Les médicaments occupent une place de choix dans la prise en charge des maladies cardiovasculaires. Les médicaments génériques constituent l’alternative économique lorsque le brevet du médicament original expire. Les régimes d’assurance médicaments privilégient le remboursement des médicaments génériques lorsqu’ils sont disponibles, étant en moyenne trois fois plus économiques que l’original. Dans les dernières années, les professionnels de la santé et leurs patients ont soulevé des doutes quant à la sécurité (effets secondaires) et l’efficacité des médicaments génériques. Ceci suggère qu’il n’y ait pas que le prix qui diffère entre les génériques et les originaux correspondants. L’article 1 présente une revue de la littérature dont l’objectif est de comprendre les différences entre les médicaments génériques et originaux. Au-delà du prix, les médicaments génériques se distinguent de leurs équivalents originaux en ce qui concerne notamment 1) le nom commercial, 2) les ingrédients inactifs et, 3) le processus d’homologation. À cet effet, des normes gouvernementales canadiennes réglementent les standards de bioéquivalence des médicaments génériques. Pour être considérés bioéquivalents à un médicament original donné, certains paramètres pharmacocinétiques des versions génériques peuvent généralement varier tout au plus de 20 % par rapport au médicament original de référence. Bien que modestes, ces différences de biodisponibilité entre les médicaments originaux et leurs génériques sont documentées dans les monographies des produits génériques. Dans la littérature, il n’est pas clair si la bioéquivalence entre les médicaments génériques et originaux se traduit en équivalence clinique au niveau populationnel. Sur la base de cette hypothèse, nous avons évalué si les événements indésirables différeraient entre les utilisateurs des médicaments originaux et génériques, lorsque ces derniers étaient devenus disponibles sur le marché. Les articles 2 et 3 présentent des études dont l’objectif est d’évaluer l’impact de la commercialisation des versions génériques sur des événements indésirables (consultations à l’urgence ou hospitalisations de toutes causes), comparativement à leurs versions originales. Nous avons inclus tous les Québécois âgés de 66 ans et plus traités par des médicaments largement utilisés dans le domaine de l’hypertension artérielle, des cardiopathies ischémiques ou bien en insuffisance cardiaque : losartan, valsartan, candésartan et clopidogrel. Par une étude de séries chronologiques utilisant les données médico-administratives jumelées du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec, nous avons estimé les taux d’événements indésirables survenus pendant une période de trois ans entourant la commercialisation des premières versions génériques. Un total de 136 177 patients utilisant le losartan, le valsartan ou le candésartan et un total de 89 525 patients utilisant le clopidogrel sont inclus dans l’article 2 et 3, respectivement. Les taux d’événements indésirables étaient stables avant l’arrivée des versions génériques et sont demeurés inchangés après, dans toute la population. Par contre, si l’on regarde les taux propres aux utilisateurs des versions génériques seulement, les résultats révèlent une augmentation immédiate des événements indésirables pour les quatre médicaments étudiés. Les taux d’événements indésirables sont d’ailleurs constamment plus élevés chez les utilisateurs des versions génériques par rapport aux versions originales correspondantes. Lors de nombreuses analyses supplémentaires conduites par stratification selon certaines caractéristiques, il a été démontré que l’effet observé était similaire, tant chez les patients avec 3 à 4 comorbidités cardiovasculaires ou plus, comparativement avec leurs strates inférieures, ou chez les patients des différents niveaux de statut socio-économique ainsi que chez les hommes et les femmes (clopidogrel). Il était déjà connu que les médicaments génériques différaient de leurs équivalents originaux en termes de coûts. Ils peuvent également varier en ce qui concerne leur disponibilité dans le sang comparativement à la version originale. Il été observé que les résultats de santé associées à l’utilisation des médicaments génériques pourraient ne pas être tout à fait identiques aux résultats de santé chez les patients utilisant le médicament original. Cela pourrait être explicable par la variation de biodisponibilité entre les sortes de médicaments, mais aussi, du moins en partie, attribuables à d’autres facteurs qui n’ont pas été mesurés dans cette étude. La détection de ce signal de pharmacovigilance mérite une investigation clinique si possible, au-delà des bases de données médico-administratives, pour bien caractériser l’impact de la substitution aux médicaments génériques. Il est possible que les normes d’homologation des médicaments génériques, par Santé Canada, doivent être révisées si ces résultats sont confirmés dans d’autres juridictions ou autres systèmes de santé. / Drugs have a prominent place in cares of cardiovascular diseases. Several pharmaceutical options are currently available in Quebec. Among those, generic drugs constitute the economical alternative when the brand-name drug’s patent expires. Drug insurance plans give priority to the reimbursement of generic drugs once available, being on average three times more economical than the corresponding brand-name drug. In recent years, health care professionals and their patients have raised concerns about the safety (adverse drug reactions) and efficacy of generic drugs. This suggests that not only the price that differs between generic and brand-name drugs. Article 1 presents a literature review aimed at understanding the actual differences between generic and brand-name drugs. Beyond the price, generic drugs are distinct products from their brand-name counterparts, and vary in terms of 1) commercial name, 2) inactive ingredients and, 3) licensing processes. In that respect, Canadian government standards regulate the bioequivalence of generic drugs. To meet health authority norms and being considered bioequivalent to their brand-name drug, some pharmacokinetics parameters of generic versions should generally stand within 20% compared to their brand-name reference drug. Although modest, these bioavailability differences between brand-name and their generic drugs are documented in respective generic product monographs. In the literature, whether bioequivalence of generics versus brand-name drugs translates into clinical equivalence at a population level is not clear. Based on this hypothesis, we aimed to evaluate if adverse events would differ between brand-name and generic users, once generic versions became available on the market. Articles 2 and 3 present studies whose purpose is to evaluate the impact of generic drugs commercialization on adverse events (all causes emergency room consultations or hospitalizations), compared to brand-name versions. To this end, we included all Quebecers aged 66 years and over treated with drugs widely used in the field of hypertension, ischemic heart disease or heart failure: losartan, valsartan, candesartan and clopidogrel. With a time series analysis using linked health administrative data from the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System, we estimated monthly rates of adverse events that occurred over a three-year period, two years before and up to one year after respective first generic drug commercialization. A total of 136,177 patients using losartan, valsartan or candesartan are included in article 2. This number was 89,525 patients using clopidogrel in article 3. In both articles, adverse event rates were stable before the arrival of the generic versions and remained unchanged after, in the entire population. However, if we look at the rates of generic users only, the results revealed an immediate increase in adverse events, reproducible for the four studied drugs. Adverse event rates were also consistently higher among users of generic versions compared to users of the corresponding brand-name version over one year after generics commercialization. Many additional analyses were conducted by stratification for patients’ characteristics. Differences of adverse events between generic and brand-name users were similarly found in patients with 3 to 4 cardiovascular comorbidities or more compared to their lower stratum, as well as in patients of different socio-economic status. The effect was similar between male and female clopidogrel users as well. It was already known that generic drugs differed from their brand-name equivalent in terms of costs. Not only can they vary with respect to their bioavailability compared to the brand-name version, we observed that health outcomes associated with the use of generic drugs may not be entirely identical to health outcomes in patients using the brand-name drug. This could be explained by the substitution to a generic version with different bioavailability, but also, at least in part, due to other factors that were not measured in this study. The detection of this pharmacovigilance signal deserves in-depth clinical investigation, if possible, beyond health administrative data, to characterize properly the impact of generic drug substitutions. Going back to patients’ medical charts would permit to characterize clearly the clinical impact of generic drugs substitutions. It is possible that Health Canada's standards for licensing generic drug need to be revisited if those results are confirmed by other jurisdictions or health care systems.

En comparant des tumeurs chimiosensibles et chimiorésistantes par la technologie de micropuces d'ADN on a développé un panel de gènes qui peuvent prédire la réponse à la chimiothérapie. L'objectif de l'étude présent est d'évaluer par immunohistochimie (IHC) sur des blocs de ±tissue array¿ la capacité de prédire la réponse à la chimiothérapie et l'importance pour quelques protéines correspondantes. Les gènes sélectionnés pour être validés sont : GST, MMP1, Fos-B, CTSL2, HSP10, CD36, MIP2 (CXCL2), RBBP7 (RbAp46), Siva, PGD2S, Ki67 et p53. L'analyse statistique montre une association entre la réponse complète, HSP10 et p53 (p=0,07 et 0,06 respectivement), entre la survie sans progression HSP10 et MMP1 (p=0,007 et 0,08 respectivement) et entre la survie et HSP10, MMP1 et Ki67 (p=0,02, 0,09 et 0,04 respectivement). Le profil du cancer ovarien avec une bonne réponse à la chimiothérapie que nous avons trouvé est: MMP1 négatif, HSP10, p53 et Ki67 positifs. Un index pronostique basé sur ces 4 marqueurs apporte des informations pronostiques supplémentaires que chaque marqueur individuellement.

Le cytomegalovirus humain (HCMV) est associé à des taux importants de morbidité et de mortalité chez les patients immunosupprimés, particulièrement chez les patients transplantés d'organe solide ou de moelle osseuse de même que chez les patients sidéens avec de faibles niveaux de cellules T CD4+. Seulement trois antiviraux (le ganciclovir, le cidofovir et le foscarnet) et un pro-médicament (le valganciclovir) sont approuvés pour la prévention et le traitement des maladies à HCMV. L'usage répandu de ces agents antiviraux suscite de l'inquiétude quant à l'émergence de souches HCMV résistantes chez les patients immunosupprimés. La résistance au ganciclovir est généralement associée à des changements dans la protéine kinase virale pUL97 et, occasionnellement, dans l'ADN polymerase du HCMV. La résistance au cidofovir et au foscarnet est uniquement associée à des changements dans l'ADN polymerase du HCMV. Les principaux objectifs de mes recherches doctorales étaient (i) de caractériser les mécanismes moléculaires et biochimiques de la résistance du HCMV aux agents antiviraux actuels et (ii) d'évaluer de nouveaux agents anti-herpétiques identifiés par notre équipe de recherche. Dans un premier temps, nous avons développé une méthode permettant de générer des HCMV recombinants possédant des mutations de rôle inconnu dans le gène UL97, qui code pour une protéine kinase responsable de l'activation du ganciclovir. À l'aide de cette méthode, nous avons caractérisé la résistance du HCMV au ganciclovir dans des populations de patients adultes et pédiatriques transplantés d'organe solide. De plus, la méthode utilisée pour générer des virus recombinants nous a également permis de caractériser le phénotype de résistance discordant de deux mutations au sein du même codon du gène UL97 retrouvées dans deux échantillons cliniques. Dans un deuxième temps, nous avons caractérisé l'impact de deux mutations retrouvées au sein du gène UL54, qui code pour l'ADN polymerase du HCMV, provenant d'un isolât clinique résistant au ganciclovir et au foscarnet. Dans un troisième temps, nous avons étudié de nouveaux agents anti-herpétiques sélectionnés à l'aide d'un modèle tridimensionnel de l'ADN polymerase du HCMV et de la structure de l'ADN polymerase cristallisée du virus herpès simplex de type 1. Les modèles expérimentaux développés pendant mes recherches doctorales ont permis d'approfondir nos connaissances sur les mécanismes de résistance du HCMV aux agents antiviraux et sur le développement de nouveaux agents anti-herpétiques.

No description available.

Le cancer colorectal (CCR) est l’un des cancers les plus diagnostiqués dans le monde mais surtout le 2ème cancerle plus mortel. Malgré les progrès de la recherche médicale dans les traitements anticancéreux, de nombreux effetssecondaires subsistent chez les patients ainsi que l’apparition de résistances aux traitements conventionnels. Ledéveloppement de nouvelles stratégies thérapeutiques anticancéreuses est donc nécessaire afin d’améliorer la priseen charge de ces patients. La thérapie photodynamique (PDT) utilisant des photosensibilisateurs (PS) se présentecomme une stratégie thérapeutique innovante limitant fortement ces effets secondaires indésirables. La PDT a étéapprouvée pour le traitement de certains cancers grâce à la génération d’espèces réactives de l’oxygènecytotoxiques uniquement après photoactivation des PS. Cependant, une faible solubilité et un manque de sélectivitédes PS vis à vis des sites tumoraux sont les principales limites en clinique. En effet, l’administration ciblée demédicaments est un point essentiel dans la thérapie anticancéreuse. La nanomédecine par l’utilisation denanoparticules permet d’améliorer le ciblage tumoral car elles sont capables de s’accumuler spontanément dansles tumeurs solides grâce à l’effet de perméabilité et de rétention accrue. L’objectif de cette étude a été dedémontrer l’intérêt de la vectorisation de la 5-(4-hydroxyphényl)-10,15,20-triphénylporphyrine-xylane (TPPOHX)sur des nanoparticules de silice (SNPs) afin d’augmenter l’efficacité anticancéreuse par un meilleur ciblagetumoral du traitement. Il a été démontré une augmentation significative de l’efficacité anticancéreuse des TPPOHXSNPs-PDT grâce à l’amélioration de l’internalisation cellulaire par rapport à la TPPOH libre-PDT sur 3 lignéescellulaires de CCR humain. De plus, il a été caractérisé que la mort cellulaire induite par les TPPOH-X SNPs-PDTest dépendante de la voie apoptotique et que l’autophagie joue un rôle de résistance à la mort cellulaire. Par ailleurs,in vivo et en l’absence de toxicité, les TPPOH-X SNPs-PDT induisent une augmentation de l’efficacitéanticancéreuse grâce à un meilleur ciblage tumoral par rapport à la TPPOH libre-PDT. Cette étude a donc permisde démontrer l’intérêt de la combinaison de la PDT et de la nanomédecine afin d’améliorer les futurs traitementsanticancéreux. / Colorectal cancer (CRC) is one of the most common cancer globally but above all the second leading cause ofdeath for oncological reasons. Despite medical research advances in anti-cancer treatments, many side effectspersist in patients as well as development of resistances to conventional treatments. The development of new anticancertherapeutic strategies is necessary in order to improve care of patients. Photodynamic therapy (PDT) usingphotosensitizers (PS) comes as an innovative therapeutic strategy severely restricting these undesirable sideeffects. PDT has been approved for treatment of some cancers due to the generation of cytotoxic reactive oxygenspecies only with photoactivated PS. However, low physiological solubility and lack of selectivity towards tumorsites are the main limitations of their clinical use. Indeed, targeted drug delivery is a crucial point in cancer therapy.Nanomedicine through the use of nanoparticles improves tumor-targeting because they are able to spontaneouslyaccumulate in solid tumors through an enhanced permeability and retention effect. The purpose of this study wasto prove added value of 5-(4-hydroxyphenyl)-10,15,20-triphenylporphyrin-xylan (TPPOH-X) vectorization bysilica nanoparticles (SNPs) in order to enhance anti-cancer efficacy through better tumor-targeting. It has beendemonstrated significant anti-cancer efficacy increase of TPPOH-X SNPs-PDT thanks to cellular uptakeimprovement relative to free TPPOH-PDT in 3 human CRC cell lines. Moreover, it has been characterized thatcell death induced by TPPOH-X SNPs-PDT is conducted via apoptosis and autophagy acts as a resistance pathwayto cell death. Furthermore, in vivo and without toxicity, TPPOH-X SNPs-PDT induce an elevated anti-cancerefficacy through improvement of tumor-targeting compared to free TPPOH-PDT. This study therefore highlightedthe added value of PDT and nanomedicine combination in order to improve future cancer treatments.

When considering oral administration, drug release from its pharmaceutical form and its dissolution into gastrointestinal fluids generally precedes absorption and systemic availability. The solubility-dissolution behaviour of a drug is frequently the rate-limiting step to absorption of drugs from the gastrointestinal tract (BCS class II drugs). Poor aqueous solubility has always been a very challenging obstacle as it is, together with membrane permeability, an essential factor in the limitation of a drug’s bioavailability following oral administration. Since an increasing number of newly developed drug candidates in pre-clinical development phases present poor water-solubility characteristics, there is a great need for formulation approaches to overcome this factor.<p><p>Out of the many ways to increase a product’s solubility/dissolution rate characteristics with the aim of enhancing its oral bioavailability, drug formulation as nanoparticles has received much-increased interest over the last decade. The hypothesis behind dissolution rate enhancement, considering drug particle size reduction to nanometer range, lies primarily in a much-increased effective surface area (Noyes-Whitney) presented by the resulting drug nanoparticles. Out of the various technologies available for drug particle size reduction to nanometer range, milling using high pressure homogenization is regarded as one of the simplest and most effective techniques. High pressure homogenization is a solvent-free process and is relatively rapid (time-saving). Furthermore, and most importantly, the scaling up of this technique is already established; processing capacities ranging from 3 l/h (e.g. EmulsiFlex C3®: minimum sample volume - 10 ml) to 1000 l/h (e.g. EmulsiFlex C1000®: minimum sample volume - 2 l).<p><p>Four model drugs were studied in this work. Nifedipine (NIF), an extensively studied poorly water-soluble drug in the literature, was used as the main model on which most of the development was done. In parallel to the work carried out on NIF, three UCB S.A. molecules currently under development were also studied as poorly water-soluble drugs: these being ucb-35440-3, UCB-A and UCB-B (salt of UCB-A). These three UCB S.A. model drugs are, contrarily to NIF, predicted highly dosed drugs and are weak bases, and thus present pH-dependent solubility profiles, which allowed us to investigate model drugs with different profiles.<p><p>Firstly, investigations regarding appropriate formulation development (stabilizer (surfactant) selection) and appropriate high pressure homogenization operating conditions (pre-milling cycles, influence of the number of high pressure homogenizing cycles, influence of homogenizing pressure, influence of sample temperature) were made. It has been shown, through this development, for the four studied model drugs, that high pressure homogenization is an appropriate technique for reducing drug particle size to nanometer range (NIF &61566; 290 nm, ucb-35440-3 &61566; 180 nm, UCB-A &61566; 350 nm and UCB-B &61566; 250 nm). Investigations regarding water-removal from the nanosuspensions obtained and most importantly regarding the redispersion characteristics of the retrieved powders (i.e. nanoparticles) were then carried out. In that regard, it has been shown that the presence of carriers in the formulation is essential for limiting nanoparticles agglomeration during the water-removal operation.<p><p>Drug crystalline state characterizations before and following particle size reduction were then carried out on the three studied model drugs, mainly through DSC and PXRD studies. In fact, one of the advantages of this particle size reduction approach (using high pressure homogenization), versus other frequently studied solubility/dissolution rate enhancement technologies (e.g. such as solid dispersions), is that original crystalline state shall not be altered in such a way that the achieved increased solubility and dissolution rate characteristics do not rely on the presence of the amorphous form of the drug; this furthermore implying a greater time-stability of the developed formulations. Through the data obtained, it has been shown that original drug crystalline state seems to be unaltered following particle size reduction.<p><p>In vitro solubility and dissolution characteristics were then evaluated on the formulations developed in order to verify the posed hypothesis regarding effective surface area increase. It has been shown through these studies that drug solubility and most importantly drug dissolution rate can be significantly enhanced for nanoparticulate systems (verified for NIF, ucb-35440-3, UCB-A and UCB-B). For example, solubility was enhanced from 26 µg/ml vs. 19.5 µg/ml for NIF nanoparticles and the dissolution characteristics showed that 100% of the tested dose (equivalent to 10 mg NIF) was already dissolved following 10 min vs. less than 5% for un-milled NIF. Following these very interesting and promising results, and preliminary to the in vivo pharmacokinetic studies carried out, in vitro permeation studies (apical to basolateral transfer studies) across intestinal cell models (Caco-2 and HT29-5M21 cultures and co-cultures) were carried out. This evaluation was only carried out using NIF as a model drug and showed a 6-fold increase in the permeation rate for NIF nanoparticles. The influence of chitosan (permeability enhancer/bioadhesive polymer) in the NIF nanoparticle formulation with regard to in vitro NIF permeation rate was also evaluated.<p><p>In vivo pharmacokinetic studies in rats were conducted using NIF and ucb-35440-3 as model drugs. The very different profiles of these two model drugs allowed us to retrieve interesting information regarding the in vivo behaviour of the developed formulations. As expected from the in vitro (i.e. solubility/dissolution/permeation) studies and results obtained for NIF, an increased extent of exposure could be observed for NIF nanoparticles versus un-milled NIF; the difference being more pronounced when the formulations were orally administered into capsules (2.5-fold increase in extent of exposure and 6-fold increase in Cmax). For ucb-35440-3, a poorly water-soluble weak base with a reported significant food effect considering oral bioavailability, an increased extent of exposure for nanoparticles, versus the un-milled drug, could only be observed in fasted state (4-fold increase in extent of exposure and 2.7-fold increase in Cmax). These different, diet-relative observations allowed us to put forward some limitations and precautions (considering poorly water-soluble weak bases) relative to the possibility of drug reprecipitation following stomach’s exiting, particularly if dissolution in the stomach is quite fast (e.g. nanoparticulate systems).<p><p>In parallel to the in vivo pharmacokinetic evaluation of NIF nanoparticles, evaluation of the antihypertensive effect of the systems developed following oral administration, using spontaneously hypertensive rats, was also carried out and compared to un-millled NIF. The results obtained showed a significant drop in systolic blood pressure for NIF nanoparticles (32% reduction of initial SBP following 30 min vs. 1% for un-milled NIF) and nicely complemented the in vitro and in vivo results obtained for NIF nanoparticles.<p><p>Finally, a stability study of the optimized NIF nanoparticle formulation was carried out with respect to reported ICH conditions (25°C/60% RH; 30°C/65% RH; 40°C/75% RH). The results showed that the studied NIF nanoparticle formulation retains all its original characteristics (dissolution, crystalline state, redispersion characteristics); this being verified over time (12 months) and for each of the three storage conditions studied.<p> / Doctorat en sciences pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le problème posé par les brevets dans le secteur de la santé, notamment dans l’accès aux nouveaux médicaments par les populations à faibles revenus des pays en développement, s’est posé après l’entrée en vigueur de l’Accord sur les ADPIC, dans la foulée de la création de l’OMC, en janvier 1995. Bien que cette question soit connue et documentée, les solutions proposées n’ont pas permis de la résoudre. Cette thèse soutient que l’approche adoptée jusqu’ici qui est essentiellement fondée sur l’idée d’aide publique au développement ou sur des considérations éthiques n’est pas appropriée pour y apporter une réponse adéquate et efficace. Elle propose donc de changer de paradigme et d’analyser la question sous une autre approche, celle des biens publics mondiaux. En partant de la définition et des caractéristiques de ce concept, elle montre que les données brevetées rentrent dans cette catégorie de biens. À partir de cette conclusion, elle suggère que la résolution de ce problème passe par le financement des brevets et de la recherche médicale par des fonds publics internationaux. Ainsi, les brevets portant sur les inventions les plus innovants seraient rachetés par un mécanisme international institué à cette fin et dont les ressources proviendraient de la participation de tous, comme pour les biens publics nationaux. Cette proposition s’appuie sur des précédents. En effet, bien qu’il soit encore à ses débuts, le financement international des biens publics mondiaux est un mécanisme qui se met en place et semble convaincre les pays, notamment dans le domaine de l’environnement, de la nécessité de gérer collectivement le problème du réchauffement climatique. Avec l’internationalisation de plus en plus croissante des épidémies dans le sillage de la circulation mondialisée des biens et des personnes, la lutte internationalisée contre ces épidémies se présente aussi comme un impératif parce que la communauté de la menace est évidente. Cependant, l’opérationnalisation de cette lutte est confrontée à certaines difficultés, étant donné qu’il n’existe pas d’autorité supranationale pour assurer la participation de tous à cet effort. Comme sur le plan interne, ce sont ces problèmes de gestion de l’action collective que l’humanité doit contrôler dans le but de répondre efficacement aux défis auxquels elle doit faire face. Mots clés : accès aux médicaments, brevets, biens publics mondiaux, Accord sur les ADPIC, fonds internationaux, licences obligatoires, pays en développement. / The problem posed by patents in the healthcare sector, in particular in the access to new medicine by the low-income populations of developing countries, has arose after the coming into force of the TRIPS Agreement, following the creation of the WTO in january 1995. Although the question is known and documented, the proposed solutions did not allow solving it. This thesis supports that the approach adopted up to here which is essentially based on the idea of public aid in the development or on the ethical considerations is not adequate. It thus suggests changing paradigm and analyzing the question under another approach, that of the concept of the global public goods. After analyzing the definition and the characteristics of this concept, the thesis concludes that the patented data go into this category of the global public goods. From this conclusion, it suggests that the resolution of this problem passes by the financing of these world public goods by international public money. So, patents concerning the most innovative inventions would be acquired by an international mechanism established to this end and the resources of which would come from the participation of all, as for the national public goods. Although it is still in its early stages, the international financing of the global public goods is a mechanism which is set up, in particular in the field of the environment to manage collectively the problem of the global warming. With the more and more increasing internationalization of the epidemics in the trail of the globalized flows of goods and people, the common fight against these epidemics appears from now as an obvious fact. However, the implementation of this fight is confronted with certain difficulties, given that there is no supranational authority to assure the participation of all in this effort. As on the internal plan, it is these problems of the collective action that the humanity has to control in order to manage effectively the challenges which it has to face. Key words: Access to medicine, patents, world public goods, TRIPS Agreement, international funds, the compulsory licenses, developing countries.

Titre de l'écran-titre (visionné le 6 novembre 2023) / Grâce à la disponibilité de programmes de dépistage et de prévention, la plupart des cas de cancer du col de l'utérus sont diagnostiqués à un stade local lorsque la tumeur est confinée au col de l'utérus. Cependant, la livraison localisée de médicaments n'est pas fréquente dans la pratique clinique pour le traitement du cancer du col de l'utérus. L'avantage majeur de ce type de livraison de médicaments est qu'elle peut être effectuée à l'aide de formes posologiques spécifiques à chaque patient. Par exemple, les systèmes de livraison d'hydrogel peuvent contenir divers médicaments et être personnalisés par impression 3D en fonction des besoins des patients. Ainsi, l'objectif principal de ce projet était de développer une formulation d'hydrogel imprimable en 3D qui puisse être utilisée comme système localisé pour la livraison de nanoparticules d'or (AuNPs) au col de l'utérus avant la curiethérapie. Les AuNPs ont été choisies pour leur potentiel thérapeutique en tant que radiosensibilisateurs en curiethérapie, une modalité de traitement couramment utilisée pour le traitement du cancer du col de l'utérus. Dans ce projet de recherche, la technologie d'impression 3D a été utilisée pour créer des systèmes de livraison d'hydrogel personnalisés, permettant de contrôler la forme, la taille et la dose thérapeutique. Une formulation d'hydrogel a été optimisée en fonction de ses composants (Pluronic F127 et alginate) et leurs rapports respectifs ont été étudiés pour obtenir une imprimabilité 3D, une mucoadhésivité et une dégradation optimales dans les fluides biologiques. La formulation obtenue a été caractérisée in vitro et in vivo. Les données obtenues lors de ces études ont démontré que ces hydrogels sont biocompatibles et peuvent libérer efficacement des AuNPs. Le système de libération d'AuNPs développé a été adapté aux tumeurs cervicales en utilisant un modèle de xénogreffe murine. Des implants radioactifs produits par fabrication additive, contenant des sources d'iode-125 et recouverts d'hydrogels libérant des AuNPs, ont été implantés chez des souris sur les tumeurs. Cette étude a révélé des informations précieuses sur la profondeur de diffusion des AuNPs dans les tumeurs et la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans les tissus irradiés. En résumé, ce projet de recherche décrit le premier exemple d'un système de livraison d'hydrogel imprimé en 3D pour la curiethérapie du cancer du col de l'utérus et fournit une base pour le développement de telles formulations pour les besoins cliniques. L'adaptation du système de livraison à l'anatomie spécifique d'un patient est un outil puissant pour augmenter l'efficacité du traitement et la conformité des patients. En outre, l'étude a démontré les effets synergiques entre la curiethérapie et les AuNPs radiosensibilisants dans le traitement du cancer du col de l'utérus. / Thanks to the availability of screening and prevention programs, most cervical cancer cases are diagnosed at an early stage when the tumor is confined to the cervix. However, the localized delivery of therapeutics is not frequent in clinical practice for the treatment of cervical cancer. The major benefit of this type of drug delivery is that it can be performed using patient-specific dosage forms. For instance, hydrogel delivery systems can contain various therapeutics and be personalized by 3D printing according to patients' needs. Therefore, the main objective of this project was to develop a 3D printable hydrogel formulation that can be used as a localized system for delivering gold nanoparticles (AuNPs) to the cervix prior to brachytherapy. AuNPs were chosen for their therapeutic potential as radiosensitizers in brachytherapy (BT), a treatment modality that is commonly used for cervical cancer therapy. In this research project, 3D printing technology was utilized to create customized hydrogel delivery systems, enabling control over the shape, size, and therapeutic dose. A hydrogel formulation was optimized based on its components (Pluronic F127 and alginate), and their respective ratios were studied to achieve optimal 3D printability, mucoadhesiveness, and degradation in biological fluids. The obtained formulation was characterized in vitro and in vivo. The data acquired during these studies demonstrated that these hydrogels are biocompatible and can efficiently release AuNPs. The developed AuNP-releasing system was fitted to cervical tumors using a murine xenograft model. Radioactive implants produced by additive manufacturing, containing iodine-125 sources, and lined with AuNPs-releasing hydrogels, were implanted in mice on top of the tumors. This study revealed valuable information on the diffusion depth of AuNPs in tumors and the production of reactive oxygen species (ROS) in irradiated tissues. Overall, this research project describes the first example of a 3D-printed hydrogel delivery system for cervical cancer BT and provides a basis for developing such formulations for clinical needs. Adapting the delivery system to a patient's specific anatomy is a powerful tool for increasing treatment efficiency and patient compliance. Moreover, the study demonstrated the synergistic effects between BT and radiosensitizing AuNPs in cervical cancer treatment.

Les dispersions aqueuses de polymère sont couramment utilisées dans l'industrie pharmaceutique pour pelliculer les formes galéniques destinées à la voie orale et permettre une libération contrôlée du principe actif. Il est nécessaire de faire attention à la stabilité à long terme des films au cours du stockage et d'éviter une diminution des taux de principe actif libéré par continuation de la coalescence des particules de polymère. L'idée de ce travail était d'ajouter un second composant approprié aux dispersions aqueuses d'éthyle cellulose afin d'améliorer la formation du film et la stabilité à long terme et d'ajuster facilement les cinétiques de libération désirées.<br />Les objectifs de cette étude sont : (i) de préparer et de caractériser en détail différents types de formes solides pelliculées ainsi que des films libres polymériques de composition identique aux pelliculages, (ii) de mieux comprendre les mécanismes de libération sous-jacents aux différentes formes solides pelliculées avec les dispersions aqueuses d'éthyle cellulose (EC) additionnées de petites quantités d'un second composant, et (iii) de proposer un moyen facile pour obtenir les cinétiques de libérations souhaitées et restant stables à long terme pour différents types de principes actifs et de noyaux de départ.<br />Différents types de noyaux de départ ont été étudiés : (i) des noyaux matriciels de principe actif avec un haute teneur en principe actif ; (ii) des noyaux de sucre montés avec du principe actif, qui peuvent générer une pression hydrostatique significative à l'intérieur du système une fois en contact avec des milieux aqueux ; (iii) des noyaux de cellulose microcristalline (MCC) (un matériau inerte) montés avec du principe actif, et (iv) des noyaux de sucre pelliculés avec de l'EC et montés ensuite avec du principe actif. Différents types de principe actif de différents solubilités aqueuses ont été étudiés : la théophylline, le paracétamol, le succinate de métoprolol et le chlorhydrate de diltiazem. Ces derniers ont été soit montés sur des noyaux de sucre, de MCC et de sucre pelliculés avec de l'EC, soit inclus dans des noyaux matriciels à différentes teneurs.<br />Pour maîtriser la libération du principe actif à partir de minigranules pelliculés avec de l'EC, des polymères hydrophiles tels que l'alginate de propylène glycol, le lambda-carraghénane et le copolymère d'acide polyvinylique et de polyéthylène glycol ont été ajoutés. Tous ont montrés une bonne compatibilité avec la dispersion aqueuse d'EC ; Aquacoat ECD 30. Les minigranules ont été pelliculés en lit d'air fluidisé, l'Aquacoat ECD étant plastifié avec 25 % m/m (basé sur le poids sec du polymère) de triéthyle citrate ou de dibutyl sébaçate. Après pelliculage, les minigranules sont soumis a un traitement thermique à différents temps, températures, et humidités relatives afin d'assurer une formation complète du film et d'obtenir une stabilité à long terme sous des conditions ambiantes ainsi que des conditions stress (suivant les recommandations ICH). Les cinétiques de libération sont réalisées dans un appareil à palettes dans des milieux simulant le contenu de l'estomac et de l'intestin grêle à température corporelle.<br /><br />Le mélange de la dispersion aqueuse d'EC avec les différents types de polymère hydrophile permet de fournir des cinétiques de libération contrôlées avec des conditions de pelliculage et de traitement thermique appropriés, et ce quelque soit le type de principe actif et de noyau de départ. Des cinétiques de libération d'ordre zéro ont notamment pu être obtenus dans le cas de matrices de théophylline pelliculés avec un mélange d'EC: copolymère de PVA-PEG à un ratio de 85:15. L'ajout d'alginate de propylène glycol conduit à des profils de libération du principe actif pH-dépendant. Ceci peut-être très utile pour compenser la diminution de solubilité pH-dépendante de bases faibles le long du tractus gastro-intestinal. Des profils de libération stables à long terme peuvent être obtenus avec des conditions de traitement thermique appropriées.<br />Les mécanismes de libération sous-jacents ont pu être élucidés en utilisant des solutions adéquates de la seconde loi de diffusion de Fick considérant les conditions respectives initiales et de « boundary ». De fins films polymériques ont été caractérisés part rapport à leur prise en eau et perte de masse sous exposition à différents milieux de libération et ont été utilisés pour déterminer le coefficient de diffusion apparent. La pression osmotique du milieu de libération a été variée afin d'évaluer l'impact de plus faible pressions osmotiques entre l'intérieur et l'extérieur des minigranules. Le gonflement du système a été également suivi au cours du temps sous ces conditions. Les cinétiques de libération à partir de minigranules individuels ont été menées et comparées à la libération d'un ensemble de minigranules. Le diamètre des minigranules restait environ constant au cours des 8 h d'observation, et ce quelque soit le type de noyau de départ. La pénétration continue de l'eau au sein des minigranules devrait générer une augmentation de la pression hydrostatique dans le système. Ceci pourrait alors conduire à une augmentation continue du diamètre des minigranules jusqu'à ce qu'une certaine valeur critique soit atteinte où la formation de fissures dans le pelliculage survient et le liquide interne est expulsé du système et le diamètre du minigranule diminue soudainement. On notera que ce type de comportement n'a pas été observé. Les cinétiques à partir des minigranules individuels étaient très similaires à l'ensemble de minigranules, indépendamment du type de noyau de départ et de milieu de libération. Ceci peut ne pas être nécessairement le cas, la cinétique finale observée peut être la somme de profils de libération de minigranules individuels très différents. Ainsi, il semble n'y avoir qu'un mécanisme de libération uniforme et la formation de fissures au cours du temps est improbable avec les systèmes étudiés. Cette hypothèse a été confortée par des images de microscopie électronique à balayage montrant des surfaces de minigranules lisses après exposition aux milieux de libération. La modélisation mathématique des cinétiques de libération à partir de fins films libres ainsi qu'à partir de minigranules pelliculés a révélé que les cinétiques de libération sont contrôlées par diffusion à travers une membrane polymérique intacte, ce qui est en bonne concordance avec les résultats expérimentaux.<br />L'étape de traitement thermique nécessaire à la formation de pelliculages stables à long terme a pu être minimisée pour les différents types de système, contenant des principes actifs peu et très solubles et pour différents types de noyaux.<br />L'addition de petites quantités d'un polymère hydrophile approprié à la dispersion aqueuse d'EC est un outil très efficace pour obtenir aisément les cinétiques de libération désirées et restant stables au cours du stockage et ce, même dans des conditions stress

La résistance aux médicaments constitue un obstacle majeur pour le traitement du cancer. Les systèmes nanoparticulaires de délivrance de médicaments (nanoparticule drug delivery system, NDDS) sont pressentis pour apporter un nouvel espoir dans le traitement du cancer afin de surmonter la résistance aux médicaments en délivrant spécifiquement l’agent anticancéreux dans la lésion tumorale par effet EPR. Cela aura pour effet d’augmenter la concentration locale en médicaments et par conséquent d’améliorer l'efficacité thérapeutique tout en épargnant les tissus sains afin d'éviter les effets secondaires liés à la thérapie. Dans la mesure où la tumeur a souvent un microenvironnement acide, nous souhaiterions en outre doter nos nanoparticules NDDS d’une sensibilité pH-dépendante afin de permettre une délivrance spécifique dans la tumeur. Au cours de cette thèse, nous avons élaboré différents NDDSs sensibles aux variations de pH en employant des stratégies différentes. Ces NDDSs peuvent spécifiquement libérer le médicament au niveau du tissu tumoral et dans les cellules elles-mêmes à des valeurs de pH acides. En augmentant la concentration intracellulaire de médicament, l'objectif de surmonter la résistance aux médicaments pourrait ainsi être atteint. La présente étude a permis de fournir de nouvelles connaissances sur la conception de nano-transporteurs pour surmonter la résistance multidrogue par l’élaboration de NDDS sensibles au pH et constitue donc un exemple illustrant parfaitement le fait que les progrès des nanotechnologies peuvent être avantageusement mis en œuvre pour développer de nouvelles perspectives thérapeutiques. / Drug resistance presents a great hurdle to cancer treatment. Nanotechnology-based drug delivery systems (NDDSs) are widely expected to bring new hope for cancer therapy to overcome drug resistance by specifically delivering anticancer drugs to tumor lesions via the EPR effect, hence increasing local drug concentrations and consequently enhancing therapeutic efficacy, and at the same time, sparing healthy tissues to avoid side effects. As tumors often have an acidic microenvironment, we would like to further endow the NDDS with a pH-responsive drug releasing property for specific tumor targeting. In this thesis, we established different pH-responsive NDDSs by employing different strategies. These NDDSs could specifically control drug release at tumor tissues and within tumor cells in response to acidic pH. By increasing the intracellular drug concentration, the goal of circumventing drug resistance in cancer was achieved. The present study provides new insights into the design of nanocarriers to overcome drug resistance through pH-responsive drug delivery, and illustrates how advances in nanotechnology can be advantageously implemented to enhance therapeutic outcomes.