O córtex pré-límbico (PL) é uma importante área límbica envolvida em vários processos funcionais correlatos ao estresse, tais como respostas cardiovasculares, hormonais e comportamentais. O modelo de estresse de restrição (ER) foi padronizado na literatura como uma situação aversiva capaz de promover aumento da pressão arterial e frequência cardíaca, queda da temperatura cutânea e estimulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). Trabalhos da literatura evidenciaram que ratos submetidos ao ER apresentavam aumento da atividade neuronial no PL, sugerindo que essa estrutura module respostas ao ER. Assim, a inibição temporária de sinapses no PL potencializou a resposta taquicárdica induzida pelo ER, sem alterar a resposta pressora. Além do controle cardiovascular, outros trabalhos demonstraram que o PL também participa do controle hormonal durante o ER. O ER agudo também está envolvido com a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs), fator que pode estar envolvido nas alterações a longo prazo observadas após exposição a uma situação aversiva. O sistema renina angiotensina (SRA) central modula respostas cardiovasculares, inclusive aquelas induzidas por situações aversivas, além de ter um papel reconhecido na produção de EROs. Além disso, foi demonstrado que o PL possui SRA funcional com presença dos peptídeos a ele relacionados. Baseado nos fatos mencionados acima, a hipótese do presente projeto é que a neurotransmissão angiotensinérgica do PL está envolvida na modulação de respostas autonômicas (aumento de pressão arterial e frequência cardíaca, e queda da temperatura cutânea) e hormonal (aumento plasmático de corticosterona) evocadas pelo ER, e que essa via envolveria a formação de EROs. A microinjeção do inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) lisinopril no PL, nas doses de 0,5 e 1nmol/100nL, reduziu a resposta pressora, sendo a dose de 1nmol/100nL de lisinopril também capaz de reduzir a resposta taquicárdica induzida pelo ER; porém nenhuma dose utilizada ocasionou mudanças na queda da temperatura cutânea evocada pelo ER. O pré-tratamento do PL com o antagonista de receptores do subtipo AT1 candesartan reduziu o efeito pressor induzido pelo ER, porém não alterou a resposta taquicárdica e queda da temperatura cutânea associadas ao ER. Por sua vez, o pré-tratamento com o antagonista de receptores do subtipo AT2, PD123177, reduziu a resposta taquicárdica sem alterar a resposta pressora e a queda da temperatura cutânea evocadas pelo ER. Em adição, o estresse de restrição agudo e os pré-tratamentos realizados não foram capazes de alterar a atividade da enzima NADPH oxidase no PL. Em conclusão, os presentes resultados sugerem a participação do SRA na modulação da resposta cardiovascular ao ER, através da ativação de receptores AT1, e AT2 do PL, afetando respectivamente, o componente vascular e o cardíaco da resposta autonômica causada pelo ER. Além disso, os resultados da atividade da enzima NADPH oxidase no PL sugerem que o ER agudo, os receptores AT1, AT2 e a ECA não modulam o status oxidativo local. / The prelimbic cortex is an important limbic structure involved in several stressrelated functional processes, such as cardiovascular, hormonal and behavior responses. Restraint stress (RS) was standardized in literature as an aversive situation able to promote blood pressure and heart rate increases, reduction in tail temperature and stimulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA). Previous studies demonstrated that rats submitted to RS exhibited increased neuronal activity in the PL, suggesting that this structure modulates RS-evoked responses. Temporary, synaptic temporary inhibition in the PL markedly increased the RS-evoked tachycardiac response, without affecting the pressor one. Beyond cardiovascular control, other studies demonstrated that PL also participates in hormonal control during RS. Acute RS is also involved in the production of reactive oxygen species (ROS), which could be involved in long- term changes observed after exposure to an aversive situation. The central renin-angiotensin system (RAS) modulates cardiovascular responses, including those induced by aversive situations. In addition, this system has a well-known role in ROS production. Furthermore, the presence of angiotensinergic peptides in PL has also been demonstrated, suggesting the existence of a functional RAS in this structure. Based on the facts mentioned above, the hypothesis of the present study was that the angiotensinergic neurotransmission in PL is involved in the modulation of autonomic responses (blood pressure and heart rate increase, and reduction in tail temperature) evoked by RS, and this pathway would involve ROS formation. Microinjection of lisinopril (0.5 and 1nmol/100nL), an inhibitor of angiotensinconverting enzyme (ACE), into PL reduced the pressor response, and the dose 1nmol/nL was also able to reduce the tachycardiac response induced by RS; however, none of doses changed the reduction in tail temperature evoked by RS. PL treatment with candesartan, an AT1 receptors antagonist, reduced the RS-evoked pressor response, but did not affect the RS-evoked tachycardiac response and reduction in tail temperature. In addition, pretreatment with PD123177, an AT2 receptors antagonist, reduced the RS-evoked tachycardiac response, without affecting the pressor response or the RS-evoked reduction in tail temperature. In addition, neither acute RS or local treatments affected NADPH oxidase activity in the PL. In conclusion, the present results suggests the involvement of the central RAS in the modulation of the cardiovascular responses caused by RS, through the activation of both AT1 and AT2 receptors in the PL. The PL AT1 receptors modulating the vascular, and the AT2 modulating the cardiac component of RS-evoked autonomic response. Furthermore, our study suggests that neither acute RS or local AT1, AT2 and ACE affect oxidative status in the PL.

O córtex pré-límbico (PL) é uma importante área límbica envolvida em vários processos funcionais correlatos ao estresse, tais como respostas cardiovasculares, hormonais e comportamentais. O modelo de estresse de restrição (ER) foi padronizado na literatura como uma situação aversiva capaz de promover aumento da pressão arterial e frequência cardíaca, queda da temperatura cutânea e estimulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). Trabalhos da literatura evidenciaram que ratos submetidos ao ER apresentavam aumento da atividade neuronial no PL, sugerindo que essa estrutura module respostas ao ER. Assim, a inibição temporária de sinapses no PL potencializou a resposta taquicárdica induzida pelo ER, sem alterar a resposta pressora. Além do controle cardiovascular, outros trabalhos demonstraram que o PL também participa do controle hormonal durante o ER. O ER agudo também está envolvido com a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs), fator que pode estar envolvido nas alterações a longo prazo observadas após exposição a uma situação aversiva. O sistema renina angiotensina (SRA) central modula respostas cardiovasculares, inclusive aquelas induzidas por situações aversivas, além de ter um papel reconhecido na produção de EROs. Além disso, foi demonstrado que o PL possui SRA funcional com presença dos peptídeos a ele relacionados. Baseado nos fatos mencionados acima, a hipótese do presente projeto é que a neurotransmissão angiotensinérgica do PL está envolvida na modulação de respostas autonômicas (aumento de pressão arterial e frequência cardíaca, e queda da temperatura cutânea) e hormonal (aumento plasmático de corticosterona) evocadas pelo ER, e que essa via envolveria a formação de EROs. A microinjeção do inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) lisinopril no PL, nas doses de 0,5 e 1nmol/100nL, reduziu a resposta pressora, sendo a dose de 1nmol/100nL de lisinopril também capaz de reduzir a resposta taquicárdica induzida pelo ER; porém nenhuma dose utilizada ocasionou mudanças na queda da temperatura cutânea evocada pelo ER. O pré-tratamento do PL com o antagonista de receptores do subtipo AT1 candesartan reduziu o efeito pressor induzido pelo ER, porém não alterou a resposta taquicárdica e queda da temperatura cutânea associadas ao ER. Por sua vez, o pré-tratamento com o antagonista de receptores do subtipo AT2, PD123177, reduziu a resposta taquicárdica sem alterar a resposta pressora e a queda da temperatura cutânea evocadas pelo ER. Em adição, o estresse de restrição agudo e os pré-tratamentos realizados não foram capazes de alterar a atividade da enzima NADPH oxidase no PL. Em conclusão, os presentes resultados sugerem a participação do SRA na modulação da resposta cardiovascular ao ER, através da ativação de receptores AT1, e AT2 do PL, afetando respectivamente, o componente vascular e o cardíaco da resposta autonômica causada pelo ER. Além disso, os resultados da atividade da enzima NADPH oxidase no PL sugerem que o ER agudo, os receptores AT1, AT2 e a ECA não modulam o status oxidativo local. / The prelimbic cortex is an important limbic structure involved in several stressrelated functional processes, such as cardiovascular, hormonal and behavior responses. Restraint stress (RS) was standardized in literature as an aversive situation able to promote blood pressure and heart rate increases, reduction in tail temperature and stimulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA). Previous studies demonstrated that rats submitted to RS exhibited increased neuronal activity in the PL, suggesting that this structure modulates RS-evoked responses. Temporary, synaptic temporary inhibition in the PL markedly increased the RS-evoked tachycardiac response, without affecting the pressor one. Beyond cardiovascular control, other studies demonstrated that PL also participates in hormonal control during RS. Acute RS is also involved in the production of reactive oxygen species (ROS), which could be involved in long- term changes observed after exposure to an aversive situation. The central renin-angiotensin system (RAS) modulates cardiovascular responses, including those induced by aversive situations. In addition, this system has a well-known role in ROS production. Furthermore, the presence of angiotensinergic peptides in PL has also been demonstrated, suggesting the existence of a functional RAS in this structure. Based on the facts mentioned above, the hypothesis of the present study was that the angiotensinergic neurotransmission in PL is involved in the modulation of autonomic responses (blood pressure and heart rate increase, and reduction in tail temperature) evoked by RS, and this pathway would involve ROS formation. Microinjection of lisinopril (0.5 and 1nmol/100nL), an inhibitor of angiotensinconverting enzyme (ACE), into PL reduced the pressor response, and the dose 1nmol/nL was also able to reduce the tachycardiac response induced by RS; however, none of doses changed the reduction in tail temperature evoked by RS. PL treatment with candesartan, an AT1 receptors antagonist, reduced the RS-evoked pressor response, but did not affect the RS-evoked tachycardiac response and reduction in tail temperature. In addition, pretreatment with PD123177, an AT2 receptors antagonist, reduced the RS-evoked tachycardiac response, without affecting the pressor response or the RS-evoked reduction in tail temperature. In addition, neither acute RS or local treatments affected NADPH oxidase activity in the PL. In conclusion, the present results suggests the involvement of the central RAS in the modulation of the cardiovascular responses caused by RS, through the activation of both AT1 and AT2 receptors in the PL. The PL AT1 receptors modulating the vascular, and the AT2 modulating the cardiac component of RS-evoked autonomic response. Furthermore, our study suggests that neither acute RS or local AT1, AT2 and ACE affect oxidative status in the PL.

Pesquisas sobre o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) que reunem pacientes em subgrupos homogêneos a partir de dimensões de sintomas, e as que investigam sua validade utilizando métodos genéticos, de neuroimagem e de resposta terapêutica, têm produzido resultados de valor heurístico. Em particular, a dimensão de colecionismo mostrou ser a mais distinta quanto às características neurobiológicas e a mais associada à pior resposta aos tratamentos farmacológicos e psicoterápicos. Paralelamente, novos métodos de tratamento neurocirúrgico para os casos mais refratários e graves tem sido testados no TOC, atingindo mais eficácia e segurança. Entretanto, não há registro na literatura de uma investigação sistemática da relação entre a presença de dimensões de sintomas antes das cirurgias e o resultado clínico. O objetivo deste estudo foi investigar se dimensões de sintomas, em particular o colecionismo, poderiam influenciar a resposta terapêutica às neurocirurgias límbicas para o tratamento do TOC. Informações de 77 pacientes submetidos à cirurgias ablativas para o tratamento de TOC em três centros de pesquisa das cidades de São Paulo (Brasil, n=17), Boston (EUA, n=37) e Estocolmo (Suécia, n=23) foram analisadas utilizando a Dimensional Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (DYBOCS; São xvi Paulo) ou a Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale Symptom Checklist (YBOCS-SC; Boston e Estocolmo) para a estratificação em dimensões de sintomas, e os escores YBOCS para avaliações de resultado clinico. Após os procedimentos, houve uma diminuição média de 34,2% nos escores YBOCS (IC 95% de 27,2% a 41,3%), com um tempo de seguimento médio de 34,8 meses, sem diferença significativa entre os centros de pesquisa ou em relação ao tipo de cirurgia (capsulotomia, São Paulo e Estocolmo; cingulotomia, Boston). Pacientes com dimensão de colecionismo apresentaram pior resposta ao tratamento (redução média dos escores YBOCS de 22,70% [DP = 32,23] para pacientes com colecionismo versus 41,60% [DP = 25,99] para pacientes sem colecionismo, p=0,006). Pacientes com dimensão de pensamentos proibidos também revelaram pior resposta ao tratamento (redução média dos escores YBOCS de 30,10% [DP = 29,61] para pacientes com pensamentos proibidos versus 51,33% [DP = 32,74] para pacientes sem pensamentos proibidos, p=0,033), mas este efeito dependeu da co-ocorrência das dimensões de pensamentos proibidos e colecionismo. Ao se utilizar um modelo de análise de variância (ANOVA), apenas a influência negativa do colecionismo se manteve: a redução média dos escores YBOCS em todos os pacientes foi de 13 pontos, mas em pacientes com colecionismo essa redução foi de 7 pontos (p=0,002). Concluindo, a presença da dimensão de colecionismo no momento pré-operatório associou-se à redução da melhora clínica decorrente da intervenção neurocirúrgica / Research on obsessive-compulsive disorder (OCD) using symptom dymension strategies to identify more homogeneous patient subgroups, coupled with genetic, neuroimaging, and treatment outcome studies, has produced results of heuristic value. In particular, the hoarding dimension has more distinct neurobiological characteristics and has been associated with worse response to pharmachological and psychoterapeutic treatments. At the same time, the most severe and treatment refractory cases of OCD have been treated with novel neurosurgical techniques, with better efficacy and safety profiles. However, the association between symptom dimensions prior to surgery and the treatment outcome after the limbic procedure has not been sistematically investigated in the literature so far. The objective of this study was to investigate if symptom dymensions, in particular hoarding, could influence treatment outcome of limbic neurosurgeries for OCD. Information on 77 patients that underwent limbic ablative procedures for OCD from three research centers at Sao Paulo (Brazil, n=17), Boston (USA, n=37), and Stockholm (Sweden, n=23) were collected and analyzed. Symptom stratification was obtained using the Dimensional Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (DYBOCS; Sao Paulo) or the Yale-Brown xix Obsessive-Compulsive Scale Symptom Checklist (YBOCS-SC; Boston and Stockholm) and treatment outcome was defined using YBOCS scores. Mean YBOCS scores reduced 34.2% after surgery (CI 95% = 27.2% to 41.3%) with a mean follow-up of 34.8 months. There was no significant difference among centers or in relation to the method of surgical intervention (capsulotomy, Sao Paulo and Stockholm; cingulotomy, Boston). Patients with hoarding symptoms had worse response to treatment (mean YBOCS reduction of 22.70% [SD = 32.23] for hoarding patients vs. 41.60% [SD = 25.99] for patients without hoarding symptoms, p=0,006). Patients with forbidden thoughts symptoms apparently also had worse response to treatment (mean YBOCS reduction of 30.10% [SD = 29.61] for patients with forbidden thoughts vs. 51.33% [SD = 32.74] for patients without this symptom dymension, p=0,033), but this effect proved dependent on the co-occurence of forbidden thoughts with hoarding dymensions. Indeed, using an analisys of variance model (ANOVA) only the negative influence of the hoarding dymension remained: patients without hoarding had a mean YBOCS redution of 13 points, while in patients with hoarding symptoms the mean reduction was of 7 points (p=0.002). In conclusion, the pre-operative presence of the hoarding dymension was associated with worst clinical outcome after the neurosurgical procedures

INTRODUÇÃO: O processamento emocional pelo cérebro humano tem sido atualmente investigado através do uso de ressônancia magnética funcional (RMf). A RMf possibilita o estudo in vivo e não invasivo de mudanças na atividade cerebral regional em voluntários humanos saudáveis. O processamento emocional pode ser modulado através do uso de antidepressivos que influenciam sistemas neurais relacionados ao processamento emocional, através da modulação da ação de neurotransmissores como a serotonina e a noradrenalina. A clomipramina, um antidepressivo tricíclico, tem sido relacionada com efeitos de resposta clínica mesmo em voluntários saudáveis. Estudos utilizando a RMf permitem a investigação do efeito de antidepressivos nos sistemas neurais envolvidos no processamento emocional em indivíduos saudáveis que apresentam resposta ao uso destes medicamentos comparados a sujeitos que não apresentam resposta ao tratamento. MÉTODOS: Nesta tese, dezoito voluntários saudáveis foram investigados em relação a mudanças de atividade neural em resposta à indução emocional através da apresentação de fotografias do International Affective Pictures System (IAPS). Foram estudadas particularmente as emoções de raiva, felicidade e medo. Os voluntários foram submetidos ao tratamento prolongado com doses baixas de clomipramina por quatro semanas. A amostra foi subdividida em respondedores (n=6) e não respondedores (n=12) ao tratamento com clomipramina. A atividade neural foi estimada com o uso da RMf, através da mensuração do efeito blood oxygenation level dependent (BOLD). As imagens foram processadas e analisadas usando o programa Statistical Parametric Mapping (SPM). Indivíduos não respondedores foram comparados sob o efeito e na ausência de efeito da clomipramina, através de comparações planejadas utilizando t-teste pareado. Indivíduos respondedores foram comparados com os não respondedores sob o efeito da clomipramina através de t-teste não pareado. RESULTADOS: Nos voluntários não respondedores à clomipramina, a comparação entre os estados medicado versus não medicado evidenciou menor atividade neural na região da amídala quando sob efeito da clomipramina em resposta a estímulos de valência negativa. Demonstramos ainda, em paradigmas de valência positiva e negativa, diminuição da atividade neural no giro do cíngulo anterior, na ínsula e no putâmen na vigência da medicação. Quando foram comparados os indivíduos respondedores com os não respondedores sob efeito de clomipramina, um aumento consistente de atividade cerebral foi observado nos voluntários respondedores na região da ínsula. CONCLUSÕES: O uso prolongado de doses baixas de clomipramina apresentou ação em regiões cerebrais envolvidas com o processamento emocional. Quando indivíduos não respondedores foram comparados sob o efeito e sem o efeito da clomipramina, foi observada menor atividade amidalar durante o tratamento em resposta a estímulos de valência negativa, possivelmente devido à menor demanda neural na avaliação inicial do estímulo de valência negativa. Também foi observada menor ativação no giro do cingulo anterior, na ínsula e no putâmen na vigência do uso da clomipramina, possivelmente em associação a uma diminuição do mapeamento cortical de funções interoceptivas em resposta a estímulos emocionais positivos e negativos. Quando indivíduos respondedores foram comparados com os não respondedores ao tratamento prolongado com doses baixas de clomipramina, foi observada maior ativação insular nos indivíduos respondedores quando estavam sob efeito de clomipramina; estes resultados indicam que possivelmente os indivíduos que respondem ao tratamento antidepressivo são os que percebem mais as alterações de seu estado corporal durante o processamento emocional. / INTRODUCTION: The emotional processing by the human brain has now been investigated through the use of functional magnetic resonance imaging (fMRI). The fMRI technique allows the noninvasive study of in vivo changes in regional brain activity in healthy human volunteers. The emotional processing may be modulated through the use of antidepressants that influence neural systems linked to emotional processing, by modulating the action of neurotransmitters such as serotonin and norepinephrine. Clomipramine, a tricyclic antidepressant, has been reported to elicit clinical response even in healthy volunteers. Studies using fMRI allow the investigation of the effect of antidepressants on neural systems involved in emotional processing in healthy subjects showing response to the use of antidepressant drugs compared to subjects who do not respond to treatment. METHODS: In this thesis, eighteen healthy volunteers were investigated in relation to changes in neural activity in response to emotional induction through the presentation of photos of the International Affective Picture System (IAPS). We studied especially the emotions of anger, happiness and fear. The volunteers were subjected to prolonged treatment with low doses of clomipramine for four weeks. The sample was divided into responders (n = 6) and non-responders (n = 12) to treatment with clomipramine. The neural activity was estimated by using fMRI, by measuring the blood oxygenation level dependent effect (BOLD). Images were processed and analyzed using the Statistical Parametric Mapping (SPM) program. Non-responders were compared under two conditions: when using clomipramine, and after drug washout, using paired t-tests. Individuals who responded to clomipramine treatment were compared with non-responders under the effect of the drug by independent t-test. RESULTS: In volunteers not responding to clomipramine, a comparison between the non-medicated versus medicated states showed less neural activity in the region of the amygdala when under effect of clomipramine in response to stimuli of negative valence. We also demonstrated, both in the paradigms of positive and negative valence, decreased neural activity in the anterior cingulate gyrus, insula and putamen during the medicated state. When responders were compared with non-responders under the effect of clomipramine, a consistent increase in brain activity was observed in the former group in the insula. CONCLUSIONS: The prolonged use of low doses of clomipramine induced activity changes in brain regions involved in emotional processing. When non-responders were compared under the influence and without the effect of clomipramine, the amygdala displayed lower activity during treatment in response to stimuli of negative valence, possibly due to lower demand in the initial evaluation of stimuli of negative valence. There was less activation in the anterior cingulate gyrus, insula and putamen during the use of clomipramine, possibly in association with a decrease in the cortical mapping of interoceptive changes in response to positive and negative emotional stimuli. When responders were compared with non-responders after prolonged treatment with low doses of clomipramine, insular activation was greater in responders when individuals were under the effect of clomipramine. These results indicate that individuals who respond to antidepressant treatment are those who perceive more changes in their bodily state during emotional processing.

Pesquisas sobre o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) que reunem pacientes em subgrupos homogêneos a partir de dimensões de sintomas, e as que investigam sua validade utilizando métodos genéticos, de neuroimagem e de resposta terapêutica, têm produzido resultados de valor heurístico. Em particular, a dimensão de colecionismo mostrou ser a mais distinta quanto às características neurobiológicas e a mais associada à pior resposta aos tratamentos farmacológicos e psicoterápicos. Paralelamente, novos métodos de tratamento neurocirúrgico para os casos mais refratários e graves tem sido testados no TOC, atingindo mais eficácia e segurança. Entretanto, não há registro na literatura de uma investigação sistemática da relação entre a presença de dimensões de sintomas antes das cirurgias e o resultado clínico. O objetivo deste estudo foi investigar se dimensões de sintomas, em particular o colecionismo, poderiam influenciar a resposta terapêutica às neurocirurgias límbicas para o tratamento do TOC. Informações de 77 pacientes submetidos à cirurgias ablativas para o tratamento de TOC em três centros de pesquisa das cidades de São Paulo (Brasil, n=17), Boston (EUA, n=37) e Estocolmo (Suécia, n=23) foram analisadas utilizando a Dimensional Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (DYBOCS; São xvi Paulo) ou a Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale Symptom Checklist (YBOCS-SC; Boston e Estocolmo) para a estratificação em dimensões de sintomas, e os escores YBOCS para avaliações de resultado clinico. Após os procedimentos, houve uma diminuição média de 34,2% nos escores YBOCS (IC 95% de 27,2% a 41,3%), com um tempo de seguimento médio de 34,8 meses, sem diferença significativa entre os centros de pesquisa ou em relação ao tipo de cirurgia (capsulotomia, São Paulo e Estocolmo; cingulotomia, Boston). Pacientes com dimensão de colecionismo apresentaram pior resposta ao tratamento (redução média dos escores YBOCS de 22,70% [DP = 32,23] para pacientes com colecionismo versus 41,60% [DP = 25,99] para pacientes sem colecionismo, p=0,006). Pacientes com dimensão de pensamentos proibidos também revelaram pior resposta ao tratamento (redução média dos escores YBOCS de 30,10% [DP = 29,61] para pacientes com pensamentos proibidos versus 51,33% [DP = 32,74] para pacientes sem pensamentos proibidos, p=0,033), mas este efeito dependeu da co-ocorrência das dimensões de pensamentos proibidos e colecionismo. Ao se utilizar um modelo de análise de variância (ANOVA), apenas a influência negativa do colecionismo se manteve: a redução média dos escores YBOCS em todos os pacientes foi de 13 pontos, mas em pacientes com colecionismo essa redução foi de 7 pontos (p=0,002). Concluindo, a presença da dimensão de colecionismo no momento pré-operatório associou-se à redução da melhora clínica decorrente da intervenção neurocirúrgica / Research on obsessive-compulsive disorder (OCD) using symptom dymension strategies to identify more homogeneous patient subgroups, coupled with genetic, neuroimaging, and treatment outcome studies, has produced results of heuristic value. In particular, the hoarding dimension has more distinct neurobiological characteristics and has been associated with worse response to pharmachological and psychoterapeutic treatments. At the same time, the most severe and treatment refractory cases of OCD have been treated with novel neurosurgical techniques, with better efficacy and safety profiles. However, the association between symptom dimensions prior to surgery and the treatment outcome after the limbic procedure has not been sistematically investigated in the literature so far. The objective of this study was to investigate if symptom dymensions, in particular hoarding, could influence treatment outcome of limbic neurosurgeries for OCD. Information on 77 patients that underwent limbic ablative procedures for OCD from three research centers at Sao Paulo (Brazil, n=17), Boston (USA, n=37), and Stockholm (Sweden, n=23) were collected and analyzed. Symptom stratification was obtained using the Dimensional Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (DYBOCS; Sao Paulo) or the Yale-Brown xix Obsessive-Compulsive Scale Symptom Checklist (YBOCS-SC; Boston and Stockholm) and treatment outcome was defined using YBOCS scores. Mean YBOCS scores reduced 34.2% after surgery (CI 95% = 27.2% to 41.3%) with a mean follow-up of 34.8 months. There was no significant difference among centers or in relation to the method of surgical intervention (capsulotomy, Sao Paulo and Stockholm; cingulotomy, Boston). Patients with hoarding symptoms had worse response to treatment (mean YBOCS reduction of 22.70% [SD = 32.23] for hoarding patients vs. 41.60% [SD = 25.99] for patients without hoarding symptoms, p=0,006). Patients with forbidden thoughts symptoms apparently also had worse response to treatment (mean YBOCS reduction of 30.10% [SD = 29.61] for patients with forbidden thoughts vs. 51.33% [SD = 32.74] for patients without this symptom dymension, p=0,033), but this effect proved dependent on the co-occurence of forbidden thoughts with hoarding dymensions. Indeed, using an analisys of variance model (ANOVA) only the negative influence of the hoarding dymension remained: patients without hoarding had a mean YBOCS redution of 13 points, while in patients with hoarding symptoms the mean reduction was of 7 points (p=0.002). In conclusion, the pre-operative presence of the hoarding dymension was associated with worst clinical outcome after the neurosurgical procedures

Os estudos dos processos cognitivos propiciam um cenário promissor para a realização de pesquisas visando uma maior compreensão de como o funcionamento do cérebro pode favorecer a educação, possibilitando o desenvolvimento de novas teorias e abordagens que estimulem a aprendizagem. O presente trabalho abordará principalmente como se dá a aquisição, o armazenamento, processamento e a recuperação do conhecimento do ponto de vista da neurociência e de que forma o mapa conceitual (MC) pode mapear o conhecimento do indivíduo. O MC pode ser utilizado tanto como uma estratégia de aprendizagem para a compreensão de conceitos-chave bem como as relações entre estes quanto para promover o pensamento crítico do indivíduo. É uma representação gráfica bidimensional cuja estrutura permite organizar visualmente as relações entre conceitos que podem ser indicadas por palavras, frases e símbolos. É usado para facilitar o aprendizado ao hierarquizar os conceitos por meio de construções significativas para o indivíduo. Os conceitos aparecem nas caixas e as relações nas linhas que os unem: a dois conceitos conectados chamamos de proposição. Durante a construção de um MC o indivíduo exercita a sua capacidade de estabelecer relações entre o conhecimento que já tem e o adquirido no decorrer da aprendizagem ao representar graficamente os conceitos sobre um determinado assunto. / The study of cognitive processes provide a promising scenario to research aimed at better understanding of how the functioning of the brain may promote the education, enabling the development of new theories and approaches that encourage learning. This work will mainly occurs as the acquisition, storage, processing and retrieval of knowledge from the viewpoint of neuroscience, and how the conceptual map can map the knowledge of the individual. The conceptual map (CM) can be used both as a strategy of learning for the understanding of key concepts and relations between them and to promote critical thinking of the individual. Two-dimensional graphical representation, the CM allows visually organize the relationships between concepts. This structure from the wider concepts up to less comprehensive and relations between them can be indicated by words, phrases and symbols. It is used to facilitate the learning concepts ranking by building significant to the individual. The concepts appear in the boxes and lines that unite them: two concepts connected call proposition. During the construction of a CM, the individual exercises its ability to establish relationships between knowledge that he has already acquired in the course of learning to represent graphically the concepts of a particular subject.

Extensos dados na literatura têm assinalado a importância da serotonina (5-HT) na modulação de comportamentos de medo e ansiedade em roedores, a grande maioria utilizando ratos machos como sujeitos experimentais. No presente trabalho, foi analisada a influência da neurotransmissão 5-HT periférica e central sobre a expressão da resposta de medo condicionado e incondicionado de ratos machos e fêmeas, previamente selecionados pelo fenótipo como animais de baixa (BA) ou de alta (AA) reatividade emocional. Para este fim foi utilizado o teste do sobressalto potencializado pelo medo (SPM). A influência global e central de 5-HT foi avaliada pela utilização da administração sistêmica ou intraventricular aguda do inibidor irreversível da enzima triptofano hidroxilase PCPA (p-clorofenilalanina) nas doses de 200 mg/mL (i.p.) e 200 µg/5 µL (i.v.), ou através de infusões locais de 5-HT (10 nmol/0.2 µL) ou do agonista seletivo de receptores 5-HT1A 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)-tetralina (8-OH-DPAT) na dose de 0,3 µg/0.2 µL, diretamente em áreas encefálicas conhecidas por sua influência na modulação do medo e ansiedade a saber: o córtex pré-limbico (CPL), o núcleo basolateral da amígdala (BLA), e a substância cinzenta periaqueductal dorsal (SCPd) do mesencéfalo. As variáveis dependentes registradas foram a amplitude e a latência das respostas incondicionadas e condicionadas de sobressalto e a amplitude do SPM. / Extensive data in the literature have signaled the importance of serotonin (5-HT) on the modulation of fear and anxiety-like behaviors in rodents. In the present study, we have analyzed the influence of peripheral and central 5-HT neurotransmission on the expression of the conditioned and unconditioned fear, and on the fear-potentiated startle in male and female rats previously selected as low- (LA) or high-anxiety (HA). For this purpose, we used the fear-potentiated startle (FPS) test. The global and central influence of 5-HT was evaluated by using the acute systemic or intraventricular administration of the irreversible tryptophan hydroxylase inhibitor PCPA (p-chlorophenylalanine - 200 mg/mL i.p., or 200 µg/5 µL i.v.). Local effects were evaluated through local infusions of 5-HT itself (10 nmol/0.2 µL) or the selective 5-HT1A receptors agonist 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin (8-OH-DPAT 0.3 µg/0.2 µL) in the prelimbic cortex (PrL), basolateral amygdala (BLA) or the dorsal periaqueductal gray (DPAG). These brain regions were chosen for the present study based on their great importance in the modulation and expression of conditioned and unconditioned fear. Dependent variables recorded were the amplitude and latency of unconditioned and conditioned fear, and fear-potentiated startle (FPS).

Extensos dados na literatura têm assinalado a importância da serotonina (5-HT) na modulação de comportamentos de medo e ansiedade em roedores, a grande maioria utilizando ratos machos como sujeitos experimentais. No presente trabalho, foi analisada a influência da neurotransmissão 5-HT periférica e central sobre a expressão da resposta de medo condicionado e incondicionado de ratos machos e fêmeas, previamente selecionados pelo fenótipo como animais de baixa (BA) ou de alta (AA) reatividade emocional. Para este fim foi utilizado o teste do sobressalto potencializado pelo medo (SPM). A influência global e central de 5-HT foi avaliada pela utilização da administração sistêmica ou intraventricular aguda do inibidor irreversível da enzima triptofano hidroxilase PCPA (p-clorofenilalanina) nas doses de 200 mg/mL (i.p.) e 200 µg/5 µL (i.v.), ou através de infusões locais de 5-HT (10 nmol/0.2 µL) ou do agonista seletivo de receptores 5-HT1A 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)-tetralina (8-OH-DPAT) na dose de 0,3 µg/0.2 µL, diretamente em áreas encefálicas conhecidas por sua influência na modulação do medo e ansiedade a saber: o córtex pré-limbico (CPL), o núcleo basolateral da amígdala (BLA), e a substância cinzenta periaqueductal dorsal (SCPd) do mesencéfalo. As variáveis dependentes registradas foram a amplitude e a latência das respostas incondicionadas e condicionadas de sobressalto e a amplitude do SPM. / Extensive data in the literature have signaled the importance of serotonin (5-HT) on the modulation of fear and anxiety-like behaviors in rodents. In the present study, we have analyzed the influence of peripheral and central 5-HT neurotransmission on the expression of the conditioned and unconditioned fear, and on the fear-potentiated startle in male and female rats previously selected as low- (LA) or high-anxiety (HA). For this purpose, we used the fear-potentiated startle (FPS) test. The global and central influence of 5-HT was evaluated by using the acute systemic or intraventricular administration of the irreversible tryptophan hydroxylase inhibitor PCPA (p-chlorophenylalanine - 200 mg/mL i.p., or 200 µg/5 µL i.v.). Local effects were evaluated through local infusions of 5-HT itself (10 nmol/0.2 µL) or the selective 5-HT1A receptors agonist 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin (8-OH-DPAT 0.3 µg/0.2 µL) in the prelimbic cortex (PrL), basolateral amygdala (BLA) or the dorsal periaqueductal gray (DPAG). These brain regions were chosen for the present study based on their great importance in the modulation and expression of conditioned and unconditioned fear. Dependent variables recorded were the amplitude and latency of unconditioned and conditioned fear, and fear-potentiated startle (FPS).