Au Mexique et plus spécifiquement dans l’Etat du Morelos, les sages-femmes traditionnelles constituent un groupe hétérogène quant à l’origine culturelle et ethnique, aux pratiques thérapeutiques, à la personnalité, à la formation reçue, aux honoraires perçus…. Personnages à la croisée des savoirs, les sages-femmes puisent leurs connaissances dans les traditions médicales náhuatl ; elles ont également reçu une formation académique de la part de la médecine occidentale.Elles pratiquent un panachage de techniques appartenant à des traditions médicales savantes ou populaires aux systèmes de référence a priori opposés. Elles démontrent des capacités d’intégration de connaissances issues de ces différentes traditions. Leur intérêt pour les thérapies dans la mouvance actuelle des médecines dites alternatives dénote aussi leur curiosité d’esprit et la souplesse de leurs pratiques. Au plan thérapeutique, les sages-femmes occupent un espace bien spécifique avec ses caractéristiques propres dans l’accompagnement de la femme au cours du processus de la maternité,de la conception à la période puerpérale. Les bains, les massages, l’alimentation et le remède végétal constituent une de leurs principales ressources thérapeutiques; l’importance de leur pharmacopée varie d’une dizaine à une centaine de plantes. Le système thérapeutique des sages-femmes est fondé sur un invariant : le concept du chaud et du froid. / In Mexico, more specifically in the state of Morelos, traditional midwives compose a heterogeneous group with regards to their cultural and ethnic origins, their therapeutic praxis, their individual personalities, their training, their fees, etc. At crossroads of knowledge sources, midwives draw their competence from Náhuatl medical traditions and benefited from an academic training from occidental medicine as well. They resort to a number of diverse techniques belonging to wise and popular medical traditions which often refer to a priori conflicting systems. Midwives from Morelos demonstrate their capacity to integrate the lore from those different traditions. Their interest towards the therapies relating to the sphere of the present so-called alternative medicines also indicates their openness and the flexibility of their praxis. From a therapeutic point of view, the midwives assume aspecific role with clear characteristics in accompanying women all along the maternity process, from conception to puerperal period. Baths, massage, nutrition and herbal remedies constitute their main therapeutical resources; the range of their pharmacopoeia varies from a dozen to about a hundredplants. The therapeutic system of the midwives is based on the invariant dichotomy of hot and cold.

Affectant près d'un milliard de personnes dans le monde, l'hypertension artérielle représente un facteur de risque majeur de pathologies cardiovasculaires et d'insuffisance rénale et constitue l'une des principales causes de mortalité. L'identification de traitements anti-hypertenseurs efficaces et tenant compte des particularités des différentes populations du globe présente ainsi un intérêt capital en termes de santé publique. Notre travail a été consacré à l'étude de plantes anti-hypertensives de la Pharmacopée ouïghoure, principale ethnie de la Région autonome du Xinjiang, vaste territoire montagneux et désertique situé au Nord-Ouest de la Chine. L'objectif de la thèse a été d'apporter des arguments scientifiques, phytochimiques et pharmacologiques, permettant de valider et valoriser l'utilisation traditionnelle de ces plantes. La première partie du travail a démontré sur le modèle d'aortes isolées de rat l'effet vasodilatateur de Ziziphora clinopodioides Lam. (Lamiaceae). L'étude des mécanismes impliqués a permis d'identifier une action indépendante de l'endothélium vasculaire et secondaire à une modification des conductances calciques et potassiques. La réalisation d'un fractionnement bioguidé a permis l'identification de 7 métabolites vasoactifs d'origine phénolique. Dans une deuxième partie, les propriétés vasodilatatrices et hypotensives des fruits Nitraria sibirica Pall. (Nitrariaceae) ont été démontrées. L'endothélium vasculaire et la voie du monoxyde d'azote ont été identifiés comme les éléments fondamentaux de cette action vasodilatatrice. Dans une troisième partie, nos travaux ont étudié pour la première fois les effets vasorelaxants et la composition chimique d'Echinops integrifolius Kar. & Kir. (Asteraceae) et ont permis de caractériser 11 métabolites incluant des triterpènes, des flavonoïdes ainsi qu'une coumarine. En conclusion, notre travail de thèse a permis d'apporter, pour la première fois, des arguments expérimentaux soutenant l'usage anti-hypertensif des espèces Ziziphora clinopodioides et Nitraria sibirica. L'étude phytochimique d'Echinops integrifo/ius a également offert des informations chimiotaxonomiques utiles concernant cette espèce et le genre Echinops / Affecting nearly one billion people worldwide, hypertension is the most important risk factor for cardiovascular disease and kidney failure and it is also one of the leading causes of death. The identification of efficient antihypertensive treatments taking into account the specificities of different populations of the world is an important public-health challenge. Our work has been dedicated to the study of anti-hypertensive plants from the Uighur Pharmacopoeia, one of the major ethnie groups in the Xinjiang Autonomous Region, a large desert and mountainous area from the northwestern China. The aim of this work was to provide phytochemical and pharmacological evidences to validate and to enhance the traditional use of these plants. First, the vasodilating properties of Ziziphora clinopodioides Lam. (Lamiaceae) have been shown by using the in vitro model of isolated rat aortic rings. Our data reported an endothelium-independent effect related to changes in calcium and potassium conductances. ln addition, a bioguided fractionation has been carried out and led to the identification of seven vasorelaxant phenolic compounds. Second, the vasodilating and the hypotensive effects of the fruits of Nitraria sibirica Pail. (Nitrariaceae) have been demonstrated and the contribution of vascular endothelium and nitric oxide pathway has been pointed out. Finally, the vasorelaxant properties and the chemical composition of Echinops integrifolius Kar. & Kir. have been investigated for the first time. Eleven secondary metabolites have been isolated including triterpenes, flavonoids and coumarins. ln conclusion, our results provide scientific evidences supporting the traditional use of Ziziphora clinopodioides and Nitraria sibirica as antihypertensive therapy. Additionaly, the phytochemical study of Echinops integrifolius gives chemotaxonomical data about that species and Echinops genus

La médecine intégrative est un domaine relativement récent qui offre une nouvelle approche holistique pour la médecine. Elle cherche à satisfaire les besoins du public en unifiant la médecine contemporaine basée sur la biomédecine et d'autre types de pratiques médicales, les médecines complémentaires et alternatives (MCA), qui ne sont pas encore scientifique­ment suffisamment vérifiées. Ce que nous appelons la médecine intégrative ici est apparue au début des années 1990. Son potentiel est prometteur, mais il y a cependant des besoins cruciaux de faire progresser les connaissances dans ce domaine et de reconnaître qu'il existe des problèmes méthodologiques qui ne sont pas pris en compte et qui constituent une entrave à son développement. Ce présent projet a pour objectif de fournir une base philosophique plus solide pour la médecine intégrative et, plus concrètement, d'examiner comment intégrer la vertébrothérapie japonaise dans la médecine. L'auteur pratique depuis longtemps la vertébrothérapie japonaise comme métier familial, dont le fondateur était son grand-père maternel. L'auteur se demande pourquoi cette thérapie ne se développe pas davantage et reste mal connue de la société en dépit de son efficacité. Comment peut-on vérifier sa rigueur, en quoi consiste cette thérapie, d'où vient-elle et qui l'a forgée ? Pour répondre à ces questions, l'auteur a commencé à faire des recherches en empruntant la méthodologie de la tradition de l'épistémologie française. Ainsi, pour cristalliser l'histoire scientifique de la vertébrothérapie, il recourt à la méthodolo­gie de Canguilhem et de Cavaillès ; pour former une épistémologie de cette thérapie, il fait appel à la méthodologie de Canguilhem, et pour la manière d'argumenter, à celle de Fagot-Largeault. / Integrative medicine is a relatively new field that offers a new, holistic approach to medicine to satisfy the needs of the public by unifying biomedical medicine and other medical practices; complementary and alternative medicine (CAM), which are not yet scientifically verified. What we call integrative medicine emerged in the early 1990s, and its potential i promising; however, there is crucial need to recognize that there exist methodological problems in this field. In this thesis I want to propose some reflections upon the consequences linked to the disregard for the theory of CAM. I would argue that the special character of today's dominant evaluation methodology -randomized controlled trial (RCT) and the ways in which excessive reliance on RCT distorted the essence of CAM and amplified the predicament. I equally want to propose some reflections upon the effect of the introduction of particular dogmas to CAM into scientific study. I would suggest that the ways in which researches might loose in tum scientific certainty, clarity, and objectivity if they make much of for instance the concept of qi or human sensory subjective diagnostics system in scientific study. Finally, would like to note advantages in introducing Japanese traditional medicine (JTM) into scientific study and the ways in which JTM has reduced influence of, and been freer from, the excessive theorization in Chinese traditional medicine (CTM).

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Notre équipe a identifié le thé Labrador [Rhododendron groenlandicum L. (Ericaceae)] comme une plante potentiellement antidiabétique de la pharmacopée traditionnelle des Cris de la Baie James orientale. Dans la présente étude, nous avons évalué les effets néphroprotecteurs potentiels de la plante. De la microalbuminurie et de la fibrose rénale ont été développées chez des souris alimentées avec une diète grasse (DG). Le R. groenlandicum améliore d’une façon non-significative la microalbuminurie, avec des valeurs de l’aire sous la courbe (ACR) diminuant de 0.69 à 0.53. La valeur de la fibrose rénale qui était, à l’origine, de 4.85 unités arbitraires (UA) dans des souris alimentées à la DG, a chuté à 3.27 UA après avoir reçu un traitement de R. groenlandicum. Le R. groenlandicum a réduit la stéatose rénale de presque la moitié alors que l’expression du facteur de modification Bcl-2 (Bmf) a chuté de 13.96 UA à 9.43 UA. Dans leur ensemble les résultats suggèrent que le traitement avec R. groenlandicum peut améliorer la fonction rénale altérée par DG. Dans l’étude subséquente, notre équipe a identifié 17 espèces de la forêt boréale, de la pharmacopée traditionnelle des Cris de la Baie James orientale, qui ont présenté des activités biologiques prometteuses in vitro et in vivo dans le contexte du DT2. Nous avons maintenant examiné ces 17 extraits afin d’identifier lesquels possèdent un potentiel cytoprotecteur rénale en utilisant des cellules Madin Darby Canine Kidney (MDCK) mises à l’épreuve dans un médium hypertonique. Nous concluons que plusieurs plantes antidiabétiques Cris exercent une activité de protection rénale qui pourrait être pertinente dans le contexte de la néphropathie diabétique (ND) qui affecte une proportion importante des Cris. La G. hispidula et la A. balsamea sont parmi les plantes les plus puissantes dans ce contexte et elles semblent protectrices principalement en inhibant la caspase 9 dans la voie de signalisation apoptotique mitochondriale. Finalement, nous avons utilisé une approche de fractionnement guidée par un test biologique pour identifier les fractions actives et les composés de A. balsamea avec un potentiel de protection rénale in vitro dans des cellules MDCK mises au défi avec un médium hypertonique. La fraction d’hexane (Hex) possède le potentiel le plus élevé parmi toutes les fractions de solvant contre les dommages cellulaires induits par le stress hypertonique. Dans des études précédentes, trois composés purs ont été identifiés à partir de la fraction Hex, à savoir, l’acide abiétique, l’acide déhydroabiétique et le squalène. L’acide abiétique se distinguait par son effet puissant dans le maintien de la viabilité des cellules MDCK (AnnV-/PI-) à un niveau relativement élevé (augmentation de 25.48% relative au stress hypertonique, P<0.0001), ainsi qu’une réduction significative (diminution de 20.20% par rapport au stress hypertonique, P<0.0001) de l’apoptose de stade précoce (AnnV+/PI-). L’acide abiétique peut donc servir à normaliser les préparations traditionnelles d’A. balsamea et à trouver des applications potentielles dans le traitement de la néphropathie diabétique. Les trois études ont été intrinsèquement liées les unes aux autres, par conséquent, nous avons réussi à identifier R. groenlandicum ainsi que A. balsamea comme nouvelles plantes prometteuses contre la néphropathie diabétique. Nous croyons que ces résultats profiteront à la communauté crie pour la gestion des complications diabétiques, en particulier la néphropathie diabétique. En parallèle, nos données pourraient faire avancer l'essai clinique de certaines plantes médicinales de la pharmacopée traditionnelle des Cris de la Baie James orientale du Canada. / Our team has identified Labrador tea [Rhododendron groenlandicum L. (Ericaceae)] as a potential antidiabetic plant from the traditional pharmacopeia of the Eastern James Bay Cree. In the present study, we assessed the plant’s potential renoprotective effects. Microalbuminuria and renal fibrosis was developed in high fat diet (HFD)-fed mice. Meanwhile, there was a tendency for R. groenlandicum to improve microalbuminuria, with the values of area under the curve (ACR) reducing from 0.69 to 0.53. Renal fibrosis value was originally 4.85 arbitrary units (AU) in HFD-fed mice, dropped to 3.27 AU after receiving R. groenlandicum treatment. R. groenlandicum reduced renal steatosis by nearly one half whereas the expression of Bcl-2-modifying factor (Bmf) diminished from 13.96 AU to 9.43 AU. Taken altogether, the results suggest that R. groenlandicum treatment can improve renal function impaired by HFD. In the following study, our team has identified 17 Boreal forest species from the traditional pharmacopeia of the Eastern James Bay Cree that presented promising in vitro and in vivo biological activities in the context of type 2 diabetes (T2D). We now screened the 17 plants extracts for potential renal protective activity using Madin Darby Canine Kidney (MDCK) cells challenged with hypertonic medium. Cytoprotective potential as well as underlying mechanisms were investigated. We conclude that several Cree antidiabetic plants exert renal protective activity that may be relevant in the context of diabetic nephropathy that affects a significant proportion of Cree diabetics. G. hispidula and A. balsamea are amongst the most powerful plants in this context and they appear to exert their modulatory effect primarily by inhibiting caspase 9 in the mitochondrial apoptotic signaling pathway. We used a bioassay-guided fractionation approach to identify active fractions and compounds of A. balsamea with renal protective potential in vitro in MDCK cells challenged with hypertonic medium. The hexane (Hex) fraction possessed the highest potential among all solvent fractions against cell damage induced by hypertonic stress. In previous studies, three pure compounds were identified from the Hex fraction, namely, abietic acid, dehydroabietic acid and squalene. Abietic acid stood out by its strongest effect in maintaining MDCK cell viability (AnnV-/PI-) at a relatively high level (25.48% increase relative to hypertonic stress, P<0.0001) as well as a significant reduction (20.20% decrease relative to hypertonic stress, P<0.0001) of early stage apoptosis (AnnV+/PI-). Abietic acid may thus serve to standardize A. balsamea traditional preparations and find potential applications in the treatment of diabetic nephropathy. The three studies were inherently associated with each other, as a result we had successfully identified R. groenlandicum as well as A. balsamea as novel medicinal plants against diabetic nephropathy. We believe such findings will benefit the Cree community for the management of diabetic related complications, especially diabetic nephropathy. Meanwhile, our data might advance the clinical trial of certain medicinal plants from the traditional pharmacopeia of the Canadian Eastern James Bay Cree.

Les populations autochtones au Canada, comme partout dans le monde, sont moins en santé que leur contrepartie non autochtone. La médecine traditionnelle, notamment pour les populations autochtones, offre une avenue intéressante à une amélioration de leur santé et elle peut être mise en place dans les programmes de santé publique. Par la notion de culture inscrite dans la MT, celle-ci permet d’offrir des soins culturellement adaptés. Bien que de nombreux avantages découlent de la combinaison des médecines, la combinaison dans un contexte de soins primaires présente des défis. À ce jour, il semble que les organisations de santé aient des difficultés à bien arrimer ces deux approches de soins. L’objectif général de cette étude consiste à comprendre et analyser la dynamique d’interactions ayant cours entre les acteurs qui participent à la conception, au développement et à la planification d’une offre de soins et services qui permette une combinaison des MT et la MA. Cette recherche qualitative avec cas multiples est menée dans deux communautés autochtones du Québec, de nations ilnue et crie, ayant des caractéristiques variées. Les données proviennent d’entrevues individuelles et d’ateliers de transfert de connaissances réalisés auprès des aînés et guérisseurs, des patients, des professionnels et des administrateurs de la santé, ainsi que de documents écrits et d’observations sur le terrain. Le cadre conceptuel s’appuie sur l’analyse stratégique de Crozier et Friedberg (1977) et sur le système des professions d’Abbott (1988). Cette recherche met en évidence les multiples dimensions ayant un impact sur une offre de soins combinés. Ces dernières peuvent entre autres être liées à la culture comme les modes de transmission du savoir, et aux contextes organisationnel, administratif, réglementaire et même géographique. De plus, la compréhension des enjeux et des stratégies des parties prenantes permet de mieux comprendre l’organisation de chacun des deux mondes. Nos résultats montrent que, dans les deux cas à l’étude, la combinaison des deux médecines est coordonnée par le patient (modèle du patient coordonnateur). Mais dans un des cas, le patient est davantage soutenu dans sa trajectoire de soins. Une meilleure compréhension des dynamiques d’interaction entre les parties prenantes permet d’avoir un impact sur une offre des soins mixtes améliorant la santé des autochtones. Cette étude soutient le développement d’un modèle de soins qui met de l’avant les médecines traditionnelles et suscite une réflexion sur les facteurs qui influencent la mise en œuvre d’une combinaison des médecines. / Indigenous peoples in Canada and around the world are less healthy than their non-Indigenous counterparts. Traditional medicine, especially for Indigenous populations, offers an interesting avenue for improving their health and it can be implemented in public health programs. Through the notion of culture enshrined in traditional medicine, the latter can provide culturally appropriate care. Although many advantages are derived from such mixed care models, this combination has significant challenges. To date, it seems that health organizations have difficulty to properly engage these two-health approaches. The consideration of Indigenous knowledge and healing practices has begun, but it remains fragmented with discontinuous health services offered to the population. The general objective of this research is to understand and analyze the dynamics of interaction going among actors who involved in the implementation of a mixed care model of delivery of services that combines traditional and allopathic medicines. This multiple case qualitative research is conducted at two Indigenous communities in Quebec, Ilnu and Cree nations, with various characteristics. The data comes from individual interviews and knowledge transfer workshops with elders and healers, patients, health professionals and health administrators, as well as written documents and participant observations. The conceptual framework builds on the strategic analysis of Crozier and Friedberg (1977) and Abbott’s system of professions (1988). This research highlights the multiple dimensions that have an impact on a mixed care offer. These can, among other things, be related to culture such as the modes of transmission of knowledge, and to organizational, administrative, regulatory and even geographic contexts. In addition, understanding the challenges and strategies of the actors makes it possible to better understand both worlds. Our results show that, in the two cases under study, the combination of the two medicines is coordinated by the patient (patient coordinator model). But in one of the cases, the patient is more supported in his care trajectory. A better understanding of the dynamics of interaction between stakeholders makes it possible to have an impact on the delivery of mixed care improving the health of Indigenous people. This study has the potential to impact on the delivery of combined health care services, thereby improving prevention and health promotion for both Indigenous and non-Indigenous peoples. It supports the development of an alternative model of care, putting forward Indigenous traditional medicine. It encourages the reflection on the different factors involved in combining medicines.

Le sommeil est un comportement qui occupe un tiers de notre vie. L'horaire, la durée, et la qualité du sommeil sont contrôlés par deux processus principaux : la régulation homéostatique du sommeil et l’horloge qui synchronise les rythmes circadiens internes. EPHA4 est une molécule d'adhésion cellulaire qui régule la neurotransmission et qui est exprimée dans des régions cérébrales impliquées dans la régulation circadienne et du sommeil. De manière intéressante, le gène EphA4 contient des éléments régulateurs des facteurs de transcription circadiens et les souris Clock mutantes voient leur expression d’EphA4 modifiée. De plus, les souris EphA4 knockout (KO) ont des rythmes circadiens d’activité locomotrice anormaux, moins de sommeil paradoxal dans la période de lumière, et une distribution des oscillations cérébrales du sommeil modifiée sur un cycle de 24 heures. Par conséquent, et étant donné que EPHA4 est crucial pour le neurodéveloppement, il convient d’explorer si les phénotypes du sommeil/circadiens observés chez les souris EphA4 KO proviennent d'effets sur le développement ou des rôles d'EPHA4 dans la fonction neuronale adulte. Par ailleurs, les mécanismes de régulation transcriptionnelle d'EphA4 sont encore méconnus. Dans cette thèse, nous avons émis les hypothèses que i) l'expression du gène EphA4 ou de leurs ligands Éphrines (Efns) est régulée de manière circadienne ; et ii) que le modulateur de l’activité d’EPHA4 rhynchophylline (RHY) modifie le sommeil chez les souris adultes d'une manière qui ressemble au phénotype EphA4 KO. L'étude I montre que les facteurs de transcription de l’horloge (CLOCK/NPAS2 et BMAL1) activent la transcription via les éléments de réponse à l'ADN «boîtes E» trouvées dans les promoteurs putatifs d'EphA4, EfnB2 et EfnA3 in vitro. Cependant, les protéines EPHA4 et EFNB2 n’ont pas montré une oscillation circadienne dans le cortex préfrontal et les noyaux suprachiasmatiques (horloge principale) de souris. Dans le projet II, l'effet de RHY sur le sommeil a été étudié chez des souris mâles et femelles avec des enregistrements electroencéphalographiques. Nos données ont démontré que RHY prolonge le sommeil à onde lente, mais les effets sur le sommeil paradoxal dépendent de l’heure d’injection. RHY modifie aussi les oscillations cérébrales pendant l’éveil et le sommeil. Tous ces effets sont notablement plus marqués chez les femelles, ce qui souligne l’importance d’étudier les deux sexes lors des essais pharmacologiques. La transcriptomique spatiale cérébrale révèle que RHY modifie des transcrits liés à des réponses d’inflammation dans tout le cerveau, mais qu'elle affecte l'expression génique des neuropeptides associés à la régulation du sommeil et hypophysaires particulièrement dans l’hypothalamus. En outre, RHY affecte l'expression des gènes de la transcription/traduction de manière diffèrent selon l’heure d’injection. La première publication met en évidence que la régulation transcriptionnelle d’EphA4 et des Efns pourraient expliquer quelques-uns des phénotypes observés chez les souris KO. La deuxième publication démontre que RHY induit le sommeil chez la souris et souligne l’importance de caractériser des mécanismes inexplorés sous-jacents aux composés naturels. Décrire la régulation moléculaire du sommeil peut apporter des éclairages utiles pour la chronopharmacologie. / Sleep is a behavior which occupies a third of our lifetime. The schedule, the duration and the quality of sleep are controlled by two main processes: the homeostatic sleep regulation and the clock that synchronizes the internal circadian rhythm. EPHA4 is a cell adhesion molecule regulating neurotransmission and is expressed in brain centers regulating sleep and circadian rhythms. Interestingly, the EphA4 gene contains regulatory elements for circadian transcription factors, and Clock mutant mice have altered EphA4 expression. Moreover, EphA4 knockout mice (KO) have abnormal circadian rhythms of locomotor activity, less paradoxical sleep in the light period and altered sleep brain oscillations across the 24 hours. Given that EPHA4 is crucial for development, it should be investigated whether the sleep/circadian phenotypes observed in EphA4 KO originate from developmental effects or from roles of EPHA4 in adult neuronal function. Moreover, very little is known about the transcriptional regulation of EPHA4. Thus, the hypotheses of this thesis were that i) the gene expression of EphA4 or that of its ligands Ephrins (Efns) is regulated in a circadian manner; and ii) that the modulator of EPHA4 activity rhynchophylline (RHY) modifies sleep in adult mice in manners that resemble the EphA4 KO phenotype. Project I demonstrates that the clock transcription factors (CLOCK/NPAS2 et BMAL1) activate transcription via the DNA regulatory elements “E-boxes” found in the putative promoters of EphA4, EfnB2 and EfnA3 in vitro. Nevertheless, EPHA4 and EFNB2 proteins did not show a circadian oscillation in the mouse prefrontal cortex and suprachiasmatic nuclei (master clock). In project II, the effect of RHY on sleep was studied in male and female mice with electroencephalographic recordings. RHY extends slow wave sleep and effects on paradoxical sleep depended on the time-of-injection. RHY also modified the brain oscillations during wakefulness and sleep. Importantly, all these effects were larger in females, which highlights the need to consider both sexes in pharmacological studies. Brain spatial transcriptomics reveals that RHY modifies transcripts linked to inflammatory responses throughout the brain, while it affects transcripts linked to sleep regulation and pituitary responses particularly in the hypothalamus. Moreover, RHY affected the expression of genes for transcription/translation differently depending on the time of injection. The first publication underscores that the transcriptional regulation of EphA4 and Efns may underly some of the phenotypes observed in the KO mice. The second publication demonstrates that RHY induces sleep in mice, that it modifies brain activity associated to cognitive processes and highlights the importance of characterizing unexplored mechanisms of natural compounds. Describing the molecular regulation of sleep may provide useful insights for chronopharmacology.

[Support Institutions:] Department of Administration of Health, University of Montreal, Canada Public Health School of Fudan University, Shanghai, China / Afin de développer un instrument de la version chinoise d`OMS outil d'auto-évaluation de la promotion de la santé dans l'hôpital(OMSOAEPSH), un processus complexe de traduction socio-culturelle a été nécessaire. De plus, de tester la fiabilité et la validité, un enquête a été menée à la fois en Chine et au Canada (Montréal), cette recherche a été le premier fois d`adopter un contre-culture de l`approche complétée qui comprend : cet origine outil en anglais d`OMSOAEPSH proposé par l’OMS a été traduit et adapté en Chinois; la traduction de l’édition source de l’OMSAÉPSH en chinois, puis sa retraduction en anglais par une autre personne afin de tester la pertinence de la ` traduction culturelle`, ensuite trois professionnels de la santé qui connaissent bien l’anglais ont commenté la qualité de la traduction. Une méthode d’échantillonnage non aléatoire a été utilisée. Huit professionnels chinois qui travaillent au sein d’organisations de santé à Montréal ont d’abord été interviewés pour finaliser une épreuve pilote. Ensuite, une enquête formelle a été effectuée dans 3 capitales provinciales en Chine (Shanghai, Kunming et Hefei) au cours de l’été 2008. Au total, quarante gestionnaires issus de vingt-deux hôpitaux de ces trois villes ont participé à la recherche. Deuxièmement, pour fournir un première description de la situation actuelle de la chine de la promotion de la santé en utilisant cette outil chinoise, ces trois villes ont les différents niveaux de développement économique et de culture différente mais ils sont tous profondément influencé par la médecine traditionnelle chinoise. Le modèle de gestion des hôpitaux chinois, l’influence et le rôle de la Médecine Traditionnelle Chinoise (MTC) pour développer la promotion de la santé en Chine ont fait l’objet d’une discussion approfondie dans cette thèse. Tous les répondants ont été volontaires pour participer à la première enquête et la reprise de l`enquête après trois – sept jours. La fiabilité des analyses de cohérence interne par Alpha de Cronbach, inter-évaluateurs fiabilité par analyses de corrélation, Test-retest fiabilité par Paire Sample T-test, la validité des essais par le biais de l`analyse factorielle et Pearson Bivariate Correlations analyse. NPAR test a été utilisé d`analyser la promotion de la santé entre les différentes villes et de comparer leurs différents niveaux entre les différent hôpitaux de grade. Résultats : Seul un item sur quarante (le mot <contenter>) a été jugé unanimement comme ayant un sens différent par rapport à la version originale. Le coefficient alpha de Cronbach’s était 0.938 pour l'ensemble des items et de 0.896 pour l`ensemble des domaines. Cette total de Cronbach Appha de l` coefficient pourrait être affecté par le nombre d`indicateurs. L'alpha de Cronbach’s de la norme 1 à norme 5 était : 0.79, 0.82, 0.81, 0.79 et 0.76. L’analyse du modèle ‘Split-half’ de 0.1 à 1, indiquant qu'il n'y avait aucune différence significative entre les valeurs de l'essai initial et l'essai de répétition de chaque article (pré et post test). Ceci montre que l'outil (version chinoise) est fiable. L’analyse factorielle confirme la validité d`OMSOAEPSH chinoise en général, mais sa validité a besoin de nouvelles recherches théoriques et empiriques. Les données qualitatives montrent que tous les participants pensent que cet outil d'auto-évaluation est avantageux en théorie mais, en pratique, seulement 17 des 35 répondants [chefs d’hôpitaux] entendent utiliser cet instrument dans leur milieu de travail, 15 des 35 gestionnaires d'hôpital l'ont refusé, et 3 employés ne sont pas sûr de l'utiliser. Le score moyen de promotion de la santé, du plus élevé au moins élevé était: norme 5 : 28.95 (72.4% du score plein), norme 4 : 35.7 (71.4%) ; norme 3 : 21.34 (71.1%) ; norme 2 : 28.85 (68.1%) ; norme 1 : 28.17 (62.6%). Le score mayen d`évaluation pour les différents hôpitaux de Grade III à Grade I était154.19 + 7.34 (n=21), 158.67 + 10.7 (n=9), 144.82 + 14.54 (n=11). Le résultat d’analyse de variance a montré qu'il n'y avait aucune différence significative entre les valeurs de différents Grades hôpitaux. Cette thèse a souligné les valeurs caractéristiques du système de soins chinois, notamment que la prévention de la maladie est primauté, le service centré sur le patient- sens. La MTC, combinée avec la médecine occidentale, ainsi que le rôle de l'hôpital, doivent permettre la promotion de la santé dans les communautés environnantes ; ce sont les stratégies pour développer la promotion de la santé, même si la Chine présente un certain nombre de conditions difficiles à ce développement. Cette recherche crée une base pour de futures recherches sur une promotion de la santé efficace dans les hôpitaux chinois. / The first purpose of this research is to develop a Chinese version (WHO self-assessment tool for Health Promotion in Hospital(WHOSATHPH), and test its reliability and validity through a pilot test in Canada (Montréal) and spot field investigation in China, this research was the first time to adopt completely cross-culture approach which includes:translated the source English edition tool into Chinese, then back translated it into English. 8 Chinese health professionals who have worked both in China and Montreal were investigated to complete the pilot test. Then 3 health professionals whose work language is English (1 Native American, 1 evaluation professor, the author of WHOSATHPH) commented the back-translation quality. The spot field investigation was performed in three Chinese capital cities, Shanghai, Hefei and Kunming from 5 June to 30 August 2008. Non-probability sample was used to survey 40 hospital leaders who are from 22 China hospitals, and 3 health management researchers (include 1 government officer). The second purpose of this research is to provide a primary description of China current HPH development by using this Chinese version WHOSATHPH, and to discuss China current hospital service evaluating principle and management model, and analysis the value and culture of TCM and its role and influence to China HPH development. Three capital cities(Shanghai, Kunming, and Hefei) which stand for different economic development level and different culture context feature but all deep influenced by TCM were investigated. 22 hospitals and 35 hospital leaders were given interview while they answered the questionnaire. All the respondents were vonluntary to take part in the first survey and the repeat survey after 3-7 days if they would like to. Reliability analysis include internal consistency(Cronbach Alpha),inter-rater relibility(Correlation analysis),Test-retest reliability( Paire-Sample T-test), Validity Test through factor analysis and Pearson Bivariate Correlations analysis. NPAR test was used to analyize the different cities and different grade hospitals comparison. Result: Only 1 word <satisfy>) was marked different meaning comparing with the back translation English version with original version by all of them. Reliability measures utilized Cronbach's Alpha, the general coefficient of the Chinese version WHOSATHPH was 0.938, Cronbach's alpha for the domains was 0.896. The Cronbach`s alpha for v five standards from one to five were: 0.793, 0.819, 0.807, 0.785, 0.755. 8 groups data were used for Inner-raters analysis, result shows that Shanghai respondents had comment consistency but Hefei and Kunming respondents didn't show inner raters assessed consistency. Pair T-Test for 40 items between pre and post test, the signification p was from 0.1-1 which indicates not statistic significant difference. Factor analysis shows this tool has the general theory construct validity, but the domain construct validity has not show the contruct validity. The results showed that Chinese version WHOSATHPH has high internal consistency but the high Cronbach`s Alpha might concern to the number of items. All the respondents thought WHOSATHPH was valuable in theory research, 15 respondents refused to use this instrument in their work, only 17 respondents accepted it, 3 respondents were not sure to use. The rejective reasons were: no government finance budget support, no demand from the government, difficult to follow. The acceptive reasons were: help to improve the work quality, help to guide HPH development. This research result shows that the Chinese version has reliability and general construct validity, but its validity needs the further conceptual and empirical research to prove. ① For five standards from the highest to lowest: standard5 (continuity and cooperation) 28.95(72.4% of full score), standard4 (healthy workplace) 35.71(71.4%), standard3 (patient information and prevention) 21.34 (71.1%), standard2 (patients assessment) 23.85 (68.1%), standard1 (management and policy) 28.17(only 62.6% of full score). These results show China hospitals has better HPH development level, their means are all over 60% of full score,②The mean of the total score for different grade hospital were: Grade III (n=21)154.19 + 7.34, Grade II(n=9) 158.67 + 10.7, Grade I (n=11) 144.82 + 14.54. Variance analysis result shows that there was no statistic significant difference between different grade hospitals. However, the last conclusion need further research with large ramdom sample size investigation. This thesis discussed the quality and weakness of China health care system and its successive strategies to develop HPH in very poor finance support, huge population, and difficult social condition and polluted environment. Disease prevention first, patient-center, combined the TCM with west medicine are regarded as the successive strategies for China HPH development. This research created a foundation for future HPH research.

L’incidence du diabète chez les premières nations du Canada est plus de trois fois celle du reste du pays, dû, en partie, aux traitements culturellement inappropriés. Notre projet vise à traiter le diabète chez ces populations à partir de leur pharmacopée de médicine traditionnelle afin d’améliorer l’acceptation des traitements. En utilisant une approche ethnobotanique, notre équipe a identifié 17 plantes médicinales utilisées pour traiter des symptômes du diabète par les Cris d'Eeyou Istchee (Baie James, Québec). Parmi eux, l'extrait éthanolique de baies de Vaccinium vitis-idaea a montré un effet stimulateur sur le transport du glucose dans les cellules musculaires squelettiques et les adipocytes en culture. Le but de cette thèse était d’élucider les mécanismes par lesquels cet extrait exerce ses effets anti-hyperglycémiants, d’identifier ses principes actifs et de confirmer in vivo, son efficacité. Les résultats démontrent que V.vitis a augmenté le transport du glucose dans les cellules musculaires en cultures, C2C12 et L6 et a stimulé la translocation des transporteurs GLUT4 dans les cellules L6. L'extrait a également inhibé la respiration dans les mitochondries isolées du foie du rat. Cet effet est semblable à celui de la metformine et en lien avec la production du stress métabolique et l'activation de l'AMPK. De plus, la voie de signalisation de l’insuline ne semble pas être impliquée dans le mécanisme d’action de V. vitis. Le fractionnement guidé par la stimulation du transport du glucose a mené à l'isolation des principes actifs; la quercétine, la quercétine-3-O-galactoside, et la quercétine-3-O-glucoside. Comparable à l'extrait brut, ses composés ont stimulé la voie AMPK. Cependant, la quércetine était la seule à inhiber la respiration mitochondriale. Pour valider l'effet de V.vitis in vivo, l'extrait (1% dans l'eau de boisson) a été administré aux souris KKAy pendant 10 jours. La glycémie et le poids corporel ont été significativement réduits par V.vitis. Ces effets ont été associés à une diminution de la prise alimentaire, ce qui suggère que V.vitis diminue l'appétit. L'étude pair-fed a confirmé que les effets de V.vitis sont, majoritairement, dû à la réduction de l’appétit. De plus, V.vitis a augmenté la teneur en GLUT4 dans le muscle squelettique, a stimulé la iv phosphorylation de l'ACC et a augmenté les niveaux de PPAR-α dans le foie des souris KKAy. Ces effets se voient être additifs à l’effet anorexigène de V. vitis. Au cours du fractionnement bioguidé de l’extrait, l’ester méthylique de l'acide caféique (CAME), un produit formé lors de la procédure du fractionnement, a démontré un effet stimulateur puissant sur le transport du glucose dans les celules C2C12 et donc un potentiel anti-diabétique. Pour identifier d'autres acides caféique active (AC) et pour élucider leurs relations structure-activité et structure-toxicité, vingt dérivés AC ont été testés. Outre CAME, quatre composés ont stimulé le transport du glucose et ont activé l'AMPK suite au stress métabolique résultant d'un découplage de la phosphorylation oxydative mitochondriale. L’activité nécessite une fonction d’AC intacte dépourvu de groupements fortement ionisés et ceci était bien corrélée avec la lipophilicite et la toxicité. Les résultats de cette thèse soutiennent le potentiel thérapeutique de V. vitis, ses composés actifs ainsi que de la famille de l’AC et pour la prévention et le traitement du diabète. / Type 2 diabetes in Canadian First Nations is three times higher than the national average. Poor prognosis is partly attributed to cultural inappropriateness of pharmaceutical products. Our project aims to develop culturally adapted diabetes treatment based on traditional medicine pharmacopoeia. Our team has identified 17 plants used to treat the symptoms of diabetes by the Cree of Eeyou Istchee (James Bay, Quebec). Among them, the ethanol extract of Vaccinium vitis-idaea berries was found to have an important stimulatory effect on glucose uptake in cultured skeletal muscle cells and adipocytes. The goal of this thesis was to elucidate the mechanisms of action of this plant product as well as to isolate and identify its active constituents using a bioassay-guided fractionation approach and finally to validate the antidiabetic activity in vivo. The extract of V.vitis enhanced glucose uptake in cultured C2C12 and L6 skeletal muscle cells and stimulated the translocation of GLUT4 transporters to the cell membrane of L6 cells. It mildly inhibited ADP-stimulated oxygen consumption in isolated rat liver mitochondria, an effect similar to that of metformin and consistent with metabolic stress and the consecutive activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) pathway. The insulin pathway does not seem to be involved in V.vitis signaling. Fractionation of this plant extract, guided by glucose uptake activity, resulted in the isolation of the active principles, quercetin-3-O-galactoside, quercetin, and quercetin-3-O-glucoside. Similar to the crude extract, the quercetin glycosides and the aglycone stimulated the AMPK pathway. However, only the aglycone inhibited ATP synthase in isolated mitochondria. To validate the effect of V.vitis in vivo, the extract (1% in drinking water) was administered to KKAy mice for 10 days. Glycemia and body weight were significantly reduced by V.vitis. These effects were associated with decrease of food intake, suggesting that V.vitis reduces the appetite. The pair-fed study confirmed that the previous effects of V.vitis are almost mediated by its appetite reducing action. In addition, V. vitis-treatment increased the content of GLUT4 protein in skeletal muscle, stimulated the phosphorylation of ACC and increased the levels of PPAR-α in the liver of KKAy mice. These effects could be additives to the apetite controling effect of V. vitis. vi In the course of bioguided-fractionation, caffeic acid methyl ester (CAME), a by-product of fractionation procedure, has been shown to potently stimulate glucose uptake in cultured skeletal muscle cells and therefore to have anti-diabetic potential. To identify other active caffeic acid (CA) derivatives and to elucidate their structure–activity and structure-toxicity relationships, twenty CA derivatives were tested. In addition to CAME, four compounds were found to stimulate glucose uptake and activate AMPK. Uncoupling of mitochondrial oxidative phosphorylation by these compounds resulted in metabolic stress which could explain the activation of AMPK. The activity required an intact caffeic acid moiety devoid of strongly ionized groups and was well correlated with lipophilicity and toxicity. The results of the present thesis support a therapeutic potential for V.vitis, and its active compounds, as well as the CA family of compounds for the prevention and treatment of diabetes.

Nous avons utilisé une approche ethnobotanique pour identifier des espèces de plantes utilisées par les Cris afin de traiter les symptômes du diabète de type 2. Larix laricina du Roi (L. laricina) a récemment été identifiée comme une des meilleures plantes qui a stimulé le transport de glucose dans les cellules C2C12 et fortement potentialisé la différenciation des 3T3-L1 en indiquant une sensibilité potentiellement accrue à l’insuline. Ensuite, ces études de criblage ont été effectuées sur des extraits éthanolique (EE) en utilisant une série de bioessais in vitro. Cependant, les préparations traditionnelles des plantes sont souvent faites avec l’eau chaude. Le but de cette thèse de doctorat était d’isoler les principes actifs de L. laricina par un fractionnement guidé par l’adipogenèse; d’évaluer et de comparer l’activité et les mécanismes antidiabétiques des EE et des extraits aqueux (HWE) de ces 17 plantes. Pour le fractionnement de L. laricina, on a isolé plusieurs composés connus et identifié un nouveau composé actif cycloartane triterpene, qui a amélioré fortement l’adipogenèse et a été responsable en partie de l’activité adipogénique (potentiellement similaire à l’effet sensibilisateur à l’insuline des glitazone) de l’extrait éthanolique issu de l’écorce de L. laricina. Pour le métabolisme lipidique, nos résultats ont confirmé que 10 parmi les 17 EE ont augmenté la différenciation des adipocytes alors que 2 extraits seulement l’ont inhibée. Les HWE ont montré une faible activité adipogénique ou antiadipogénique. Les EE de R. groenlandicum et K. angustifolia ont le PPAR γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ), le SREBP-1 (sterol regulatory element binding protein-1) et le C/EBP (CCAAT-enhancer binding proteins) α, alors que ceux de P. balsamifera et A. incana les ont inhibés. L’effet inhibiteur de P. balsamifera a également été prouvé d’avoir impliqué l’activation de la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK). Les EE et HWE de R. groenlandicum ont stimulé les mêmes facteurs de transcription alors que les extraits aqueux d’autres plantes sélectionnées ont perdu ces effets en comparaison avec leurs extraits éthanoliques respectifs. L’analyse phytochimique a également identifié le groupe des espèces actives et inactives, notamment lorsque les espèces ont été séparées par famille de plante. Finalement concernant l’homéostasie de glucose, nos résultats ont confirmé que plusieurs EE ont stimulé le transport de glucose musculaire et inhibé l’activité de la glucose-6-phosphatase (G6Pase) hépatique. Certains des HWE ont partiellement ou complètement perdu ces activités antidiabétiques par rapport aux EE, tandis qu’une seule plante (R.groenlandicum) a juste conservé un potentiel similaire entre les EE et HWE dans les deux essais. Dans les cellules musculaires, les EE de R.groenlandicum, A. incana et S. purpurea ont stimulé le transport de glucose en activant la voie de signalisation de l’AMPK et en augmentant le niveau d’expression des GLUT4. En comparaison avec les EE, les HWE de R.groenlandicum ont montré des activités similaires; les HWE de A. incana ont complètement perdu leur effet sur tous les paramètres étudiés; les HWE de S. purpurea ont activé la voie de l’insuline au lieu de celle de l’AMPK pour augmenter le transport de glucose. Dans les cellules H4IIE, les EE et HWE des 5 plantes ont activé la voie de l’AMPK, et en plus les EE et HWE de 2 plantes ont activé la voie de l’insuline. La quercétine-3-O-galactoside et la quercétine 3-O-α-L-arabinopyranoside ont été identifiées comme des composés ayant un fort potentiel antidiabétique et donc responsables de l'activité biologique des plantes HWE actifs avec le transport du glucose. En conclusion, on a isolé plusieurs composés connus et identifié un nouveau triterpène actif à partir du fractionnement de L. laricina. Nous avons fourni également une preuve directe pour l'évaluation et la comparaison d'une action analogue à l'insuline ou insulino-sensibilisateur des EE et HWE de plantes médicinales Cris au niveau de muscle, de foie et de tissus adipeux. Une partie de leur action peut être liée à la stimulation des voies de signalisation intracellulaire insulino-dépendante et non-insulino-dépendante, ainsi que l’activation de PPARγ. Nos résultats indiquent que les espèces de plantes, les tissus ou les cellules cibles, ainsi que les méthodes d'extraction sont tous des déterminants significatifs de l'activité biologique de plantes médicinales Cris sur le métabolisme glucidique et lipidique. / We have used a collaborative ethnobotanical approach to identify plant species used by the Cree of Eeyou Istchee (CEI) to treat symptoms of type 2 diabetes. Several screening studies were performed on 17 species identified in a survey of the Cree Nation. Firstly, Larix laricina du Roi (L. laricina) was recently identified as one of the top plants, which stimulated glucose uptake in C2C12 muscle cells and strongly potentiated the differentiation of 3T3-L1 pre-adipocytes suggesting enhanced insulin sensitivity. Secondly, these screening studies were performed on ethanol extracts (EE) using an in vitro bioassay platform, however, traditional preparations are often based on hot water. So the purpose of this PhD thesis was to isolate the active principles from L. laricina through adipogenesis-guided fractionation, and to evaluate and compare the antidiabetic activity and mechanisms of EE and hot water extracts (HWE) of these 17 Cree plants. For the fractionation of L. laricina, we isolated several known compounds and identified a new active cycloartane triterpene, which strongly enhanced adipogenesis in 3T3-L1 cells and was responsible partly for the adipogenic (potentially glitazone-like insulin sensitizing) activity of the ethanol extract of the bark of L. laricina. In the adipocyte lipid metabolism course, the results confirmed that 10 of the 17 EE stimulated adipocyte differentiation and adipogenesis, whereas 2 had inhibitory effects. Corresponding HWE exhibited partial or complete loss of such adipogenic or anti-adipogenic activity. R. groenlandicum and K. angustifolia EEs activated Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPAR γ), sterol regulatory element binding protein-1 (SREBP-1) and CCAAT-enhancer binding protein (C/EBP) α, whereas P. balsamifera and A. incana decreased these transcription factors. P. balsamifera’s inhibitory effect was also found to involve AMP-activated protein kinase (AMPK) activation. R. groenlandicum HWE and EE stimulated similar transcription factors, but HWE of other selected plants lost such effects compared to their respective EE. Phytochemical analysis also uncovered clustering of active versus inactive species, notably when species were segregated by plant family. The results showed that several EE stimulated muscle glucose uptake and inhibited hepatic glucose-6-phosphatase (G6Pase) activity. Some of the HWE partially or completely lost these antidiabetic activities in comparison to EE; while one plant (R.groenlandicum) retained similar potential between EE and HWE in both assays. In C2C12 muscle cells, EE of R.groenlandicum, A. incana and S. purpurea stimulated glucose uptake by activating AMPK pathway and increasing GLUT4 expression level. In comparison to EE, HWE of R.groenlandicum exhibited similar activities; HWE of A. incana completely lost its effect on all parameters; interestingly, HWE of S. purpurea activated insulin pathway instead of AMPK pathway to increase glucose uptake. In the H4IIE cells, all selected 5 plants HWE and EE activated AMPK pathway, and in addition, 2 plants EE and HWE also activated insulin pathways. Quercetin-3-O-galactoside and quercetin 3-O-α-L-arabinopyranoside were identified as potential candidates to be responsible for the biological activity of the active HWE plants in the glucose transport assay. In conclusion, we isolated several known compounds and identified a new active triterpene from fractionation of L. laricina. We also provide direct evidence evaluating and comparing of an insulin-like or insulin-sensitizing action of EE and HWE of Cree medicinal plants at the level of muscle, liver and adipose tissue. Part of their actions may be related to stimulation of insulin-dependent and insulin-independent intracellular signaling pathways, as well as to PPARγ activation. The results indicate that plant species, target tissues or cells, as well as extraction methods, are all significant determinants of the biological activity of Cree medicinal plants on glucose and lipid metabolism.