kunde rapporteras för denna population. Tyvärr har inte patienter med diabetes och hjärtinfarkt fått ta del av dessa gynnsamma trender under studerad tid. För stroke har kvinnor med diabetes fått minskat insjuknande men inte män med diabetes. Strokestudien kunde också redovisa minskat dödlighet i stroke för alla patienter utom kvinnor med diabetes med en förstagångs insjuknande i stroke. Patienter med diabetes har påverkad fibrinolys jämfört med personer med normal glukosmetabolism. Även patienter med tidigare hjärtinfarkt uppvisar ett hypofibrinolytisk tillstånd med låg tPA-aktivitet och höga nivåer av PAI-1 och fibrinogen. Arbete III visade en association mellan låg tPA-aktivitet och höga nivåer av fibrinogen hos patienter med förstagångs hjärtinfarkt. Detta samband kvarstod även efter justering med traditionella riskfaktorer. Arbete IV, en 10 års uppföljning visade hos patienter med diabetes att tPA-aktivitet kan prediktera förekomsten perifer kärlsjukdom vid baslinjen och även vid 10-års uppföljning. Dessutom var tPA-mass vid 10-års uppföljning associerad med perifer kärlsjukdom. Av de traditionella riskfaktorerna var ålder, hypertension och HbA1c vid studiestart oberoende associerade med förekomst av perifer kärlsjukdom vid 10 års uppföljning. Denna långtidsstudie stöder tidigare fynd av ett signifikant samband mellan asymtomatisk perifer kärlsjukdom och tPA-aktivitet. Sålunda kan tPA-aktivitet vara en tidig markör av perifer kärlsjukdom, även om, den bakom liggande mekanismen för detta är fortfarande oklart. Flera större studier rapporterar motstridiga resultat beträffande för- och nackdelarna med intensiv insulinbehandling. ORIGIN studien var en internationell multicenterstudie som undersökte effekterna av intensiv insulinbehandling på hjärt- och kärlsjukdomar. I arbete V med ORIGIN-studiens svenska kohort undersöktes effekterna av insulinbehandling på fibrinolys. Randomisering till insulinbehandling hade ingen signifikant effekt på de studerade fibrinolytiska markörerna eller von Willebrand faktorn VWF jämfört med standardbehandling. Logaritmerade medeldeltavärden mellan baslinjen och studie slutet ökade signifikant för tPA-aktivitet och tPA/PAI-1-komplexet. För PAI-1, tPA-antigen och för VWF kunde inga signifikanta skillnader visas. Inom-gruppsanalys över hela studieperioden visade signifikanta förändringar för tPA/PAI-1-komplexet, tPA-antigen och VWF i insulingrupp men inga signifikanta förändringar för patienter med standardbehandling. Hypotesen att randomisering till insulinbehandling skulle förbättra nivåerna av fibrinolysfaktorer eller VWF jämfört med standardbehandling kunde inte verifieras Konklusion: Denna avhandling visar att patienter med diabetes har fortsatt ökad risk för hjärtinfarkt och stroke jämfört med individer med normal sockeromsättning. Denna överrisk betyder för patienter med diabetes en ökad risk för insjuknande, svårare sjukdomstillstånd och sämre prognos med ökad risk för återinsjuknande samt även högre dödlighet både på kort och lång sikt. Även andra aktuella studier rapporterar en fortsatt hjärt- och kärlrelaterad överrisk hos patienter med diabetes. Fibrinolyssystemet har betydelse för hjärt- och kärlsjukdomar och denna avhandling visar att patienter med diabetes har ogynnsamma förändringar i sin fibrinolys, så kallad hypofibrinolys. Intensiv insulinbehandling förefaller inte påverka fibrinolysen till den grad att minskad hjärt- och kärlsjuklighet kan ses.

Atherosklerose ist eine verbreitete Krankheit deren Pathogenese unzureichend erforscht ist. Bekannt ist jedoch, dass externe und interne Faktoren eine Rolle spielen. Die zugrunde liegenden Prozesse müssen genauer untersucht werden, um neue Therapieansätze zu entwickeln. Als Allroundtalent könnte Serotonin (5-HT) ein Kandidat sein, der eine entscheidende Rolle bei der atherosklerotischen Pathogenese spielt. Ob und wie dieses Hormon die Bildung atherosklerotischer Plaques, Makrophageninvasion, Verkalkung und Fibrose beeinflusst, war Gegenstand dieser Studie. Die vorliegende Studie ist die erste ihrer Art, die den neuartigen Ansatz von transgenen Doppel-Knockout-Mäusen verwendet, denen das Apolipoprotein E (ApoE) fehlt und, die das Schlüsselenzym für die periphere 5-HT-Synthese, Tryptophanhydroxylase 1 (Tph1), oder den primären 5-HT-Transporter (SERT) nicht bilden. Physiologie, Stoffwechselparameter und atherogene Prozesse wurden in ApoE/Tph1-/- und ApoE/Sert-/- Tieren mithilfe eines breiten Methodenspektrums untersucht und resultierten in einem umfassenden Überblick über die Wirkungsweisen von 5-HT auf Atherosklerose. Die 5-HT-Rezeptorverteilung ist unterschiedlich in Gefäßen von verschiedenen Mauslinien und in denen von Tieren mit Tph1-Defizienz, die in diesen Linien erzeugt wurden. Ferner weisen ApoE/Tph1-/- und ApoE/Sert-/- verschiedene Phänotypen auf: Tph1-Defizienz führt zu verminderter Zunahme des Körpergewichts, niedrigerem Plasmacholesterin und Leberparametern und erhöhtem Lebergewicht. Sert-Defizienz bedingt erhöhten Blutzucker, Plasmacholesterin und die Ausbildung größerer Plaques, sowie vermehrte Kollagenakkumulation. Die Langzeitgabe einer Western-Diät zeigte, dass Tph1-Defizienz schützende Wirkung auf den Lipidstoffwechsel hat, ein klarer Effekt auf die Atherogenese konnte nicht ermittelt werden. Zusammenfassend hebt diese Studie die komplexen Beziehungen vieler Faktoren während der Krankheit hervor. 5-HT spielt bei vielen dieser Faktoren eine Rolle, scheint jedoch nur eine schwache aber protektive Wirkung auf Atherogenese selbst zu haben. / Atherosclerosis is a common disease and its pathogenesis is only poorly understood. It’s known that external and internal factors play a role, but the exact processes need to be investigated more intensively to develop novel therapy approaches. As an all-round talent, serotonin (5-HT) might be a promising candidate to play a crucial role in atherosclerosis. If and how 5-HT affects atherosclerotic plaque formation, macrophage invasion, calcification and fibrosis was focus of this study. This study is the first of its kind using the novel approach of transgenic double knockout mice lacking the apolipoprotein E (ApoE, atherosclerosis model) and either the key enzyme in peripheral 5-HT synthesis, tryptophan hydroxylase 1 (Tph1) or the major 5-HT transporter, SERT. Physiology, metabolic parameters and atherogenic processes in ApoE/Tph1-/- and ApoE/Sert-/- animals were examined using a broad spectrum of methods and resulted in an extensive overview of how 5-HT might influence the pathogenesis of atherosclerosis. Most striking results of this study: 5-HT receptor distribution is altered in vessels of different background strains, and also in Tph1 deficient animals generated in these strains. Further, the examination of ApoE/Tph1-/- and ApoE/Sert-/- mice elucidated that both double knockouts exhibit different phenotypes: While Tph1 deficiency resulted in decreased bodyweight, plasma cholesterol and liver parameters and increased liver weight, Sert deficiency caused increases in blood glucose, plasma cholesterol, plaque size and collagen in plaques. Long term Western Diet application confirmed that Tph1 deficiency decreases weight gain and has protective effects on lipid metabolism, but a clear effect on atherogenesis could not be reported. Concluding, this study highlights the complex relationship between many factors acting on atherosclerotic pathogenesis. 5-HT plays a role in many of those factors, but seems to have only minor but protective effects on atherogenesis itself.

Bakgrund Kranskärlssjukdom är ett av världens stora hälsoproblem där både insjuknandet och dödligheten är hög.Det finns god evidens för att träningsbaserad hjärtrehabilitering minskar mortaliteten och behovet avsjukhusvård. Trots detta är det i Sverige endast 20% av patienterna som deltar i träning inomcenterbaserad hjärtrehabilitering. En vanlig orsak till lågt deltagande är långa avstånd. Träning förmedladvia E-hälsa har potential att kunna öka tillgängligheten till hjärtrehabilitering. Innan implementeringbehöver effekten utvärderas. Syfte Syftet är att genom en systematisk litteraturöversikt jämföra effekten av träningsbaseradhjärtrehabilitering i klink med träningsbaserad hjärtrehabilitering på distans med hjälp av digital teknik. Metod Den systematiska litteraturöversikten utfördes genom artikelsökningar från databaserna PubMed ochCinahl. Söksträngarna formulerades enligt PICO-modellen. Därefter granskades artiklarna och bedömdesför bias enligt SBU:s formulär ”Bedömning av randomiserade studier”. Resultat Tretton artiklar uppfyllde inklusionskriterierna. De former av E-hälsa som användes varmobilapplikationer, websidor, telefonkontakt, SMS, mail och videomöten. Syreupptagningsförmåga mätt iVo2 peak eller Vo2 max var likvärdig eller bättre i interventionsgrupperna (E-hälsa) jämfört medkontrollgrupperna (sedvanlig vård). Följsamhet till träningen rapporterades vara bättre iinterventionsgruppen än kontrollgruppen och den självskattade livskvalitén som lika god iinterventionsgrupperna jämfört med kontrollgrupperna. Konklusion Resultaten tyder på att träningsbaserad hjärtrehabilitering förmedlad via E-hälsa kan vara lika effektivsom centerbaserad hjärtrehabilitering. Att använda E-hälsa som ett kompletterande hjälpmedel skullekunna göra träning inom hjärtrehabilitering mer lättillgänglig och öka både deltagande och följsamhet.

I Sverige har cirka 2 miljoner människor diagnosen hypertoni och det är den folksjukdom som ligger bakom cirka 30 000 fall av stroke och lika många hjärtinfarkter varje år. En ökning av personer med sjukdomen hypertoni ses i världen vilket beror på att världens befolkning och den åldrande befolkningen ökar. Hypertoni beror på funktionella kärlförändringar i artärväggen som leder till en stelhet. Denna stelhet är resultatet av flera faktorer såsom förhöjda blodfetter, rökning, diabetes, åldern, alkoholvanor och övrig livsstil. Vid hypertoni är risken stor för att utveckla kardiovaskulär sjukdom som stroke, hjärtsvikt, kranskärls- och njursjukdom. Hypertoni är även den enskilt största behandlingsbara riskfaktorn för kardiovaskulär sjukdom. Förändring av livsstil är grunden i behandlingen, men flertalet individer behöver också behandlas med läkemedel. För att uppnå detta krävs hälsokompetens hos patienten och ett personcentrerat arbetssätt hos vårdpersonal   Syfte: Syftet med studien var att undersöka patientens hälsokompetens kring risken att utveckla kardiovaskulär sjukdom vid ohälsosam livsstil och primär hypertoni. En frågeställning skapades för att se om det fanns skillnader mellan könen.   Metod: Metoden var en empirisk deskriptiv icke experimentell tvärsnittsstudie med kvantitativ ansats. Författarna valde att göra en enkätstudie på 50 stycken patienter som fått diagnosen primär hypertoni mellan åren 2014-2017 på en vårdcentral i södra Sverige.   Resultat: Det framkommer att en viss del av deltagarna får information om livsstilsförändringar gällande kostvanor, rökning, alkoholvanor och fysisk aktivitet och dess betydelse vid diagnosen hypertoni. Det framkommer även att de gjort förändringar utifrån detta. Dock är det långt ifrån alla som får information och gör ändringar och skillnader mellan män och kvinnor kan ses.   Slutsats: Ett medvetandegörande om patientens hälsokompetens och ett personcentrerat förhållningssätt hos vårdpersonal i det primärpreventiva arbetet med livsstilsförändringar anser författarna är av största vikt. Detta för att hjälpa patienten till egenvård av sin primära hypertoni, vilket på sikt minskar risken för kardiovaskulär sjukdom, främjar hälsa och samhällets ekonomi. / Approximately 2 million people in Sweden are diagnosed with hypertension, which is a public health disease that is estimated to cause 30, 000 cases of stroke and myocardial infarction every year. An overall growing and aging population in the world is the cause of the increase in the numbers of people diagnosed with hypertension in the world. Hypertension is caused by functional changes in the arterial wall which causes a stiffness in the vessel. This stiffness is a result of factors such as dyslipidemia, smoking, diabetes, age, consumption of alcohol and other lifestyle factors. People with hypertension have an increased risk of developing cardiovascular diseases such as stroke, heart failure, coronary arterial disease and kidney disease. Hypertension is also the greatest treatable risk factor for cardiovascular disease. Lifestyle changes is the cornerstone in the treatment of hypertension, however many individuals may also need drug therapy. For the individual to achieve lifestyle changes, the patient needs a high level of health literacy and a person centred approach from health care professionals are needed   Aim: The aim of this study was to investigate the patient’s health literacy relating to the risk of developing cardiovascular disease with an unhealthy lifestyle in combination with essential hypertension. A question formulation was constructed as a compliment to the aim of the study with the purpose of identifying possible differences between the sexes.   Method: The method was an empirical descriptive non experimental cross-sectional study with a quantitative approach. The authors choose to conduct the study by handing out 50 questionnaires to patients diagnosed with essential hypertension between the years 2014-2017 at a public health office in southern part of Sweden.   Result: Participants received information regarding lifestyle changes such as eating habits, smoking, alcohol consumption and physical activity and their importance when diagnosed with hypertension. The results also showed that the participants made changes regarding this. However not all participants got information or made changes and a differences between men and women could be seen.                                                    Conclusion: Making health care professionals conscious of the patient’s health literacy while maintaining a person centred approach in the primary preventive care, which is focusing on lifestyle changes, is of utmost importance. It is essential to enable the patient’s self care regarding their essential hypertension, which further reduces the risk to develop cardiovascular disease, promotes health and benefits the economy of the society.

Optimale Konservierungsmethoden sind erforderlich, um die bedarfsgerechte Verfügbarkeit kardiovaskulärer Transplantate für den Ersatz geschädigter Gewebe (Herzklappen oder Gefäße) zu garantieren. Die konventionelle Kryokonservierung (engl.: Conventional Frozen Cryopreservation, CFC) ist derzeit der Standard zur Konservierung kardiovaskulärer Allografts. Jedoch limitieren Immunreaktionen deren Langzeitfunktionalität. Die Alternative der eisfreien Kryokonservierung (engl.: Ice-free Cryopreservation, IFC) wurde kürzlich entwickelt. In der Arbeit wurde die Reaktion des humanen Immunsystems auf allogene kardiovaskuläre Gewebe nach Anwendung unterschiedlicher Konservierungsmethoden umfänglich charakterisiert. Zusätzlich wurde Glutaraldehyd (GA)-fixiertes Gewebe untersucht, um die Ergebnisse in den Gesamtkontext der Gewebekonservierung einzuordnen. Die Analyse des konservierten humanen Aortengewebes, welches als Modellmaterial diente, ergab, dass die Gewebestruktur nach IFC erhalten blieb, jedoch die metabolische Aktivität sowie Apoptose und Nekrose des Gewebes durch IFC reduziert wurde. Dies spiegelte sich auch in der verminderten Freisetzung von Zytokinen aus IFC-Gewebe wider. Funktionelle In-vitro-Tests zeigten deutlich, dass Immunzellen verstärkt in Richtung der löslichen Faktoren aus CFC- und GA-fixiertem Gewebe, jedoch nicht aus IFC-Gewebe migrieren. In Kokulturen der Makrophagen auf dem Aortengewebe konnte ausschließlich bei Makrophagen, welche auf GA-fixiertem Gewebe kultiviert wurden, eine Polarisation zum M1-Phänotyp festgestellt werden. Weiterhin zeigte sich, dass lediglich Faktoren des CFC-Gewebes in der Lage waren, die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen zu verstärken. Insgesamt belegen diese Daten detailliert, dass IFC die Eigenschaften des Gewebes selektiv moduliert und dadurch eine verringerte Aktivierung des Immunsystems stattfindet. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass IFC eine aussichtsreiche Strategie zur verbesserten Konservierung darstellt. / Optimal preservation methods are needed, to ensure constant availability of biological matrices for the replacement of damaged cardiovascular structures (heart valves or vessels). Conventional frozen cryopreservation (CFC) is currently the gold standard for cardiovascular allograft preservation. However, inflammation and structural deterioration limit transplant durability. The recently developed method of Ice-free cryopreservation (IFC) might be a superior method. The aim of this study was to characterize the reaction of the human immune system to allogeneic cardiovascular tissues after different cryopreservation methods. Regarding some aspects, the cryopreservation was compared to glutaraldehyde (GA) fixation, which is another common tissue preservation method. Human aortic tissue served as a proof-of-principle material for heart valves and vascular allografts. First, the histological and metabolic features of the differently preserved aortic tissues were analyzed. Tissues preserved by IFC exhibited typical architecture but significantly lower metabolic activity and the absence of necrotic or apoptotic cells. The reduced release of cytokines from IFC-tissue reflected these latter observations. In functional in-vitro-assays it was shown that migration of immune cells was significantly enhanced by soluble factors from CFC and GA-fixed tissue, but not by factors from IFC-tissue. In co-cultures of macrophages on aortic tissue, none of the preserved tissue induced activation. Exclusively GA-fixed tissue triggered the polarization of macrophages towards a M1-phenotype. Moreover, cues from only CFC-tissue but not IFC-tissue amplified T cell activation and proliferation. In conclusion, IFC selectively modulates the characteristics of tissues resulting in an attenuated activation of the human immune system. Therefore, IFC treatment is a promising strategy for improved tissue preservation and storage of cardiovascular allografts for clinical use.