Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les travaux présentés dans ce mémoire se situent dans le cadre général de la recherche de nouveaux médicaments par le biais de techniques informatiques. La première partie de ce document est centrée autour du développement de la plateforme logicielle VSM-G (Virtual Screening Manager for Grids). Le but poursuivi par ce projet est de fournir un outil convivial et simple d'utilisation afin de conduire des études de criblage virtuel à haut-débit. Le coeur de VSM-G repose sur une stratégie multi-étapes de filtres successifs permettant le traitement efficace de chimiothèques de grande taille. Deux filtres ont été utilisés pour ce travail et implémentés dans VSM-G : un programme innovant d’estimation rapide de complémentarité géométrique entre molécules-candidates et site actif (SHEF) précéde un algorithme de docking flexible plus conventionnel (GOLD). Les avantages de cette méthodologie, associée à la prise en charge de multiples conformations de la cible étudiée (le récepteur nucléaire LXRß), sont présentés tout d’abord par une étude de preuve de concept, puis à travers une campagne de criblage virtuel à grande échelle. L'autre partie de ces travaux, exclusivement applicative, concerne l'étude du domaine FAT de la kinase d'adhérence focale FAK. FAK est une cible d’intérêt pharmaceutique particulièrement intéressante, car clairement impliquée dans divers processus de développement cancéreux. Le but de cette étude est double : il s’agit tout d’abord de mieux comprendre le mode de fonctionnement du domaine FAT de FAK à travers une étude biophysique pour en évaluer la flexibilité ; et ensuite concevoir in silico des petites molécules peptidomimétiques permettant de moduler son activité, ce qui pourrait limiter une progression tumorale. / The work presented here deals with drug discovery by means of computational techniques. The first part is focused around the development of the VSM-G (Virtual Screening Manager for Grids) software platform. This project aims to provide a user-friendly and easy-to-use tool for performing high throughput virtual screening experiments. The core of VSM-G is a multiple-step screening strategy in which several filters are organized sequentially as to tackle large chemical libraries efficiently. Two filters were used for this study and implemented into VSM-G: a new and fast ligand-active site geometrical complementarity estimation program (SHEF) precedes a conventional flexible docking tool (GOLD). We describe the advantages of such an approach, associated with the use of multiple target conformations for the LXRß nuclear receptor, by presenting a proof-of-concept study. A high-throughput virtual screening campaign is then performed. The second part of this work, exclusively applicative, deals with the study of the FAT domain of the focal adhesion kinase (FAK). FAK is an important pharmaceutical target due to its involvement in the development of various forms of cancer. The first goal is to gain knowledge regarding FAT flexibility and active state structural properties. The second objective is to design in silico peptidomimetic compounds targeting FAT and therefore potentially modulate FAK activity during tumour progression.

Les substances pharmaceutiques sont classées comme contaminants environnementaux émergents et suscitent une attention croissante du fait de leurs effets potentiellement néfastes sur les écosystèmes. Après excrétion ou élimination inappropriée, les médicaments vont se retrouver dans les eaux de surface, souterraines voire de consommation. De nombreuses études écotoxicologiques ont pour objet la mesure de leurs impacts sur les écosystèmes. Pour autant, ces études portent essentiellement sur le médicament lui-même alors que nombre d'entre eux sont susceptibles de se transformer dans l'environnement selon des processus biotiques (microorganismes) et/ou abiotiques (traitements chimiques, photodégradation). Les produits de transformations (PTs) ainsi formés vont d'une part, progressivement remplacer le médicament parent dans l'environnement, et d'autre part y exprimer une écotoxicité potentielle. Face à ce problème, nous nous proposons à partir d'un médicament largement utilisé, de procéder à la synthèse de ses PTs plausibles et à la mise au point de méthode de détection dans des matrices complexes. L'accès aux PTs suivra une approche pluridisciplinaire faisant appel à la bioconversion, l'électro-Fenton et l'oxydation électrochimique. L'analyse comparative des composés obtenus par ces différentes approches permettra de sélectionner les PTs les plus probables / Pharmaceuticals as well as personal care products are classified as emerging pollutants of increasing concern due to possible negative impacts on ecosystems. They are constantly introduced in sewage treatment plants either through excretion, or disposal by flushing of unused or expired medication, or directly within the sewage effluents of plants or hospitals. They end up in surface and ground waters and can even be found in drinking water. Many studies report on adverse effects on terrestrial and aquatic organisms. Pharmaceuticals have complex chemical structures capable of reacting in an aqueous medium under the action of chemical, biological or physical agents. Thus, the transformation products (TPs) gradually replace the parent drug in the environment. In addition these transformation products constitute markers of past or current presence of the drug in the environment. Faced with this problem, we believe it is necessary to synthesize the transformation products of the parent compounds to development their detection. The proposed method consists, firstly, to prepare the largest number of (TPs) of a particular drug using three complementary approaches : bioconversion, electro-Fenton and electrochemical oxidation. A second step is to identify the structures which are the most likely present in the environment. Expected advances are the development of a predictive methodology applicable to the study of any molecule involved in environmental risk

Abstract : Rare diseases are debilitating conditions often leading to severe clinical manifestations for affected patients. Orphan drugs have been developed to treat these rare diseases affecting a small number of individuals. Incentives in the legal framework aimed to recoup the research and development cost of orphan drugs for pharmaceutical companies have been implemented in the United States and the European Union. At the present time, Canada is still lacking a legal and policy framework for orphan drugs. Several problems at the federal and provincial levels remain: lack of research funds for rare diseases, discrepancies on orphan drug policies between provinces, difficulties to access and reimburse these high price drugs. Recommendations and measures are proposed, such as a pan-Canadian (national) scientific committee to establish evidence-based guidelines for patients to access orphan drugs uniformly in all provinces with a disease specific registry, a formal agreement for a centralized Canadian public funding reimbursement procedure, and increasing the role of “guardian” for prices by the Patented Medicines Review Board in Canada. These recommendations and measures will be beneficial for the implementation of a policy framework for orphan drugs in Canada. / Résumé : Les maladies rares sont des maladies sérieuses pouvant causer des manifestations cliniques sévères chez les patients atteints. Les médicaments orphelins ont été développés pour le traitement de ces maladies rares qui touchent un petit nombre d’individus. Un cadre légal permettant des incitatifs pour les compagnies pharmaceutiques aux États-Unis et au niveau de l’Union Européenne a favorisé la recherche et le développement desdits médicaments. Présentement, il n’existe pas de cadre juridique et de politiques spécifiques au Canada entourant les médicaments orphelins. Ceci a mené à plusieurs problèmes tant au niveau fédéral que provincial dont: un manque de support financier consacré à la recherche pour les maladies rares, des disparités entre les provinces concernant les politiques pour les médicaments orphelins, des difficultés d’accès et de remboursement desdits médicaments dont les coûts sont élevés. Des recommandations et mesures sont proposées, telles l’implantation d’un comité scientifique pancanadien (national) afin d’établir des lignes directrices fondées sur des données probantes pour faciliter un accès uniforme aux médicaments orphelins pour les patients, y compris un registre spécifique élaboré pour chaque maladie, établir une entente formelle centralisée pour tout le Canada pour un financement public de remboursement des médicaments orphelins, augmenter le rôle de « gardien » des prix par le Conseil d’examen du prix des médicaments brevetés au Canada. Ces recommandations et mesures serviront à l’implantation d’un cadre de politiques pour les médicaments orphelins au Canada.

Cette thèse de doctorat porte sur la compréhension des aspects concurrentiels du marché de l’innovation incrémentale en France en s’appuyant sur une approche empirique. A cette fin, l’analyse porte plus particulièrement sur l’innovation incrémentale et les dynamiques concurrentielles des médicaments appelés en France « similaires ». La littérature anglophone retient les expressions « me-too » ou « follow-on » pour définir les produits pharmaceutiques à faible valeur ajoutée et qui ont des caractéristiques anatomiques, thérapeutiques et chimiques proches des molécules précédemment mises sur le marché. Le premier chapitre vise notamment l’étude sur les parts de marché des médicaments « follow-on » et le lien avec la variable stratégique définie par l’ordre d’arrivée sur le marché. Dans ce chapitre de thèse, on vérifie que les premiers follow-on d’une classe thérapeutique ont un avantage concurrentiel en ce qui concerne la capacité des capturer et de maintenir des parts de marché pendant une longue période. En outre, les parts de marché sont positivement corrélés avec l’habilité de la firme de fixer un prix supérieur au premier médicament de la classe. Cet avantage stratégique des premiers entrants est aussi intrinsèquement lié aux caractéristiques qualitatives des produits puisque nous avons pu constater que les parts de marché des médicaments sont directement corrélés avec le niveau d’innovation du produit. Le deuxième chapitre de la thèse apporte des éléments sur la nature concurrentielle en termes de prix du marché de l’innovation pharmaceutique incrémentale. Deux variables dépendantes mesurant le prix ont été considérées : le prix du produit calculé en coût du traitement journalier et le prix du médicament divisé par la moyenne des prix des médicaments similaires dans la classe. Nous vérifions que les derniers entrants ont une tendance à avoir un prix inférieur aux premières molécules « follow-on ». Cela implique une caractérisation des derniers entrants ayant un moindre pouvoir de négociation avec le régulateur autour du prix, notamment en raison d’une qualité innovatrice intrinsèque plus faible. Le troisième chapitre présente une analyse empirique autour de la confrontation des deux marchés émergents et d’importance majeure pour la régulation des systèmes de santé : le marché des génériques et le marché des médicaments « follow-on ». L’analyse se concentre sur les aspects de l’intensité de la compétition dans le marché des médicaments brevetés similaires et son impact sur la pénétration des versions génériques de ces derniers. Le constat est que l’intensité de la compétition de médicaments similaires est positivement et significativement corrélée avec l’introduction des génériques. Plus de produits « follow-on » entrainerait donc une baisse encore plus importante des prix des génériques des derniers « follow-on » dans la classe thérapeutique. L’approche essentiellement empirique de cette thèse doctorale permet ainsi de mieux comprendre les déterminants et la dynamique de ce marché relativement émergent et qui suscite des nombreux débats au sein de la communauté scientifique. Enfin nous terminons par une brève conclusion générale fondé autour des résultats de cette recherche permettent d’affirmer que dans un marché régulé comme celui qui prévaut en France, l’intensité de la compétition, engendré notamment par l’arrivé sur le marché des médicaments « follow-on », peut avoir des conséquences positives sur les aspects concurrentiels du secteur du médicament...... / The dynamics of pharmaceutical markets have been constantly changing last years. The development of the so called “follow-on” or “me-too” drugs has been in the centre of a major debate concerning the ability of innovation in the health sector. These drugs are characterized by having a minor level of innovation and do not add any therapeutic value in relation to the previous drugs launched in the market. This doctoral dissertation proposes three empirical essays concerning competition aspects in the market of incremental innovation in France. The first chapter focuses on the impact of entry order on “follow-on” drugs competition in the French market between years 2001 and 2007. More precisely, this study examines the effects on market share of first entrants in the follow-on drug market and how this possible competitive advantage changes over time. Our results are coherent with theoretical microeconomic issues concerning the importance of being first. We find evidence that first movers in the follow on drug market have the ability to capture and maintain greater market share for a long period of time. The hierarchical market position of follow on drugs does not seem to be affected by generic drugs emergence. From a dynamic perspective, our analysis shows that market share is positively correlated with the ability of follow on drugs to set prices higher than the average follow-on drug price in a specific therapeutic class (ATC) which means that market power remains considerably important for first movers. Finally we found that the optimum level of innovation to maximize market share is the highest one.The second chapter examines the relationship between entry order of follow-on drugs and their prices on the French pharmaceutical market. We used a representative panel data of 1047 follow-on drug formulations distributed in 118 ATC classes set over 2001-2007. Two measures of prices were used in the econometric specifications: the absolute price and the relative price of the follow-on drugs. The former concerns simply the absolute price of the drug in daily costs and the latter is the price of the drug relative to the average price of the follow-on drugs in the class. Both prices are calculated on the basis of manufacturer prices. These different indicators give us similar results for the impact of entry order on prices but they are differently correlated with market share. Moreover, our study analyses the potential impact of several variables on prices of pharmaceutical incremental innovation such as firm size, innovation and intensity of competition. Our results suggest that big firms have more ability to negotiate higher prices and that the number of follow-on drugs in the class and the emergence of generic competition may help decrease general prices in the ATC class. We have not found any relationship between prices and innovation in the French pharmaceutical market.The third chapter investigates the potential relationship between follow-on drugs dissemination and generic drug market emergence. It explores the structural determinants of off-patented drugs development at the therapeutic class level with a focus on explanatory variables that reflect the intensity of competition amongst similar interchangeable drugs. We found that generic market growth is greater in therapeutic classes where the number of similar drugs is high and the average brand price is low. This could be due to the fact that brand name drugs reduce their prices to keep market share when generic drugs enter the market. We study also the generic to follow-on brand price ratio at the individual drug level and we found that generic prices of later follow-on drugs are closer to the price of the brand name than generics of first follow-on movers. Our results are coherent with the fact that intensity of competition in the follow-on drugs may help reduce prices not only in the patented drug markets but also in the off-patented sector.