Tesis por compendio / [ES] La presente tesis doctoral, titulada "Diseño y desarrollo de nuevos nanodispositivos con puertas biomoleculares para la liberación dirigida y controlada de fármacos", está centrada en el diseño, síntesis, caracterización y evaluación in vitro de nuevos nanosistemas híbridos orgánicos-inorgánicos como estrategias innovadoras para la administración dirigida y controlada de moléculas terapéuticas. El primer capítulo de este trabajo es una introducción general que define el contexto en el que se sitúan los proyectos llevados a cabo a lo largo de esta tesis. En particular, se describe el concepto de nanomedicina, así como las principales estrategias para el desarrollo de dispositivos nanofarmacéuticos eficientes y los desafíos que esto conlleva. Además, se presentan brevemente los materiales mesoporosos de sílice. Sucesivamente, se presentan los objetivos generales que se abordan en los siguientes capítulos experimentales. El tercer capítulo se centra en el desarrollo de un sistema de administración dirigida al Toll-like receptor 3 (TLR3), basado en nanopartículas mesoporosas de sílice funcionalizadas con el RNA sintético de doble cadena ácido polinosínico-policitidílico (poly(I:C)). El poly(I:C) ha mostrado efectos citotóxicos en diferentes tipos de cáncer, y los resultados obtenidos en este trabajo demuestran su capacidad de desencadenar respuestas apoptóticas en células de cáncer de mama, gracias a su interacción con TLR3. Asimismo, la carga del antibiótico antraciclínico doxorubicina en los mesoporos, ha permitido conseguir un efecto terapéutico aún más intenso. De hecho, se ha observado una mayor disminución de la viabilidad en la línea celular SK-BR3. El capítulo cuatro muestra el diseño de una estrategia de cooperación entre nanopartículas. El objetivo de este trabajo es el de mejorar la eficacia de la aproximación terapéutica para cáncer de mama desarrollada precedentemente, a través de la combinación de dos tipos de nanopartículas mesoporosas de sílice con puertas moleculares capaces de cooperar con el fin de conseguir un objetivo terapéutico. El primer tipo, de hecho, induce cambios que incrementan la interacción del segundo con la célula tumoral diana. Para ello, se han sintetizado nanopartículas cargadas con ácido 9-cis retinoico y funcionalizadas en su superficie con interferón-¿, y nanopartículas cargadas con el colorante sulforodamina B y con poly(I:C) anclado en superficie. Aprovechando la habilidad del interferón-¿ del ácido 9-cis retinoico de aumentar la expresión del TLR3, nuestra intención era la de mejorar la interacción de las nanopartículas funcionalizadas con poly(I:C) con las células diana. Los resultados obtenidos demuestran que la estrategia de combinación propuesta realmente ha producido un aumento de los niveles de internalización de los nanodispositivos funcionalizados con poly(I:C) en el modelo celular seleccionado. En el quinto capítulo se presenta un sistema basado en nanopartículas mesoporosas de sílice dendriméricas. El volumen de poro más amplio de este tipo de materiales hace de ellos unos dispositivos adecuados para lograr el objetivo principal de este proyecto: la administración local y la liberación controlada de moléculas de RNA pequeño de interferencia (siRNA) anti-factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en células del epitelio pigmentado retinal. Los nanodispositivos se han sintetizado, cargado con siRNA y finalmente funcionalizado con cadenas de polietilenimina, que actúan de puerta molecular para la liberación controlada de las moléculas de siRNA y como agentes de escape endosomal para su liberación en el citosol. Los resultados obtenidos en el silenciamiento de VEGF en las células ARPE-19 resaltan el considerable potencial del sistema diseñado como transportador de siRNA. Las conclusiones generales en relación con los trabajos recopilados en esta tesis se resumen en el capítulo sei / [CA] La present tesi doctoral, titulada "Disseny i desenvolupament de nous nanodispositius amb portes biomoleculars per a l'alliberament dirigit i controlat de fàrmacs", està centrada en el disseny, síntesi, caracterització i avaluació in vitro de nous nanosistemes híbrids orgànics-inorgànics com a estratègies innovadores per a l'administració dirigida i controlada de molècules terapèutiques. El primer capítol d'aquest treball és una introducció general que defineix el context en el qual es situen els projectes duts a terme al llarg d'aquesta tesi. En particular, es descriu el concepte de nanomedicina, així com les principals estratègies per al desenvolupament de dispositius nanofarmacèutics eficients i els desafiaments que això comporta. A més, es presenten breument els materials mesoporosos de sílice. Successivament, es presenten els objectius generals que s'aborden en els següents capítols experimentals. El tercer capítol es centra en el desenvolupament d'un sistema d'administració dirigida al Toll-like receptor 3 (TLR3), basat en nanopartícules mesoporoses de sílice funcionalitzades amb l'RNA sintètic de doble cadena àcid polinosínic-policitidílic (poly(I:C)). El poly(I:C) ha mostrat efectes citotòxics en diferents tipus de càncer, i els resultats obtinguts en aquest treball demostren la seua capacitat de desencadenar respostes apoptòtiques en cèl·lules de càncer de mama, gràcies a la seua interacció amb TLR3. Així mateix, la càrrega de l'antibiòtic antraciclínic doxorubicina en els mesopors, ha permès aconseguir un efecte terapèutic encara més intens. De fet, s'ha observat una major disminució de la viabilitat en la línia cel·lular SK-BR3. El capítol quatre mostra el disseny d'una estratègia de cooperació entre nanopartícules. L'objectiu d'aquest treball és el de millorar l'eficàcia de l'aproximació terapèutica per a càncer de mama desenvolupada precedentment, mitjançant la combinació de dos tipus de nanopartícules mesoporoses de sílice amb portes moleculars capaces de cooperar amb la fi d'aconseguir un objectiu terapèutic. El primer tipus, de fet, indueix canvis que incrementen la interacció del segon amb la cèl·lula tumoral diana. Per a això, s'han sintetitzat nanopartícules carregades amb àcid 9-cis retinoic i funcionalitzades en la seua superfície amb interferó-¿, i nanopartícules carregades amb el colorant sulforodamina B i amb poly(I:C) ancorat en superfície. Aprofitant l'habilitat de l'interferó-¿ de l'àcid 9-cis retinoic d'augmentar l'expressió del TLR3, la nostra intenció era la de millorar la interacció de les nanopartícules funcionalitzades amb poly(I:C) amb les cèl·lules diana. Els resultats obtinguts demostren que l'estratègia de combinació proposada realment ha produït un augment dels nivells d'internalització dels nanodispositius funcionalitzats amb poly(I:C) en el model cel·lular seleccionat. El cinquè capítol presenta un sistema basat en nanopartícules mesoporoses de sílice dendrimèriques. El volum de porus més ampli d'aquest tipus de materials fa d'ells uns dispositius adequats per a aconseguir l'objectiu principal d'aquest projecte: l'administració local i l'alliberament controlat de molècules d'RNA xicotet d'interferència (siRNA) anti-factor de creixement vascular endotelial (VEGF) en cèl·lules de l'epiteli pigmentat retinal. Els nanodispositius s'han sintetitzat, carregats amb siRNA i finalment funcionalizats amb cadenes de polietilenimina, que actuen de porta molecular per a l'alliberament controlat de les molècules de siRNA i com a agents d'escap endosomal per al seu alliberament en el citosol. Els resultats obtinguts en el silenciament de VEGF en les cèl·lules ARPE-19 ressalten el considerable potencial del sistema dissenyat com a transportador de siRNA. Les conclusions generals en relació amb els treballs recopilats en aquesta tesi es resumeixen en el capítol sis. / [EN] The present PhD thesis, entitled "Design and development of new bio-gated nanodevices for targeted controlled drug release" is focused on the design, synthesis, characterization and in vitro evaluation of new hybrid organic-inorganic nanosystems as innovative strategies for the targeted and controlled delivery of therapeutic molecules. The first chapter of this work is a general introduction that defines the context in which the projects carried out during this thesis are placed. In particular, the concept of nanomedicine is described, as well as the main strategies for the development of efficient nanopharmaceutical devices and the related challenges. Furthermore, a brief presentation of mesoporous silica materials is given. Next, the general objectives that are addressed in the following experimental chapters are introduced. The third chapter is focused on the development of a targeting delivery system directed to Toll-like receptor 3 (TLR3) and based on mesoporous silica nanoparticles capped with the synthetic double stranded RNA (dsRNA) polyinosinic-polycytidylic acid (poly(I:C)). Poly(I:C) has shown cytotoxic effects in different types of cancer, and the results obtained in this work demonstrate its ability to trigger apoptotic pathways in breast cancer cells, thanks to its interaction with TLR3. Furthermore, loading the mesopores with the anthracyclinic antibiotic doxorubicin, a commonly used chemotherapeutic agent, allowed to achieve an enhanced therapeutic effect. In fact, a higher decrease of the cellular viability in SK-BR-3 cell line was observed. Chapter four shows the design of a nanoparticles cooperation strategy. The aim of this work is to improve the efficacy of the previously developed therapeutic approach for breast cancer through the combination of two gated mesoporous silica nanoparticles sets able to cooperate to achieve a medical goal. The first type, in fact, induces changes that enhance the interaction of the second one with the target cancer cell. In order to do that, nanoparticles loaded with 9-cis-retinoic acid and capped with interferon-¿, and nanoparticles loaded with sulforhodamine B dye and gated with poly(I:C) were synthesized. Taking advantage of the ability of both interferon-¿ and 9-cis-retinoic to increase TLR3 expression, we intended to improve the interaction of poly(I:C) functionalized nanoparticles with target cells. The obtained results show that the proposed combination strategy actually increased the uptake levels of poly(I:C) gated nanodevices in the cellular model selected. In the fifth chapter a system based on dendrimer-like mesoporous silica nanoparticles is presented. The higher pore volume of such materials makes them suitable for the achievement of the main aim of this project: the topical administration and controlled delivery of anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) small interfering-RNA (siRNA) molecules to retinal pigmented epithelial cells. The nanodevices were synthesized, loaded with siRNA and finally functionalized with polyethylenimine chains, that act as molecular gate for the controlled release of the siRNA molecules and endosomal escape agent for cytosolic delivery. The obtained results in VEGF silencing in ARPE-19 cells highlight the noteworthy potential of the designed system as siRNA carrier. General conclusions regarding the works collected in this thesis are summarized in chapter six. / We thank the Spanish Government (projects SAF2010-21195 and MAT2012-38429-C04-01) and the Generalitat Valenciana (project PROMETEOII/2014/047) for support. A.U. and C.G. are grateful to the Ministry of Education, Culture and Sport for their doctoral fellowships. / Ultimo, A. (2019). Design and development of new bio-gated nanodevices for targeted controlled drug release [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/129875 / Compendio

Notre propos dans cette recherche est double. D'une part, il s'agit d'examiner les rapports qu'entretient le concept d'universalité avec la proposition latino-américaine d'une philosophie située, « inculturée », et donc d'examiner les rapports des philosophies critiques latino-américaines aux débats sur l'universalisme et le culturalisme. Dans un contexte où l'universalisme est de fait l'effet d'une globalisation homogénéisante et ethnocentrique (universalisme monologique), et face aux revendications de la différence comme identités préfixées et closes aux risques fondamentalistes, un nouveau et véritable universalisme comme dialogue interculturel se présente à nous comme une alternative intéressante au dilemme entre universalisme et particularité. D'une part, notre propos est de présenter la pensée critique latino-américaine actuelle. En ce sens, ce travail s'organise autour d'une seule figure, à savoir Enrique Dussel, afin de pouvoir approfondir les liens entre la philosophie latino-américaine de la libération et certains courants de philosophie européens (la métaphysique de l'altérité) d'Emmanuel Levinas et l'éthique de la discussion de Karl-Otto appel en particulier) et latino-américains (Leopoldo Zea et Augusto Salazar Bondy d'une part, et le courant nommé « groupe Modernité/Colonialité », « postoccidentalisme » ou encore « théories décoloniales » d'autre part). Afin de mener à bien ces perspectives de recherche, sera adopté le plan suivant. Pour comprendre l'intention du changement de paradigme que prétend la philosophie de la libération de Dussel, ce travail prend comme point de départ l'exposé des différents contextes (philosophique, historique, politique, économique, culturel, etc) et des origines de la philosophie de la libération. Dans la deuxième partie, nous étudions de manière spécifique, et suivant une approche diachronique, l'éthique de la libération de Dussel, développée en dialogue avec différents auteurs. Nous étudions de manière particulière et critique l'influence de Levinas dans la philosophie de la libération, et le long dialogue de celle-ci avec l'éthique de la discussion d'Apel. Finalement, la dernière partie de cette recherche pose la question de l'actualité ou plutôt de la problématique actuelle de la philosophie de la libération à travers les critiques, internes et externes, qu'au courant de ces dernières quatre décennies ont été adressés à ce courant de pensée. A partir de cette problématique, notre recherche entend contribuer à la tâche de notre point de vue urgente et nécessaire de penser philosophiquement depuis un horizon mondial. / Our purpose in this research is twofold. On one hand, it is to examine the relations that the concept of universality maintains with the Latin American proposal of « local », « inculturated » philosophy, and therefore to examine the contributions of critical Latin American philosophies to the debate on universalism and culturalism. In a context where universalism is for all intents ans purposes the effect of an ethnocentric and homogenizing globalization (monological universalism), and faced with the demands of differences as identities that are predetermined and closed to fundamentalism risks, a new and genuine universalism as intercultural dialogue presents itself as an interesting alternative to the dilemma between universalism and particularity. On the other hand, our purpose is to present crtical thinking in Latin America today, in this sense, our work is organized around a single figure, namely Enrique Dussel, in order to deepen ties between Latin American philosophy of liberation and certain currents of European (Emmanuel Levinas's metaphysics of alterity and Karl-Otto Apel's discourse ethics in particular) and Latin American philosophy (Leopoldo Zea and Augusto Salazar Bondy on one hand, and the current names « Modernity/Coloniality group », « post-Occidentalism » or « decolonial theories » on the other). To see these research perspectives through, the following plan will be adopted. To understand the intention of the paradigm shift claimed by Dussel's philosophy of liberation, this work takes as its starting point the presentation of different contexts (philosophical, historical, political, economic, cultural,etc) and the origins of philosophy of liberation. In the second part, we study a specific way, using a diachronic approach of Dussel's ethics of liberation, which was developed through dialogue with various authors. We specifically and critically study Levinas's influence on philosophy of liberation, and of its extensive dialogue with Apel's discourse ethics. Finally, the last part of our research raises the question of timeliness, or rather the current problems of philosophy of liberation, through internal and external criticism that has been directed at the school of thought over the last four decades. Using these issues, our research aims to contribue to the task, from our point of view both urgent and necessary, of thinking philosophically from within a global mindset. / Nuestro propósito en esta investigación es doble. Por un lado, se trata de examinar las relaciones que mantiene el concepto de universalidad con la propuesta latinoamericana de una filosofía situada, « inculturada », y, por lo tanto, de examinar los aportes de las filosofías críticas latinoamericanas a los debates sobre universalismo y particularismo cultural. En un contexto en el que el universalismo fáctico es resultado de una globalización homogeneizadora y etnocéntrica (universalismo monológico), y frente a las reivindicaciones de la diferencia como identidad prefijada y cerrada con riesgos fundamentalistas, un nuevo y verdadero universalismo como diálogo intercultural se presenta hoy como una alternativa a la oposición entre universalismo y particularidad. Por otro lado, nuestro propósito es presentar el pensamiento crítico latinoamericano actual. Ahora bien, este trabajo queda nucleado en torno a la sola figura de Enrique Dussel, con el fin de poder profundizar en la relación entre la filosofía latinoamericana de la liberación y determinadas corrientes de filosofía europeas (en concreto, la metafísica de la alteridad de Emmanuel Levinas y la ética del discurso de Karl-Otto Apel) y latinoamericanas (Leopoldo Zea y Augusto Salazar Bondy de un lado, y la corriente llamada « grupo Modernidad/Colonialidad », « posoccidentalismo » o también « teorías decoloniales » de otro. Para conseguir los objetivos propuestos, el trabajo quedará estructurado de la manera siguiente. Con la finalidad de facilitar la comprensión del cambio de paradigma que pretende la filosofía de la liberación en América latina, tomaremos como punto de partida la exposición de los diferentes contextos (filosófico, histórico, político, económico, cultural, etc.) y de los orígenes de la filosofía de la liberación. En la segunda parte estudiamos de manera específica, siguiendo un enfoque diacrónico, la ética de la liberación que Dussel ha desarrollado en diálogo con diferentes autores. Estudiamos especialmente, y de manera crítica, la influencia de Levinas en la filosofía de la liberación así como el largo diálogo entre la ética de la liberación (Dussel) y la ética del discurso de Apel. Cierra el trabajo una tercera parte donde se plantea la cuestión de la actualidad, o más bien de la problematicidad actual de la filosofía de la liberación a través de las críticas, internas y externas, que esta corriente de pensamiento ha recibido a lo largo de las últimas cuatro décadas. A partir de la problemática planteada, esta investigación quiere contribuir a la tarea, desde nuestro punto de vista urgente y necesaria, de pensar filosóficamente desde un horizonte mundial.

O presente trabalho objetivou analisar o envolvimento e a participação de um segmento da Igreja Católica na questão agrária brasileira. A histórica forma como a estrutura fundiária está organizada no Brasil, baseada na ilimitada concentração de terra nas mãos de grandes proprietários rurais em detrimento de uma massa de camponeses que se encontram excluídos da possibilidade de possuírem terra para o trabalho e reprodução de sua família, fez com que parte da Igreja, inspirada pela Teologia da Libertação, por meio da Comissão Pastoral da Terra (CPT), atuasse em defesa dos camponeses e sem terra. A Comissão Pastoral da Terra, formada pela iniciativa de alguns bispos e clérigos, configurou-se em uma organização que incentivou a luta pela reforma agrária e justiça social no campo, apoiando e, muitas vezes, sustentando a organização dos camponeses em movimentos sociais. No caso específico desta pesquisa, privilegiou-se a análise das ações da CPT no Estado da Paraíba, onde ela se particularizou na medida em que sua atuação se desenvolveu mais próxima dos camponeses e dos conflitos gerados pelas demandas de terra, criando momentos em que essa Pastoral assemelha-se a um movimento social. A análise das práticas desta Comissão (CPT-PB) criou a tese Ação territorial da Igreja. / Este trabajo tuvo como objetivo analizar el envolvimiento y la participación de un segmento de la Iglesia Católica en la cuestión agraria brasileña. La forma histórica de organización de la estructura de la tierra en Brasil se basa en la ilimitada concentración de tierra en manos de grandes proprietarios rurales en detrimento de una masa de campesinos excluídos de la posibilidad de poseer tierra para trabajar y reproduzir sus famílias. Tal formación hizo que parte de la Iglesia, inspirada en la Teologia de la Liberación, a través de la Comisión Pastoral de la Tierra (CPT) actuase en defensa de los campesinos y sin tierra. La CPT, formada por la iniciativa de algunos obispos y clérigos, se configuró como una organización que inicentivó la lucha por la reforma agraria y la justicia social en el campo. La CPT apoyó y, muchas vezes, sutentó la organización de los campesinos en movimientos sociales. En esta investigación, privilegiamos el análisis de las acciones de la CPT en el estado de Paraíba, donde la CPT se particularizó devido a su actuación más próxima a los campesinos y los conflictos generados por las demandas de tierra. Esta actuación dió lugar a momentos en los que la Pastoral se iguala a un movimento social. El análisis de las práticas sociales de esta Comisión (CPT-PB) creó la tesis acción territorial de la Iglesia.

La administración tópica de medicamentos en terapias oftalmológicas consiste en colocar el fármaco (generalmente una solución o suspensión) directamente sobre el ojo mediante goteo. Luego de esta aplicación el tiempo de residencia del fármaco en la película lagrimal es generalmente corto, típicamente entre 2 y 5 minutos, y durante este tiempo solamente se absorbe en el tejido corneal entre 1 y 10% de la dosis aplicada. El resto del fármaco es drenado hacia la circulación sistémica junto con la lágrima. Usualmente estas limitaciones son compensadas con la aplicación de dos o más dosis seguidas, espaciadas cada 5 minutos, a fin de alcanzar la dosis terapéutica en el tejido. Según la gravedad de la patología, puede que este procedimiento deba realizarse varias veces al día. Todo este proceso conlleva a que se produzcan fluctuaciones muy marcadas en los niveles del fármaco en los tejidos, pudiendo alcanzarse valores superiores o inferiores a los niveles terapéuticos requeridos. Además, el uso de gotas oculares está asociado a una rápida variación en la velocidad de administración del fármaco a la córnea, lo cual a su vez limita la eficacia del sistema terapéutico. Si bien la administración tópica clásica mediante gotas (colirios) es de fácil aplicación y presenta menos complicaciones potenciales que otros sistemas de administración tópica (inyecciones, insertos, etc.), no es posible tener un control adecuado de la administración del fármaco ya que no permite controlar los niveles alcanzados con sucesivas aplicaciones durante todo el periodo de tratamiento. Por otra parte la absorción sistémica del fármaco a través del drenaje lagrimal genera una distribución del mismo en tejidos no específicos y evita el pasaje por el hígado, pudiendo causar efectos adversos sistémicos importantes, en especial cuando se administran de manera crónica. Con el objetivo de mejorar la absorción del fármaco en el sitio de acción o de absorción específico se han desarrollado estrategias alternativas que permiten aumentar su tiempo de permanencia en el ojo. Estos sistemas se denominan sistemas de transporte y liberación controlada de fármacos y se basan en la posibilidad de localizar el fármaco o la droga justamente en el sitio de acción y suministrar la cantidad necesaria durante el tiempo requerido, con el propósito de mejorar la biodisponibilidad y disminuir los efectos no deseados. Los sistemas de transporte y liberación de medicamentos son diseñados para regular la velocidad de liberación del fármaco, mantener una concentración terapéutica estable en el organismo, y evitar que se produzcan fluctuaciones importantes en sus niveles plasmáticos. En este caso la frecuencia de dosificación disminuye, se reduce el peligro de sobredosificación, se mejora la absorción, se alcanza un mayor tiempo de residencia y se producen menos efectos secundarios. La liberación de la droga a partir de estos sistemas puede ser constante durante un dado período o bien puede estar promovida por la acción de un determinado factor del entorno. Dentro de los sistemas alternativos para la administración de medicamentos oculares se encuentran las formulaciones semisólidas (geles), los ungüentos, los sistemas coloidales, los insertos y las lentes de contacto. Estos sistemas incrementan significativamente la eficiencia de las terapias oculares. Sin embargo presentan algunos inconvenientes como ser: visión borrosa en el caso de geles y ungúentos, problemas de colocación y expulsión, como sucede con los injertos. En el caso de las lentes de contacto, además de prolongar el tiempo de permanencia, también mejora la absorción, ya que su dimensión y ubicación (frente a la córnea) permite un contacto íntimo con la superficie corneal. Además presentan la ventaja de no interferir con la visión del paciente, no son expulsadas del ojo y en general presentan un alto confort. Las lentes de contacto adecuadas para estos fines son las denominadas “blandas” y son fabricadas empleando hidrogeles poliméricos ligeramente entrecruzados y se las conoce como lentes de contacto terapéuticas. Estas lentes de contacto terapéuticas, son preparadas fácilmente como sistemas de liberación mediante la inmersión de la lente en una solución de la droga o principio activo y actuando como reservorio. Las lentes de contacto de hidrogel han sido propuestas desde 1965 como posibles dispositivos para liberación o delivery de drogas. Sin embargo la mayoría de los estudios realizados desde esa fecha apuntan al estudio de la eficiencia que presentan las lentes de contacto blandas, diseñadas para otros fines (corrección óptica) como reservorio de medicamentos. Los inconvenientes que se presentan con las lentes de contacto blandas comerciales como sistemas de liberación controlada es su baja afinidad y capacidad de captar diferentes tipos de fármacos. Asimismo, en los casos donde la carga del fármaco en el hidrogel es adecuada, su mayor limitación radica en que la liberación para algunos fármacos ocurre demasiado rápido como para mantener niveles terapéuticos en las estructuras oculares durante períodos de tiempo suficientemente largos. En los últimos años se ha puesto mayor énfasis en la innovación tecnológica de lentes de contacto diseñados específicamente para sistemas de liberación de fármacos, debido en parte a los avances realizados en la comprensión de los mecanismos involucrados en los procesos de liberación, y al desarrollo y aplicación de nuevas estrategias orientadas a mejorar la capacidad de carga y el desempeño de estos sistemas. El comportamiento ideal de un sistema de liberación controlada o delivery de fármacos debería ser tal que pudiese regular la velocidad de liberación de forma tal de administrar la cantidad apropiada de fármaco, en el lugar adecuado y en el momento necesario. Una estrategia aplicada recientemente en el campo de la tecnología farmacéutica para el desarrollo de sistemas de transporte y liberación controlada de fármacos es el uso de hidrogeles responsivos, materiales con grupos funcionales capaces de modificar su estructura en respuesta a estímulos externos. En este marco, la aplicación de hidrogeles responsivos se basa en la posibilidad de que estos materiales modifiquen sus estructuras ante cambios del entorno, provocados por la presencia de un estado patológico, por requerimientos biológicos fluctuantes o por la aparición de ciertas biomoléculas, y liberen la cantidad apropiada del principio activo (fármaco) en función de la magnitud de ese cambio. La ventaja de emplear estos materiales radica en que se combinan las propiedades características de los hidrogeles con el potencial de regular la captación o liberación de sustancias en respuesta a cambios producidos en el entorno. El objetivo de este trabajo es sintetizar hidrogeles responsivos para su aplicación como sistemas de transporte y liberación de fármacos oculares de forma tal que permitan aumentar los tiempos de permanencia del fármaco en contacto con los tejidos oculares y lograr ejercer un control efectivo en la velocidad de liberación del mismo. Como se expuso previamente, esto permitirá: aumentar la absorción del fármaco, mejorar la biodisponibilidad, minimizar los efectos secundarios, disminuir la frecuencia de dosificación, evitar múltiples aplicaciones por dosis y mejorar el cumplimiento de la pauta terapéutica por parte de los pacientes. Particularmente, en este trabajo la elección del material se orientó hacia la posibilidad de modular la velocidad de liberación del fármaco en respuesta a pequeños cambios en el valor del pH lagrimal. A partir de copolimeros de dos monómeros acrílicos, 2-hidroxietil metacrilato (HEMA) y 2-(diisopropilamino)etil metacrilato (DPA), esperamos obtener un material, que presente por un lado propiedades compatibles para ser uso en la fabricación de lentes de contacto; y por otro lado que posea propiedades pH responsivas que permitan ser utilizados como sistemas para modular la liberación de fármacos y en particular en terapias oftalmológicas. El presente trabajo está organizado en capítulos. En el capítulo I se introduce el tema con una breve exposición de los conceptos generales sobre la administración de fármacos oculares y las vías de absorción. También se definen los sistemas de liberación controlada, sus características, y particularmente se describen las ventajas y desventajas del empleo de lentes de contacto terapéuticas y las posibilidades de emplear sistemas responsivos. En el capítulo II se describe de forma general la síntesis de los hidrogeles y los materiales y métodos empleados para la misma. En el capítulo III se estudian las propiedades fisicoquímicas de los hidrogeles sintetizados empleando diferentes técnicas de caracterización. Se estudian las características espectrales, las propiedades térmicas y las características superficiales. Como caracterización específica para su potencial aplicación se estudian las propiedades ópticas, la humectabilidad, el contenido acuoso y la densidad, a fin de determinar si los mismos son compatibles con su uso como lente de contacto terapéutica. En el capítulo IV se estudia el comportamiento de los copolímeros HEMA/DPA como sistemas de captación y liberación de principios activos, y su capacidad de controlar la velocidad de liberación a través de cambios en el pH del medio. En primer lugar se realiza un estudio sobre la capacidad de incorporar diferentes principios activos en diferentes condiciones de carga (pH y concentración de la solución de carga); en segundo lugar se analizan las interacciones entre algunos principios activos incorporados y la matriz de los polímeros; y en tercer lugar se estudia la capacidad de liberar los principios activos incorporados. A partir de éstos se determinan los tiempos y las cantidades de compuestos liberados en diferentes condiciones de pH y para las distintas composiciones y grados de entrecruzamiento de los hidrogeles. En el capítulo V se detallan las conclusiones generales de este trabajo y en el capítulo IX se plantean actividades y líneas de estudio que pueden ser motivo de trabajos futuros.

Esta investigación presenta una perspectiva sobre la cuestión de la violencia del ámbito de lo político, tanto de aquélla orientada a la conservación del orden instituido como de aquella que intenta subvertirlo, esto es, de la violencia vigilante y de la violencia insurgente. La exposición transita por tres núcleos temáticos: las dificultades que conlleva ubicar la violencia como protagonista de la crítica filosófica, la discusión sobre el significado de la violencia política en el discurso hegemónico del poder instituido y en los contra-discursos políticos de resistencia y, finalmente, la reflexión sobre la violencia insurgente cuando se articula con un ideal revolucionado y con una lucha armada. El propósito ulterior del estudio reside en argumentar que los discursos de justificación de la violencia insurgente, cuando forman parte de proyectos revolucionarios que se levantan, como extrema ratio, en contra de una violencia sistémica o represiva, deben advertirse como modelos de razonamiento que pueden ser ética y políticamente fundamentados. Se razona, en este sentido, que, si la praxis revolucionaria pretende ser un acto político legitimo, debe acompañarse de un discurso también revolucionario que reconozca unos límites de actuación, que reflexione sobre la transgresión ética que representa el empleo de la violencia y que no desfigure lo concreto del sufrimiento que siempre entraña la violencia.

This article studies the ideology which oriented the revolutionary activity of the guerrillas in Peru in 1965. The article argues that in those areas where there were strong peasant organizations the guerrillas were not successful because they were viewed as outsiders. The social and ideological composition of the principal actors (the peasants and the guerrillas) are analyzed, as well as the interaction between the two. The article aims to provide a new reading of the radical leftist guerrilla movements which arose in the mid-sixties. / La ideología que guió la acción revolucionaria de las guerrillas en el Perú en 1965 es el tema del presente artículo. Este sostiene que en aquellas zonas donde hubo una fuerte organización campesina, la guerrilla no tuvo éxito porque fue vista como un elemento externo. En el texto se analizan la composición social e ideología de los principales agentes sociales (campesinos y guerrilleros) y la interacción entre ambos. En suma, se trata de una nueva lectura del accionar de los grupos de izquierda radical a mediados de la década de 1960.

O presente trabalho objetivou analisar o envolvimento e a participação de um segmento da Igreja Católica na questão agrária brasileira. A histórica forma como a estrutura fundiária está organizada no Brasil, baseada na ilimitada concentração de terra nas mãos de grandes proprietários rurais em detrimento de uma massa de camponeses que se encontram excluídos da possibilidade de possuírem terra para o trabalho e reprodução de sua família, fez com que parte da Igreja, inspirada pela Teologia da Libertação, por meio da Comissão Pastoral da Terra (CPT), atuasse em defesa dos camponeses e sem terra. A Comissão Pastoral da Terra, formada pela iniciativa de alguns bispos e clérigos, configurou-se em uma organização que incentivou a luta pela reforma agrária e justiça social no campo, apoiando e, muitas vezes, sustentando a organização dos camponeses em movimentos sociais. No caso específico desta pesquisa, privilegiou-se a análise das ações da CPT no Estado da Paraíba, onde ela se particularizou na medida em que sua atuação se desenvolveu mais próxima dos camponeses e dos conflitos gerados pelas demandas de terra, criando momentos em que essa Pastoral assemelha-se a um movimento social. A análise das práticas desta Comissão (CPT-PB) criou a tese Ação territorial da Igreja. / Este trabajo tuvo como objetivo analizar el envolvimiento y la participación de un segmento de la Iglesia Católica en la cuestión agraria brasileña. La forma histórica de organización de la estructura de la tierra en Brasil se basa en la ilimitada concentración de tierra en manos de grandes proprietarios rurales en detrimento de una masa de campesinos excluídos de la posibilidad de poseer tierra para trabajar y reproduzir sus famílias. Tal formación hizo que parte de la Iglesia, inspirada en la Teologia de la Liberación, a través de la Comisión Pastoral de la Tierra (CPT) actuase en defensa de los campesinos y sin tierra. La CPT, formada por la iniciativa de algunos obispos y clérigos, se configuró como una organización que inicentivó la lucha por la reforma agraria y la justicia social en el campo. La CPT apoyó y, muchas vezes, sutentó la organización de los campesinos en movimientos sociales. En esta investigación, privilegiamos el análisis de las acciones de la CPT en el estado de Paraíba, donde la CPT se particularizó devido a su actuación más próxima a los campesinos y los conflictos generados por las demandas de tierra. Esta actuación dió lugar a momentos en los que la Pastoral se iguala a un movimento social. El análisis de las práticas sociales de esta Comisión (CPT-PB) creó la tesis acción territorial de la Iglesia.

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Ambientada en el contexto del debate público por la Unión Civil la tesis aquí presente busca explicar que factores afectaron la capacidad de agencia del Colectivo Unión Civil YA (UCY) para la agendación sistémica o pública de las uniones para parejas del mismo sexo. UCY formada principalmente para demostrar su apoyo al proyecto de Proyecto de Ley 02647/2013-CR, terminó desarrollando una serie de capacidades, que le permitieron cumplir con un objetivo mucho más grande como lo fue la visibilización de las personas LGTB y el debate público sobre la diversidad sexual, en una sociedad tan conservadora como lo es la peruana. A través de un conjunto de entrevistas semi-estructuradas a los actores más relevantes para la investigación, además de una revisión de prensa y de la legislación relacionada al tema; se ha conseguido una narración de los hechos más importantes tanto coyunturales, como del proceso por el cual se colocó el tema en la agenda de la sociedad peruana. Gracias a que las miembros del colectivo contaban con carrera profesional y al activismo previo de algunas de sus coordinadoras, el colectivo logró desarrollar un comportamiento organizacional, un liderazgo de equipo, la mediatización del tema y aprovechó la capacidad técnica de sus miembros. Siendo estas habilidades desarrolladas las que consiguieron marcar un antes y un después en la historia del movimiento LGTB en el Perú y las que abrieron la oportunidad a la discusión de otros derechos por los que este sector de la población sigue esperando reconocimiento de la sociedad y del Estado.

Esta investigación tiene por objetivo principal el comprender las trayectorias identitarias de las personas mayores homosexuales; profundizando en las experiencias y significados que las componen, y en el contexto social, político y epidemiológico en el cual se enmarcan. Se hace uso de una metodología cualitativa, la cual se sostiene en los relatos de vida como fuente para acceder y aprehender las trayectorias identitarias. En el análisis de los relatos se han identificado tres momentos clave en sus trayectorias identitarias. En primer lugar, los relatos ponen énfasis en el proceso de construcción de sus identidades sexuales y la influencia del discurso condenatorio. Además, en este momento se remarca la experiencia colectiva marcada por el sufrimiento. En el segundo momento se hace presente un cambio de actitud; mis informantes dejan de verse como víctimas y se vuelvan conscientes de su libertad y sus capacidades como agentes de su transformación. Se pasa a narrar el surgimiento y evolución del discurso homosexual afirmativo como una medida contestataria desarrollada por el naciente Movimiento de Liberación Homosexual. El último momento resalta la llegada de la vejez. En este momento mis informantes deben enfrentarse a un doble estigma, como homosexuales y personas mayores, en relación a su cuerpo y el deseo sexual, sus experiencias en el “ambiente”, sus posibilidades de visibilidad y la constitución de sus redes sociales. Siendo la identidad sexual de la población adulta mayor un factor largamente ignorado por la Academia y el Estado, esta investigación pretende revertir este vacío desde la Antropología