Des microparticules d'hydrogel ont été synthétisées par une émulsion eau dans huile sous agitation mécanique. Elles résultent de la réticulation chimique de poly(éthylène glycol) et d'albumine de diverses sources (boeuf, rat). Leur diamètre varie entre 3 et 50µm et leur contenu en eau (EWC) oscille entre 95 et 98%. La vitesse d'agitation mécanique et la masse moléculaire du poly(éthylène glycol) utilisé pour la synthèse sont les deux paramètres les plus importants déterminant la taille des microparticules. Ces dernières possèdent une charge de surface négative, se dispersent très bien et sont stables à 4°C pour des périodes de 1 à 10 mois. Des microparticules de diamètre 3 et 10µm ont été synthétisées par la méthode d'émulsion et marquées à l'iode-125 pour étudier leur biodistribution et leur temps de résidence dans la circulation sanguine chez le rat mâle Sprague Dawley. Les microparticules de 10µm, administrées par injection intraveineuse, se retrouvent à plus de 90% dans le poumon et sont absents de la circulation sanguine. Quatre-vingt % des particules de 3µm se retrouvent au foie mais leur temps de résidence dans la circulation est très faible. Le mécanisme de capture de ces microparticules de 3µm est renversé par des injections multiples de ces microparticules qui induit une saturation du mécanisme de capture ou en incubant au préalable les microparticules dans du Triton X-100. Des modifications chimiques de surface (amination, pegylation, lipidation) de microparticules de 31lm incubées dans du Triton X-100 n'ont pas altéré significativement la biodistribution cependant la clairance sanguine semble être affectée par la charge de surface ou potentiel zêta. Ainsi les particules aminées qui ont le plus faible potentiel zêta (-11 mV) résident plus longtemps dans la circulation sanguine que les particules pegylées (-18mV). La présence du surfactant Triton X-100 est nécessaire cependant pour retrouver les temps de demi-vie élevés allant de 6 à 8 heures chez le rat. Les études de biocompatibilité effectuées dans la cavité péritonéale du rat avec les particules natives ou modifiées chimiquement ont montré des réponses similaires à celles d'une solution saline au niveau des marqueurs de l'activation des macrophages péritonéaux. La seule différence significative notée se retrouve au niveau de l'activité phagocytique supérieure des macrophages péritonéaux isolés des rats traités avec des microparticules natives, pegylées ou lipidées de 3µm. Les macrophages isolés des rats traités avec des microparticules aminées possèdent par contre une activité phagocytique significativement moindre comparativement à ceux provenant de rats injectés avec du salin. L'administration de microparticules natives de 3µm marquées à l'iode-125 par instillation intratrachéale a montré une distribution non-uniforme dans les lobes pulmonaires du rat. On observe une accumulation préférentielle dans le poumon gauche avec une activité spécifique de 84nCi/g de tissu. Une étude de biocompatibilité pulmonaire effectuée à une dose de 133mg de matériel humide/kg d'animal n'a décelé aucun effet adverse au niveau des divers marqueurs de l'inflammation pulmonaire chez le rat normal. La seule exception se situe au niveau de l'activité phagocytique significativement inférieure des macrophages alvéolaires isolés des rats traités avec des microparticules problablement dû à un phénomène de saturation. A cause de leur diamètre de 3µm et la faible réponse pulmonaire suite à leur administration, ces microparticules constituaient un vecteur idéal pour évaluer l'efficacité in vivo de l'insuline. Des rats diabétiques ont été traités par une instillation unique de microparticules de 3µm chargées d'insuline (5.4lU); 3 heures après l'injection, la glycémie résiduelle se situait à 20% et se maintenait à cette valeur pour la durée de l'expérience soit huit heures. A doses similaires, une solution d'insuline administrée par instillation ou par voie sous-cutanée revenaient à des valeurs normales 3 à 4 heures après le début du traitement. Les rats provenant de cette étude et sacrifiés 7 jours après le traitement ont subi un lavage bronchoalvéolaire. L'examen des marqueurs de l'inflammation pulmonaire chez des rats diabétques traités avec des microbilles vides (Groupe 3) ou des microbilles chargées avec de l'insuline (Groupe 4) montre une augmentation significative du nombre de cellules, de l'activité LDH et de l'activité phagocytaire des macrophages péritonéaux par comparaison au Groupe 1 composé de rats sains et instillés avec une solution saline. La comparaison avec d'autres groupes contrôles souligne l'influence de l'état diabétique sur la réponse observée au niveau des différents marqueurs de l'inflammation pulmonaire. Les résultats obtenus dans le cadre de ce projet concordent pour démontrer que les microparticules hydrophiliques à base de PEG-albumine possèdent certaines des propriétés requises pour leur utilisation in vivo. Elles sont versatiles à cause de la simplicité de la synthèse et de la capacité à moduler leur taille ou leur chimie de surface en fonction d'applications spécifiques. Elles sont hautement hydrophiles et biocompatibles chez le rat. Et finalement, comme l'étude par voie pulmonaire chez le rat diabétique l'a démontré, ces microparticules représentent des vecteurs intéressants pour l'administration de protéines ou peptides thérapeutiques par cette voie d'administration encore peu exploitée.

Les polymères à empreintes moléculaires (MIPs) sont des matériaux synthétiques dans lesquels des sites récepteurs spécifiques d'une molécule cible ont été créés. En raison de leur meilleure stabilité chimique et mécanique ainsi que leur faible coût de production par rapport aux systèmes de reconnaissance naturels, les MIPs sont de bons matériaux alternatifs dans des domaines tels que les sciences séparatives, les biocapteurs, les tests immunologiques, la synthèse et la catalyse. Cependant, l'utilisation de ces matériaux dans les systèmes de libération contrôlée de principes actifs pour des applications cliniques reste encore très limitée à cause de la non-dégradation et l'incompatibilité de leur structure avec l'organisme humain. Ces limitations sont dues principalement à l'utilisation à l'heure actuelle de monomères et d'agents réticulants issus de la pétrochimie difficilement biodégradables. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'étude de monomères fonctionnels et agents réticulants à base de sucres pour l'élaboration de MIPs biodégradables par voie enzymatique et biocompatibles. Nous avons étudié la synthèse de di-, tri-, et oligosaccharides substitués sélectivement par des fonctions polymérisables liées par des esters, des amides et des cycles triazole. Lors des études de dégradation enzymatique de ces molécules, nous avons observé des coupures de liaisons glycosidiques en plus de l'hydrolyse de certaines fonctions. Enfin, dans des études préliminaires de polymérisation, nous avons pu démontrer que nos composés permettent de synthétiser des polymères hydrophiles et sensibles aux dégradations enzymatiques / Molecularly imprinted polymers (MIPs) are synthetic biomimetic materials, capable of recognizing and specifically binding a target molecule in a similar way to the natural receptors (antibodies, enzymes, hormone receptors). Considering their screening ability, their mechanical and chemical stability and their weak production cost compared to conventional biomolecules, these materials are used in separative, bioreceptors, synthesis and catalysis fields. However, the use of these materials in controlled drug delivery for clinical applications is still limited due to their lack of biodegradation and biocompatibility. The main drawback lies in the use of functional monomers and cross-linking agents based on petrochemicals products. In this work, we have studied the use of functional monomers and cross-linking agents based on sugars for the development of biodegradable and biocompatible MIPs. These molecules derived from biomass resources are potentially cleavable by enzymes. Firstly, our study focused on selective modification in order to graft polymerisable functions through ester, amide and triazole groups of derivatives based on di-, tri-, and oligosaccharides. Under enzymatic conditions, we observed and verified the cleavage of glycosidic bonds. We finally began a preliminary study of polymerization with these new molecules. Our first results showed that our compounds allowed obtaining hydrophilic polymers, which are degradable under enzymatic conditions

La crise de notre époque est profonde et sans commune mesure : extinction des espèces, changements climatiques, inégalités sociales extrêmes, industrialisation destructrice, capitalisme globalisé, surpopulation, recul de la biodiversité, etc. Une telle crise exige de s'intéresser aux causes pour apporter des solutions globales. De nouvelles philosophies doivent également nous aider à penser de façon holistique ces réalités. À ce titre, la libération totale en est une très riche et profonde mais pratiquement inconnue de la philosophie politique. Nous l'explorerons dans ce mémoire.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les termes judiciariser ou juridictionnaliser ne sont pas définis dans le vocabulaire juridique; le terme judiciaire s’applique cependant à un acte juridictionnel ou à un acte d’administration judiciaire. C’est le professeur Georges Levasseur qui en juin 1983 présentait devant la société générale des prisons et des législations criminelles une communication sur la « juridictionnalisation de l’exécution des sanctions répressives » s’interrogerait déjà qu’est-ce que juridictionnaliser ? Pourquoi juridictionnaliser ? Comment juridictionnaliser ?Mais c’est en 1992 que M. Franck Arpin-Gonnet dans sa thèse va officialiser l’expression « juridictionnalisation » pour qualifier la nature de l’acte que prenait le juge d’application des peines. Ce néologisme d’origine doctrinale sera repris par Mme Elisabeth Guigou garde des sceaux qui se déclarait favorable à l’utilisation du terme juridictionnalisation à propos des mesures prises par le juge de l’application des peines. « Pour ma part » indique-t-elle, le 10 février 2000 à l’Assemblée nationale, « je préfère parler de juridictionnalisation plutôt que de judiciarisation, car c’est un juge qui prend les mesures d’application des peines. Cependant l’on peut observer que le terme juridictionnalisation est utilisé par Mme Christine Lazerges députée rapporteur du projet de loi de l’Assemblée nationale, alors que le terme de judiciarisation est utilisé par M. Jolibois, sénateur, rapporteur du projet de loi devant le sénat. Les rapporteurs ont d’ailleurs présenté le rapport au nom de la commission mixte paritaire. Quant à la juridictionnalisation, le vocabulaire juridique nous fournit une définition selon laquelle, il s’agit «d’un procédé consistant à attribuer à des actes qui ne la comporterait normalement pas la qualification d’acte juridictionnel afin d’étendre le régime de ce dernier. » -Notre étude nous conduira à analyser dans une première partie consacrée à la rétrocession de l’exécution des peines de l’exécutif au pouvoir judiciaire opérée par la loi du 9 Mars 2004 (PREMIERE PARTIE). La juridictionnalisation de l’exécution de la peine n’a pas épargné le contentieux pouvant survenir à l’occasion de l’exécution de la peine. C'est qu'en effet la discipline pénitentiaire se démarque par sa spécificité. Distinct à la fois par ses règles de procédure et par les sanctions qu'il prévoit, le droit disciplinaire pénitentiaire se différencie fondamentalement du droit disciplinaire en général. Son caractère atypique conduit Le contentieux disciplinaire ne doit pas être dissocié du conten¬tieux de l'exécution de la peine. L'un et l'autre sont intimement liés. L'exercice de l'action disciplinaire doit concilier le respect du principe de proportionnalité des sanctions. Car, leurs effets se prolongent sur le terrain des mesures d'individualisation de la peine orientée vers la resocialisation du délinquant. La démonstration de l'existence d'un tel lien n'est pas sans incidence. Les décisions du juge d'application des peines prolongent la durée de détention initiale. La juridictionnalisation de l’exécution de la peine est venue tempérer cette situation ouvrant ainsi au détenu la possibilité de contester les décisions du Jap par la voie du recours juridictionnel afin de vérifier la légalité et la proportionnalité des sanctions disciplinaires afin de protéger d’avantage les droits du détenu (DEUXIEME PARTIE). / Juridictionnalisation term in connection with the measures taken by the judge of the application of the sorrows. “For my part” indicates it, on February 10th, 2000 at the National Assembly,“I rather prefer speech of juridictionnalisation than of judicialization, because it is a judge who takes the measurements of application in its thesis will officialize the expression “juridictionnalisation” to qualify the nature of note which the judge of application of the sorrows took. This neologism of doctrinal origin will be taken again by Mrs. Elisabeth Guigou Ministry of justice who declared herself favorable to the use of the jurid term juridictionnalisation term in connection with the measures taken by the judge of the application of the sorrows. “For my part” indicates it, on February 10th, 2000 at the National Assembly, “I rather prefer speech of juridictionnalisation than of judicialization, because it is a judge who takes the measurements of application. However one can observe that the juridictionnalisation term is used by Mrs. Appointed Christine Lazerges rapporteur of the government bill of the National Assembly, whereas the term of judicialization is used by Mr. Jolibois, senator, rapporteur of the government bill in front of the senate. Rapporteur. As for the juridictionnalisation, the legal vocabulary provides us a definition according to which, it is “about a process consisting in allotting to acts which would normally not comprise it the qualification of legal measure in order to extend the mode of thislast. ” - Our study us will result in analyzing in a first part devoted to the retrocession of the execution of the sorrows of the executive to the judicial power operated by the law of March 9th, 2004 (First Part ). The juridictionnalisation of the execution of the sorrow did not save the dispute which can occur on the occasion. indeed the penitentiary discipline is dissociated by its specificity. Distinct at the same time by its procedure rules and the sanctions ; it envisages, the penitentiary disciplinary right is different basically from the disciplinary right in general. Its led atypical character The disciplinary dispute should not be dissociated of contentieux of execution of the sorrow. ; one and ; other are closely dependent exercise of disciplinary action must reconcile the respect of the principle of proportionality of the sanctions. Because, their effects are prolonged on the ground of. The juridictionnalisation of the execution of the sorrow came to moderate this situation thus opening to the prisoner the possibility of disputing the decisions of Jap through jurisdictional recourse in order to check the legality and the proportionality of the disciplinary actions in order to protect from of advantage rights of the prisoner (Second Part).

Les thérapeutiques individualisées et ciblées se développent actuellement, les formes galéniques évoluent donc en parallèle pour contrôler la libération des principes actifs (PA) et les conduire au plus proche des sites d’intérêts. Les formes orales solides représentent les formulations galéniques les plus utilisées, faciles d’emploi, indolores et réduisant le risque d’infection. Lors de leur conception, il est aussi possible de moduler la libération du PA.Deux approches sont étudiées dans ce manuscrit, l’une correspond au ciblage de la libération d’un PA vers son site d’action thérapeutique qui est le colon, la seconde consiste à contrôler la libération du PA pour maintenir une concentration constante, minimiser les effets indésirables et les périodes de présence de concentrations sub-thérapeutiques au niveau du site d’action.Première approche :Les traitements des Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI) peuvent être significativement améliorées par une libération localisée du PA. Une des approches est l’utilisation d’enrobages composés de polysaccharides dégradés par les enzymes sécrétées par la microflore colique. Mais l’absence d’une méthode in vitro reproductible simulant les conditions physiologiques du colon et l’impact potentiel des traitements antibiotiques associées qui pourraient affecter la quantité et la qualité des bactéries présentes et des enzymes sécrétées est un obstacle à sa mise au point. L’objectif de l’étude était d’effectuer un screening de polysaccharides ayant un intérêt dans le développement de nouvelles formulations à libération colique. Après cette sélection, la libération des formulations retenues ont été évaluées par une méthode utilisant des selles de patients atteints de MICI traités ou non par antibiothérapie. Enfin, l’utilisation de mélanges bactériens pour un éventuel remplacement de l’utilisation de selles fraiches a été évaluée.Seconde approche : Les formes orales enrobées présentent un grand potentiel pour la libération contrôlée de PA. Néanmoins, il est difficile d’obtenir une libération à vitesse constante avec ce type de formulation. Ceci est généralement dû au rôle prédominant du transport de masse par diffusion, ce qui entraine, avec le temps, une diminution de la concentration en PA au cœur du système, donc une réduction du gradient de concentration qui est la force motrice de la libération du PA. Ce type de cinétique de libération peut être inapproprié pour un traitement médicamenteux sûr et efficace. Malgré l’importance pratique de ce défi crucial de formulation, étonnamment, peu de stratégies efficaces sont connues. Dans cette étude, une nouvelle approche, basée sur une succession de couches de PA et de polymères (initialement dépourvu de PA) présentant une distribution initiale de PA non homogène, associé à un effet de temps de latence et à une diffusion partielle initiale à travers le noyau de la minigranule. Des variations de type, de quantité, d’épaisseur et de séquence des couches de PA et de polymères ont été testées. Un système assez simple composé de quatre couches (deux couches de PA et deux couches de polymère) permettait d’aboutir à une libération relativement constante durant 8h. / Individualized and targeted therapies are currently developed, therefore the dosage forms move in parallel to control the drug release and drive it nearest to interest sites. Solid oral dosage forms are the pharmaceutical formulations the most common, easy to use, painless and reducing the infectious risk. In these formulation designs, it is also possible to adjust the drug release.Two approaches are discussed in this manuscript, the first one targets the drug release to the therapeutic site of action which is the colon, and the second one consists on controlling the drug release to maintain a constant concentration, minimize side effects and periods of presence of sub-therapeutic concentrations at the site of action.The first approach:The treatment of colonic disease like Inflammatory Bowel Diseases (IBD), can be significantly improved via local drug delivery. One approach is to use polysaccharide coatings, which are degraded by enzymes secreted by the colonic microflora. However, the lack of a reliable in vitro test simulating conditions in a living colon and the potential impact of associated antibiotic treatments that could affect the quality and quantity of bacteria and enzymes secreted is an obstacle to its development. The aim of the study was to perform a screening of polysaccharides suitable for the development of new colonic release formulations. After this selection, the drug release of selected formulations were evaluated by a method using the stools of IBD patients treated or not with antibiotics. Finally, the use of bacterial mixtures substituting fresh fecal samples has been evaluated.The second approach: Coated pellets offer a great potential for controlling drug delivery systems. However, constant drug release rates are difficult to achieve with this type of dosage forms if the drug is freely water-soluble. This is because diffusional mass transport generally plays a major role and with time the drug concentration within the system decreases, resulting in decreased concentration gradients, which are the driving forces for drug release. This type of release kinetics might be inappropriate for an efficient and safe drug treatment. Despite the great practical importance of this potentially crucial formulation challenge, surprisingly little is yet known about efficient formulations. In this study, a novel approach is presented based on sequential layers of drug and polymer (initially free of drug) to provide a non-homogeneous initial drug distribution, combined with lag-time effects and partial initial drug diffusion towards the pellet’s core. By changing the type, number, thickness and sequence of the drug and polymer layers, a rather simple 4 layers system (2 drug and 2 polymer layers) allowed an about constant drug release during 8 h.

Le glioblastome multiforme (GBM) est l'une des tumeurs des plus létales qui soient. En dépit du traitement optimal actuellement disponible, la survie médiane des patients atteints d'un GBM n'atteint que 14,6 mois et n'a pu être améliorée de façon significative au cours des dernières décennies. La barrière hématoencéphalique endigue l'entrée de la majorité des xénobiotiques au système nerveux central et handicape sérieusement l'efficacité de la chimiothérapie. Une panoplie de stratagèmes fut développée afin de contourner cet obstacle majeur et l'emploi de liposomes comme véhicules recèle un grand potentiel. Nous avons donc entrepris l'élaboration d'une formulation liposomale dédiée à cette fin. Une formulation de base, inspirée de la littérature, a d'abord été modifiée de façon à produire plusieurs formulations dérivées. Le criblage de ces dernières a permis d'identifier une formulation candidate ainsi que des propriétés favorables à la lipofection des lignées cellulaires gliales F98 et U-118 MG. L'internalisation cellulaire des liposomes et la libération cytosolique de leur chargement hydrophile ont été évaluées quantitativement en cytométrie de flux. La formulation cationique, sensible au pH et dépourvue de polyéthylène glycol (PEG) s'est avérée la plus performante. Chez les deux lignées cellulaires, les liposomes de cette formulation vedette ont accédé au milieu intracellulaire entre 4 et 6 h, et y ont libéré leur cargaison sur plus de 24 h. Le balayage de cellules F98 et U-118 MG lipofectées en microscopie confocale a confirmé la libération intracellulaire du contenu des liposomes à 6 h, et a dévoilé un patron d'internalisation typique à l'endocytose. Enfin, cette formulation liposomale vedette s'est avérée très peu cytotoxique et aucun effet cytostatique n'a été remarqué chez ces deux lignées. La performance inférieure de la formulation de base et des autres dérivés indique qu'une réduction de la fluidité membranaire, l'inclusion de polymères PEG ainsi que l'absence combinée d'une charge cationique et de la sensibilité au pH ont des conséquences délétères sur la capacité de lipofection des liposomes. Ces résultats soulignent avec emphase l'importance d'adapter la composition lipidique des liposomes au type cellulaire ciblé et corroborent le potentiel des liposomes cationiques et sensibles au pH pour l'acheminement intracellulaire de xénobiotiques. Des études in vivo permettront d'établir le potentiel de la formulation liposomale vedette dans la thérapie des GBM.