Ziel der Arbeit war es beim Menschen die Pathophysiologie neuronaler Funktion bei zerebraler Ischämie näher zu charakterisieren sowie Kenntnisse über Umorganisationsprozesse des motorischen Systems nach einem Schlaganfall zu gewinnen. Als Untersuchungsinstrument wurde die transkranielle Magnetstimulation (TMS) eingesetzt, die basierend auf der Analyse exzitatorischer und inhibitorischer Reizeffekte (kortikospinal vermittelte exzitatorische Reizantworten, postexzitatorische Inhibition, transkallosale Inhibition, intrakortikale Inhibition und Fazilitierung) einen nicht-invasiven Zugang zur Funktion kortikaler Neurone und ihrer Efferenzen ermöglicht. An Patienten mit einer Okklusion der A. carotis interna wurden die Auswirkungen einer Ischämie auf die neuronale Funktion des motorischen Kortex untersucht. Es konnte erstmals in vivo nachgewiesen werden, dass eine zerebrale Perfusionsminderung eine selektive Funktionsstörung kortikaler inhibitorischer Interneurone in der betroffenen Hemisphäre und eine Beeinträchtigung interhemisphärischer Hemmmechanismen induziert. An Patienten mit unterschiedlich lokalisierten ischämischen Läsionen wurde der Einfluss des interhemisphärischen Informationstransfers auf Reorganisationsprozesse in der kontralateralen Hemisphäre untersucht. Es zeigte sich, dass bei Schlaganfallpatienten die kortikale Erregbarkeit der nicht-geschädigten Hemisphäre durch eine über das Corpus callosum vermittelte Inhibition signifikant moduliert wird. In zukünftigen Studien ist zu klären, inwieweit sich die Veränderungen der kortikalen Erregbarkeit positiv auf die Funktionsrestitution auswirken und dies durch den Einsatz rehabilitativer Verfahren unterstützt werden kann. / The study was performed to investigate the pathophysiology of motoneuronal function in cerebral ischemia tand mechanisms of motor cortex reoganisation following stroke. The function of cortical neurons was assessed using transcranial magnetic stimulation of the motor cortex and by analysing the excitatory and inhibitory stimulation effects (corticospinally mediated excitatory response, postexcitatory inhibition, transcallosal inhibition, intracortical inhibition and facilitation). In patients with carotid occlusive disease we investigated the influence of hemispheric ischemia on motor cortex function. Patients with differently localised monohemispheric lesions served as a clinical model to investigate the impact of interhemispheric interaction on motor cortex reorganisation in the non-lesioned hemisphere. The present study is the first to demonstrate that hemispheric ischemia preferentially induces an impairment of trancallosally mediated interhemispheric inhibition and intracortical inhibitory processes. It could be further shown that in acute stroke interhemispheric interaction via callosal fibres significantly influences cortex excitability in the nonlesioned hemisphere e.g. loss of transcallosal inhibition induces hyperexcitability of the contralateral undamaged motor cortex. In the future it has to be elucidated what role excitability changes play for functional recovery and rehabilitation in stroke.

Zahlreiche Untersuchungen belegen, dass räumlich selektive Aufmerksamkeit visuelle und auditive Reizverarbeitung beeinflusst. Bestehende Modellvorstellungen sind, aufgrund der geringen Kenntnisse vergleichbarer somatosensorischer Effekte, schwer zu einem allgemeinen Mechanismus generalisieren. Mittels zeitlich-räumlich hoch aufgelöster Messmethoden wurde in dieser Dissertation Effekte räumlich selektiver Aufmerksamkeit auf die bewusste Wahr-nehmung und kortikale Verarbeitung somatosensorischer Reize untersucht. Im Einzelnen wurde gezeigt, dass die räumlich selektive Aufmerksamkeit die Maskierung eines überschwelli-gen Reizes an einer Hand durch einen starken Reiz an der anderen Hand moduliert. Mittels Elektroenzephalografie (EEG) wurde nachgewiesen, dass nach der Stimulation die Verarbei-tung in einem fronto-parietalen Netzwerk den Zugang ins Bewusstsein signalisiert. Der Be-fund einer der bewussten Wahrnehmung zeitlich vorausgehenden neuronalen Desynchronisa-tion im frontalen Kortex und in S1 erlaubt eine Erweiterung bestehender Modellvorstellun-gen. In einer simultanen EEG-funktionelle Magnetresonanztomografie (fMRT) -Studie wurde gezeigt, dass räumlich selektive Aufmerksamkeit die Signalverarbeitung während einer frühen sensorischen Phase der Reizverarbeitung beeinflusst (50 ms). Dieser Effekt korrelierte mit den Blutflußveränderungen in S1. Zusammenfassend zeigen die Studien, dass räumlich selektive Aufmerksamkeit zwar frühe somatosensorische Aktivität in S1 sowie die Wahrnehmung so-matosensorischer Reize moduliert, dies jedoch keine hinreichende Bedingung für die bewusste Wahrnehmung ist. Hingegen ist die attentional kontrollierte Desynchronisation somatosenso-rischer Rhythmen vor der Stimulation, die eine verstärkte fronto-parietale Reizverarbeitung nach sich zieht, hierfür entscheidend. / Numerous studies have shown that selective orientation of attention to a stimulus location modulates visual and auditory stimulus processing. Due to the relatively little knowledge about comparable effects of attention in the somatosensory system, existing models can barely be assigned to general cortical mechanisms. The studies conducted in this dissertation should therefore contribute to this knowledge. Effects of spatial selective attention on conscious per-ception and cortical processing of somatosensory stimuli have been investigated by applying recording methods with high temporal and spatial resolutions. Specifically, it was shown that spatial selective attention modulates masking of supra-threshold stimulus on one hand by a strong stimulus applied to the other hand. Using electroencephalography (EEG), it was dem-onstrated that processing in a fronto-parietal network but not early S1-activation signals the entry into conscious perception. The finding of neuronal desynchronisation in the frontal cor-tex and S1 preceding conscious stimulus perception permits the extension of the existing models. With the aim of localizing the temporal effects of spatial selective attention, a simul-taneous EEG-functional magnetic resonance imaging (fMRI)-study was conducted. In con-trast to findings of visual attention, it was shown that orientation of attention enhances soma-tosensory processing at an early stage of stimulus processing (50 ms). This effect correlated with the changes of cortical blood flow in S1. Together, these studies show that spatial-selective attention modulates early activity in S1 as well as conscious perception of somatosen-sory stimuli. Nevertheless, this is not sufficient for an entrance into conscious perception. Instead, attentionally controlled pre-stimulus desynchronisation of somatosensory rhythmic activity, followed by an increased fronto-parietal stimulus processing are necessary prerequi-sites for conscious perception.

Funktionelle bildgebende Verfahren des Gehirns messen Veränderungen des lokalen cerebralen Blutflusses bzw. der Oxygenierung, die an neuronale Aktivität gekoppelt sind, und nicht die neuronale Aktivität selbst. Diese Veränderungen breiten sich über ein größeres Areal aus als die neuronale Aktivität, das räumliche Auflösungsvermögen der bildgebenden Verfahren bleibt daher begrenzt. Es ist vorgeschlagen worden, dass der Sauerstoffverbrauch unter neuronaler Aktivierung vor dem Blutfluss ansteige. Ein initial steigender Sauerstoffverbrauch würde dann eine Deoxygenierung des Gewebes bewirken, diese bliebe exakt auf das Aeral neuronaler Aktivität beschränkt und liesse sich mit bildgebenden Verfahren darstellen, die die lokale Oxygenierung messen. Um die Hypothese der initialen Deoxygenierung zu überprüfen führten wir Messungen der intravaskulären Sauerstoffkonzentration mittels Phosphorescence Quenching im somatosensorischen Kortex von Ratten unter physiologischer Stimulation (mechanische Auslenkung der Barthaare) durch. Die Tiere wurden mit Chloralose/Urethan anästhesiert und ein kranielles Fenster über dem somatosensorischen Kortex präpariert. Der Zeitverlauf der intravaskulären Sauerstoffkonzentration unter 4s-Stimulation eines einzelnen bzw. aller Barthaare zeigte eine nach ca. 1-1,5s beginnende Hyperoxygenierung, die ihr Maximum etwa 1-1,5s nach Ende der Stimulation erreichte. Es folgte ein gering ausgeprägter post-stimulus-undershoot. Eine reproduzierbare initiale Deoxygenierung liess sich nicht nachweisen. Diese Ergebnisse sind vereinbar mit einer engen Kopplung des lokalen cerebralen Blutflusses an die neuronale Aktivität während der gesamten Stimulationsdauer. / Functional brain imaging techniques such as fMRI or PET measure regional changes in cerebral blood flow and oxygenation related to neuronal activity rather than neuronal activity itself. These changes are believed to spread over a larger area than the neuronal activity thus limiting spatial resolution of imaging techniques. It has been suggested that oxygen consumption increases before blood flow in the region of increased activity. An increased oxygen consumption would lead to an initial deoxygenation limited exactly to the aera of neuronal activity thus providing a signal detectable with techniques measuring blood oxygenation (e.g. BOLD-fMRI). To test the hypothesis of an initial deoxygenation we performed measurements of intravascular oxygen concentration in the somatosensory cortex of rats in response to a physiological stimulus (whisker deflection) using oxygen dependent phosphorescence quenching. Animals were anesthetized with chloralose/urethane and a closed cranial window was implanted over the somatosensory cortex. Timecourses of intravascular oxygen concentration during 4s single-whisker as well as whole pad deflection showed a hyperoxygenation beginning 1-1,5s second after stimulatin onset and peaking one second after the end of the stimulation. A small post-stimulus undershoot was observed. We did not reproducibly detect an initial deoxygenation. These results indicate tight coupling between neuronal activity and cerebral blood flow throughout the stimulation period.

In der vorliegenden Habilitationsschrift wurde eine Serie von Studien zusammengefasst, die menschliches räumliches Arbeitsgedächtnis, den "Visuospatialen Skizzenblock", untersucht haben. Dieses Kurzzeitgedächtnissystem ist häufig im Rahmen von Erkrankungen des frontalen Kortex und seiner mit ihm verbundenen Hirnareale, z.B. dem Morbus Parkinson, dem Morbus Alzheimer oder der Schizophrenie, beeinträchtigt und für einen relevanten Teil der kognitiven Defizite dieser Patienten verantwortlich. Wir untersuchten sowohl Gesunde als auch Patienten mit fokalen Läsionen des Gehirns mit Varianten des "Gedächtnissakkaden"-Paradigmas, einem etablierten okulomotorischen Verfahren zur Untersuchung von Raumgedächtnis. Es wurden sowohl behaviorale Aspekte von Arbeitsgedächtnis als auch mögliche anatomische Substrate dieses Gedächtnissystems sowie zeitstabilerer "Langzeit"-Gedächtnissysteme untersucht. Ziel war es, klarere Korrelationen zwischen messbarem Verhalten einerseits und Anatomie/Physiologie von Raumgedächtnis andererseits zu etablieren. Wir konnten erstmals zeigen, dass menschliches räumliches Arbeitsgedächtnis selektiv für aktuelles Verhalten relevante Wahrnehmungsinhalte repräsentiert. Der Zugang verhaltensirrelevanter Rauminformationen zu räumlichem Arbeitsgedächtnis wird offenbar durch effiziente (Aufmerksamkeits-) Filtermechanismen verhindert. Für die Existenz solcher Filtermechanismen gab es bislang nur elektrophysiologische Belege im Tiermodell. Da die Speicherkapazität von Arbeitsgedächtnis gering ist, erlauben diese Filtermechanismen möglicherweise einen effizienteren Umgang mit der Fülle und Komplexität unserer Umwelt. Umgekehrt lässt die in unserem Experiment sichtbar gewordene enge Verzahnung von Arbeitsgedächtnis und Aufmerksamkeit die Hypothese zu, dass eine gestörte Arbeitsgedächtniskapazität sowohl durch eine primäre Beeinträchtigung der Speichermechanismen selbst als auch durch Störungen der attentionalen Kontrolle derselben zustande kommen kann. Des weiteren konnten wir erstmals zeigen, dass menschliches räumliches Arbeitsgedächtnis eine klare Zeitgrenze hat, die für einzelne räumliche items bei ungefähr 20 Sekunden liegt. Jenseits dieser Zeitgrenze scheint eine vom Arbeitsgedächtnis unabhängige Raumrepräsentation für menschliches Verhalten bedeutsam zu werden. Der Begriff "Arbeitsgedächtnis" sollte also für Gedächtnisaufgaben reserviert bleiben, deren Gedächtnisphase 20 Sekunden nicht überschreitet. Unsere Befunde zeigen weiterhin, dass bei ansonsten konstantem Design einer Gedächtnisaufgabe, die Dauer der Gedächtnisphase bereits wesentlich darüber entscheidet, welches Gedächtnissystem untersucht wird. Die von uns durchgeführten Läsionsstudien an Patienten und neurophysiologischen Studien an Gesunden bestätigen, dass räumliches Arbeitsgedächtnis durch ein Netzwerk kortikaler Areale kontrolliert wird, das unter anderem den Dorsolateralen Präfrontalen Kortex, den Posterioren Parietalen Kortex und das Frontale Augenfeld umfasst. Innerhalb dieses Netzwerks nehmen diese Areale jedoch klar verschiedene kognitive Partialfunktionen wahr. Der Dorsolaterale Präfrontale Kortex und der Posteriore Parietale Kortex scheinen in erster Linie der Repräsentation von Raum in perzeptuellen Koordinaten, d.h. einem räumlichen "Wahrnehmungsbild" zu dienen, mit einer nur kurzfristigen Rolle des Posterioren Parietalen Kortex und einer dominierenden Rolle des Dorsolateralen Präfrontalen Kortex während der Gedächtnisphase einer Arbeitsgedächtnisaufgabe. Das Frontale Augenfeld scheint der Repräsentation von Raum in okulomotorischen Koordinaten zu dienen, d.h. der kurzzeitigen Speicherung einer geplanten okulomotorischen Antwort auf einen räumlichen Wahrnehmungsinhalt. Schließlich sprechen unsere Ergebnisse dafür, dass es mit dem Wechsel von Arbeitsgedächtnis zu einer zeitstabileren Raumrepräsentation bei Gedächtnisphasen von mehr als 20 Sekunden Länge auch zu einem Wechsel der anatomischen Substrate von Raumgedächtnis kommt. Die von uns durchgeführten Läsionsstudien zeigen, dass jenseits der Zeitgrenzen von räumlichem Arbeitsgedächtnis neokortikale Areale des Medialen Temporallappens eine aktive Rolle für Raumgedächtnis spielen. Hier konnten wir erstmals zeigen, dass der menschliche Parahippokampale Kortex eigenständige und vom Hippokampus unabhängige Raumgedächtnisfunktionen wahrnimmt. Möglicherweise ist diese Region das Substrat eines intermediären Gedächtnissystems zwischen räumlichem Arbeitsgedächtnis und Hippokampus-abhängigem Langzeitgedächtnis. Es wird ferner deutlich, dass in einer Gedächtnisaufgabe allein durch die Wahl verschiedener Dauern der Gedächtnisphase verschiedene anatomische Substrate von Gedächtnis untersucht werden können. Die in dieser Habilitationsschrift zusammengefassten Studien zeigen am Beispiel des räumlichen Arbeitsgedächtnisses, dass es möglich ist, mit einfachen physiologischen Paradigmen Gedächtnissysteme am Menschen zu untersuchen. Bestimmte mnestische Subfunktionen lassen sich mit den hier verwandten Paradigmen präzise quantifizieren und bestimmten Hirnregionen zuordnen. Wir glauben, dass dieser methodische Ansatz sowohl eine präzisere Diagnostik von kognitiven Defiziten bei Hirnerkrankungen erlaubt, als auch die Möglichkeit eröffnet, die Therapie von Gedächtnisstörungen effektiv zu kontrollieren. / This publication summarizes a series of experimental studies examining spatial working memory, the "visuospatial scratch pad", in humans. This short-term memory system is frequently affected in disorders involving the frontal cortex and connected subcortical structures, e.g. in Parkinson's disease, Alzheimer's disease or schizophrenia. Healthy human subjects and patients with focal cerebral lesions were tested with a series of "memory-guided saccade" paradigms, i.e. oculomotor spatial memory tasks. We examined both behavioural aspects and possible anatomical substrates of spatial working memory and more stable "long-term" memory systems. Our aim was to clarify the relationship between behavioural measures of spatial memory and its neuronal substrates. In a first experiment, we were able to show that visuospatial working memory selectively represents behaviourally relevant information. Access of irrelevant visuospatial information to working memory appears to be prevented by efficient attentional filters. Facing the limited storage capacity of spatial working memory, these filters may allow for successful behaviour in perceptually complex environments. Furthermore, the tight coupling of spatial attention and spatial working memory allows for the conclusion, that spatial working memory deficits in patients may likewise result from deficient storage systems and deficient attentional control. In a second experiment, we were able to demonstrate a clear temporal limit of about 20 seconds for spatial working memory. Beyond this temporal limit, an independent and more stable spatial memory system, less susceptible to the passage of time, becomes behaviourally relevant. Thus, the term "working memory" should be confined to spatial memory tasks where the memory delay does not exceed 20 seconds. In addition, these results show that selection of a certain memory delay in a given spatial memory task is a decisive factor when examining spatial memory systems. A third series of lesion studies in patients and neurophysiological experiments in healthy subjects confirmed that cortical control of spatial working memory involves dorsolateral prefrontal cortex, posterior parietal cortex and frontal eye field. Within this network, the dorsolateral prefrontal cortex and posterior parietal cortex appear to store spatial information in perceptual coordinates, with a transient role of the posterior parietal cortex at the very beginning of the memory delay and a dominating role of the dorsolateral prefrontal cortex for most of the delay. By contrast, the frontal eye field appears to store spatial information in oculomotor coordinates, i.e. to maintain a prepared eye movement to a remembered target location across a delay. A fourth series of lesion studies in patients showed that spatial memory for delays longer than 20 seconds is controlled by anatomical substrates distinct from those controlling spatial working memory. Beyond the temporal limits of spatial working memory, neocortical regions of the medial temporal lobe appear to contribute significantly to spatial memory. Within these neocortical regions, the parahippocampal cortex may carry spatial memory functions independent of the hippocampal formation and distinct from spatial working memory. We propose that this region is the neuronal substrate of an intermediate memory system, linking spatial working memory and spatial long-term memory both functionally and anatomically. Moreover, these results show that selection of a certain memory delay in a given spatial memory task is a decisive factor when examining neuronal substrates of spatial memory. Taken together, our experiments show that human memory can effectively be investigated with simple physiological paradigms. Spatial memory functions can precisely be quantified with oculomotor paradigms and related to defined anatomical substrates. This approach may allow for precise diagnosis of cognitive deficits and efficient monitoring of treatment of memory disorders.

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Tinnitus is a common and often severely disabling symptom that is characterized by the perceived sensation of sound in the absence of an external stimulus. Traditional treatment approaches have limited efficacy. It is assumed, that tinnitus is connected with dysfunctional activation of neuronal plasticity induced by altered sensory and somatosensory input. Adaptive neuroplastic processes alter the balance between excitatory and inhibitory function of the auditory system at several levels. Functional imaging studies in tinnitus patients have revealed increased neronal activity of primary auditory cortex (PAC). Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) induces changes of neuronal activity that outlast the stimulation period. Low-frequency rTMS over the PAC region results in a decrease of cortical activity by inducing long term depression (LTD) and leads to reduced tinnitus perception. The aim of this study was to assess in prospective randomized placebo- controlled study the ability of active low-frequency rTMS guided by frameless stereotaxy to affect symptoms of chronic tinnitus compared to placebo stimulation. Treatment outcome was assessed by subjective specific questionnaires; Tinnitus Handicap Inventory (THI), Tinnitus Questionnaire (TQ) and Visual analogue scales (VAS1, VAS2)...

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