L'exposition aux mélanges de contaminants (environnementaux, alimentaires ou thérapeutiques) soulève de nombreuses interrogations et inquiétudes vis-à-vis des probabilités d'interactions toxicocinétiques et toxicodynamiques. Une telle coexposition peut influencer le mode d’action des composants du cocktail et donc de leur toxicité, suite à un accroissement de leurs concentrations internes. Le bisphénol A (4 dihydroxy-2,2-diphenylpropane) est un contaminant chimique répandu de manière ubiquitaire dans notre environnement, largement utilisé dans la fabrication des plastiques avec l’un des plus grands volumes de production à l’échelle mondiale. Il est un perturbateur endocrinien par excellence de type œstrogèno-mimétique. Cette molécule est biotransformée en métabolites non toxiques par un processus de glucuronidation. L'exposition concomitante à plusieurs xénobiotiques peut induire à la baisse le taux de glucuronidation du polluant chimique d'intérêt, entre autres la co-exposition avec des médicaments. Puisque la consommation de produits thérapeutiques est un phénomène grandissant dans la population, la possibilité d’une exposition simultanée est d’autant plus grande et forte. Sachant que l'inhibition métabolique est le mécanisme d'interaction le plus plausible pouvant aboutir à une hausse des niveaux internes ainsi qu’à une modulation de la toxicité prévue, la présente étude visait d'abord à confirmer et caractériser ce type d'interactions métaboliques entre le bisphénol A et le naproxène, qui est un anti-inflammatoire non stéroïdiennes (AINS), sur l'ensemble d'un organe intact en utilisant le système de foie de rat isolé et perfusé (IPRL). Elle visait ensuite à déterminer la cinétique enzymatique de chacune de ces deux substances, seule puis en mélange binaire. Dans un second temps, nous avons évalué aussi l’influence de la présence d'albumine sur la cinétique métabolique et le comportement de ces deux substances étudiées en suivant le même modèle de perfusion in vivo au niveau du foie de rat. Les constantes métaboliques ont été déterminées par régression non linéaire. Les métabolismes du BPA et du NAP seuls ont montré une cinétique saturable avec une vélocité maximale (Vmax) de 8.9 nmol/min/ mg prot de foie et une constante d'affinité de l'enzyme pour le substrat (Km) de 51.6 μM pour le BPA et de 3 nmol/min/mg prot de foie et 149.2 μM pour le NAP. L'analyse des expositions combinées suggère une inhibition compétitive partielle du métabolisme du BPA par le NAP avec une valeur de Ki estimée à 0.3542 μM. Les résultats obtenus montrent que l’analyse de risque pour les polluants environnementaux doit donc prendre en considération la consommation des produits pharmaceutiques comme facteur pouvant accroitre le niveau interne lors d’une exposition donnée. Ces données in vivo sur les interactions métaboliques pourraient être intégrées dans un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) pour prédire les conséquences toxicococinétique (TK) de l'exposition d'un individu à ces mélanges chimiques. / Exposure to mixtures of contaminants (environmental, alimentary or therapeutic) poses many questions and concerns about the probability of toxicokinetic and toxicodynamic interactions. Such co-exposure may influence the mode of action of the cocktail of components and therefore their toxicity, as a result of an increase of their internal concentrations. Bisphenol A (2,2-dihydroxy-4 diphenylpropane) is a ubiquitous chemical contaminant in our environment, widely used in the manufacture of plastics, with one of the largest production volumes globally. It is an endocrine disruptor of oestrogen-mimetic type. This molecule is metabolized into non-toxic metabolites by glucuronidation process. Several factors including the co-exposure to other xenobiotics may reduce the glucuronidation rate of the chemical pollutant of interest, such as a co-exposure with drugs. Given that the consumption of therapeutic products is a growing phenomenon in the population, simultaneous exposures of pollutants with medicinal drugs are becoming a concern for health risk assessment. Knowing that metabolic inhibition is the most plausible mechanism of interaction that could result in an increase of the internal levels and a modulation of the expected toxicity, the present study aimed at confirming and characterizing this type of metabolic interactions between bisphenol A and naproxen, which is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), on the set of an intact organ using isolated and perfused rat liver system (IPRL). The study also served to determine the enzyme kinetics metabolism of each substance alone and in binary mixture. In a second step, we also evaluated the influence of the presence of albumin on the metabolic kinetics and behavior of the two substances studied using the same in vivo perfusion model of rat liver. Metabolic constants were determined by nonlinear regression. The metabolism of BPA and NAP alone demonstrated saturable kinetics with maximal velocity (Vmax) and affinity constant (Km) equal to 8.9 nmol/min/mg prot liver and 51.6 μM for BPA, and 3 nmol/min/mg prot liver and 149.2 μM for NAP. The analysis of combined exposures suggests a partial competitive inhibition of BPA metabolism by NAP with a Ki value estimated at 0.3542 µM. From these results, it appears that the risk assessment of environmental pollutants must therefore consider the consumption of pharmaceutical products as an important agent that can increase the internal levels for a given exposure. Accordingly, these in vivo data on metabolic interactions can be incorporated into a physiologically based pharmacokinetic models (PBPK) to predict the toxicokinetic consequences (TK) of the exposure by an individual to these chemical mixtures.

L'objectif de cette thèse est de créer de nouveaux mélanges thermoplastiques présentant une processabilité accrue comparée à des matrices thermoplastiques hautes performances utilisées dans l'industrie aéronautique. Ces matériaux ont vocation à être intégrés en atmosphère avionique pressurisée. Afin de combler le cahier des charges imposé par le domaine aéronautique, le choix des matériaux s'est porté sur un mélange incompatible de polyétheréthercétone PEEK et de polymères à cristaux liquides LCP présentant une morphologie fibrillaire développée grâce à des conditions particulières d'écoulement lors de la mise en oeuvre.Dans un premier temps, les propriétés rhéologiques des matériaux sont caractérisées de manière à confirmer le respect des spécifications relatives à leur processabilité. La compréhension des phénomènes régissant la baisse de viscosité du mélange permet d'assurer la répétabilité et la reproductibilité des performances rhéologiques en vue d'un transfert industriel. L'étude se concentre ensuite sur les propriétés de cristallinité des mélanges, qui permettent de déterminer que la présence de deux matériaux semi-cristallins au sein d'une même structure ne perturbe pas leurs propriétés de cristallinité garantes de leurs performances thermomécaniques.Enfin, une campagne de caractérisation complète est effectuée afin de dresser une fiche matière et de la comparer aux spécifications exigées par l'industrie aéronautique. / The aim of this thesis is to create new thermoplastic blends exhibiting improved processability incomparison with high performance aeronautical thermoplastics. These materials are dedicated tointegrating pressurized avionic structures.To reach the specific aeronautical specifications, an incompatible polymer blend made ofpolyetheretherketone PEEK and liquid crystalline polymers LCP is chosen. The particular flow conditionsset for the compounding ensure the blend a fibrillar morphology.First, the material rheological properties are characterized so as to confirm that the processabilityspecifications are met. The viscosity drop causes are explained and grant the maintaining of therheological performances in any processing configuration.The study then focuses on the blend crystallinity properties in order to determine whether two interlinkedsemi-crystalline structures do not impede the thermomechanical performances.At last, a characterization campaign is led to compare the blend performances with the demandedaeronautical specifications.

La maîtrise des risques d'incendie et d'explosion dans les procédés industriels repose sur une évaluation des conditions d'occurrence et des conséquences prévisibles de ces évènements. L'étude du retour d'expérience relatif aux accidents industriels impliquant des produits combustibles met souvent en évidence la méconnaissance des dangers des produits par les opérateurs et/ou une évaluation insuffisante ou incomplète des risques générés par le procédé exploité. Les évolutions réglementaires intervenues ces dix dernières années ont pour objectif de mieux identifier et gérer ces risques. Pour autant, afin de réduire la fréquence et la gravité de ces accidents, il est nécessaire d'améliorer encore la sécurité des procédés qui mettent en oeuvre des produits combustibles. C'est lorsque cette évaluation est la plus juste et réaliste que les mesures de prévention et de protection sont adaptées. Ceci nécessite avant tout de caractériser les dangers présentés par les produits stockés, transportés ou utilisés. Il est ensuite nécessaire de mieux identifier et gérer les risques induits. Les travaux effectués ont été consacrés en premier lieu à la caractérisation réglementaire des dangers physico-chimiques des substances et des mélanges, ainsi qu'à l'évaluation de l'aptitude des produits inflammables sous forme de gaz, de vapeur ou de poussière à générer des atmosphères explosives et à être enflammés. En second lieu, ces travaux se sont attachés à mettre en évidence les éléments essentiels du contexte réglementaire, normatif et méthodologique sur les thèmes des atmosphères explosives et de l'évaluation des risques associés et à développer une méthode d'étude du risque associé à la formation d'atmosphères explosives dans les installations industrielles compatible avec les exigences réglementaires applicables / Controlling fire and explosion hazards in industrial processes is based on occurrence conditions and the assessment of possible effects and consequences of these events. The feedback from industrial accidents involving combustible products often reveals an insufficient identification of products hazards and/or an incorrect or incomplete risk assessment of the processes by the operators. The regulatory evolutions in the past decade were aimed at better identification and management of these risks. Nevertheless, in order to reduce the frequency and the severity of these accidents, it is necessary to further improve the safety procedures concerning combustible materials. When this evaluation is the most accurate and realistic, prevention and protection measures are the most adequate. This requires an accurate hazard characterization of the products stored, transported or used. It is also necessary to better identify and manage the risks associated. This work has been devoted primarily to the regulatory characterization of physical and chemical hazards of substances and mixtures, as well as evaluating the ability of flammable gas, vapour or dust to form explosive atmospheres and an eventual ignition. Secondly, this work have attempted to highlight the key elements of the regulatory, normative and methodological context concerning explosive atmospheres and to develop a specific methodology allowing explosive atmospheres explosion risk assessment in industrial facilities, consistent with applicable regulatory requirements

Cette étude est divisée en deux parties: l'analyse des propriétés optiques non linéaires (NLO) de nouveaux dérivés pi-conjugués d’Azobenzène Iminopyridine et les hétérogénéités dynamiques (DH) des mélanges eau/méthanol. La première partie a été réalisée en utilisant la technique Z-scan ainsi que les techniques de génération de deuxième et troisième harmoniques (SHG/THG). Communément, l'optique non linéaire est le domaine de l'optique qui étudie l'interaction de la lumière avec un système matériel et les changements induits dans les propriétés optiques des matériaux parun champ électromagnétique intense. La non-linéarité réside dans le fait que la réponse du matériau ne dépend pas linéairement de l'intensité du champ électrique. Les matériaux qui possèdent une forte réponse non linéaire sont très utiles pour la photonique et l'optoélectronique. Ils peuvent être utilisés comme limiteurs optiques pour protéger les détecteurs de faisceaux laser de haute intensité, également comme commutateurs optiques, portes optiques logiques, etc., avec un objectif ultime qui est le traitement de signal optique et la fabrication d'ordinateurs optiques. La deuxième partie a été réalisée au moyen de calculs informatiques et plus particulièrement de simulations de dynamiques moléculaires dans l'eau, dans le méthanol et dans des mélanges eau/méthanol à différentes températures. La simulation par ordinateur est un outil très approprié pour explorer les liquides, également dans la plage de régime en surfusion, sans les limitations du processus de nucléation qui a lieu dans l'expérience réelle. Lorsque la température diminue les liquides surfondus subissent a minima une augmentation exponentielle de leur viscosité (Arrhenius). Cette grande modification des propriétés detransport apparaît bien que la structure ne change que légèrement avec la température. / This study is divided into two parts: the investigation of the nonlinear optical (NLO) properties of new (pi)- conjugated Azobenzene Iminopyridine derivatives and the Dynamic Heterogeneities (DH) of water/methanol mixtures. The first part was achieved employing Z-scan, Second and Third Harmonic Generation (SHG/THG) techniques. Generally, nonlinear optics is the domain of optics that studies the interaction of light with a material system and the changes resulted in the optical properties of the materials by an intense electromagnetic field. The nonlinearity lies in the fact that the material response does not depend linearly on the intensity of the electric field. Materials with significant nonlinear response are very useful for photonics and optoelectronics. They can be used as optical limiters to protect sensitive detectors of high-intensity laser beams, as well as optical switches, optical logic gates and etc., with an ultimate objective the processing of optical signal and manufacture of optical computers. The second part was done via computer calculationsand more specifically Molecular Dynamic Simulations in water, methanol and water/methanol mixtures at different temperatures. Computer simulation is a very suitable tool for exploring liquids, also in the range of the supercooled regime, without the limitations of the nucleation process, which takes place in the real experiment. Supercooled liquids undergo an exponential (Arrhenius) or even larger increase of their viscosity, when the temperature decreases. This large modification of the transport properties appear while the structure only slightly changes with temperature.

Cette thèse vise à obtenir et à développer des modèles mathématiques pour comprendre certains aspects de la dynamique des fluides granulaires hétérogènes. Plus précisément, le résultat attendu consiste à développer trois modèles. Nous supposons dans un premier temps que la dynamique du matériau granulaire est modélisée à l’aide d’une approche fondée sur la théorie du mélange. D’autre part, pour les deux modèles restant, nous considérons que le fluide granulaire est modélisé à l’aide d’une approche multiphase associant des structures et des fluides rigides. Plus exactement : • Dans le premier modèle, nous avons obtenu un ensemble d’équations basées sur la théorie du mélange en utilisant des outils d’homogénéisation et une procédure thermodynamique. Ces équations reflètent deux propriétés essentielles des fluides granulaires : la nature visqueuse du fluide interstitiel et un comportement de type Coulomb de la composante granulaire. Avec nos équations, nous étudions le problème de Couette entre deux cylindres infinis d’un écoulement hétérogène granulaire dense, composé d’un fluide newtonien et d’une composante solide. • Dans le deuxième modèle, nous considérons le mouvement d’un corps rigide dans un matériau viscoplastique. Les équations 3D de Bingham modélisent ce matériau et les lois de Newton régissent le déplacement du corps rigide. Notre résultat principal est d’établir l’existence d’une solution faible pour le système correspondant. • Dans le troisième modèle, nous considérons le mouvement d’un corps rigide conducteur thermique parfait dans un fluide newtonien conducteur de la chaleur. Les équations 3D de Fourier-Navier-Stokes modélisent le fluide, tandis que les lois de Newton et l’équilibre de l’énergie interne modélisent le déplacement du corps rigide. Notre principal objectif dans cette partie est de prouver l’existence d’une solution faible pour le système correspondant. La formulation faible est composée de l’équilibre entre la quantité du mouvement et l’équation de l’énergie totale, qui inclut la pression du fluide, et implique une limite libre due au mouvement du corps rigide. Pour obtenir une pression intégrable, nous considérons une condition au limite de glissement de Navier pour la limite extérieure et l’interface mutuelle / This Ph.D. thesis aims to obtain and to develop some mathematical models to understand some aspects of the dynamics of heterogeneous granular fluids. More precisely, the expected result is to develop three models, one where the dynamics of the granular material is modeled using a mixture theory approach, and the other two, where we consider the granular fluid is modeled using a multiphase approach involving rigid structures and fluids. More precisely : • In the first model, we obtained a set of equations based on the mixture theory using homogenization tools and a thermodynamic procedure. These equations reflect two essential properties of granular fluids : the viscous nature of the interstitial fluid and a Coulomb-type of behavior of the granular component. With our equations, we study the problem of a dense granular heterogeneous flow, composed by a Newtonian fluid and a solid component in the setting of the Couette flow between two infinite cylinders. • In the second model, we consider the motion of a rigid body in a viscoplastic material. The 3D Bingham equations model this material, and the Newton laws govern the displacement of the rigid body. Our main result is the existence of a weak solution for the corresponding system. • In the third model, we consider the motion of a perfect heat conductor rigid body in a heat conducting Newtonian fluid. The 3D Fourier-Navier-Stokes equations model the fluid, and the Newton laws and the balance of internal energy model the rigid body. Our main result is the existence of a weak solution for the corresponding system. The weak formulation is composed by the balance of momentum and the balance of total energy equation which includes the pressure of the fluid, and it involves a free boundary (due to the motion of the rigid body). To obtain an integrable pressure, we consider a Navier slip boundary condition for the outer boundary and the mutual interface

Ce travail vise à obtenir une morphologie cœur-peau directement lors du mélangeage à l’état fondu de polymères ternaires PLA/PBAT/PA. Le but final est d'améliorer la ténacité de l'acide polylactique (PLA). La morphologie des mélanges de polymères multi-phases est contrôlée par la thermodynamique du système. La morphologie des mélanges ternaires peut être prédite à partir des valeurs relatives des trois coefficients d'étalement caractérisant le triplet de polymères. Les coefficients d'étalement sont calculés à partir des valeurs des tensions interfaciales entre les composants binaires. La détermination des tensions interfaciales entre PLA, poly (butylène adipate-co-téréphtalate) (PBAT) et un copolyamide (PA) prédit une morphologie dispersée complexe dans la matrice PLA où les sous-inclusions PA sont partiellement encapsulées dans la phase PBAT. Cette morphologie a été obtenue par mélange à l'état fondu des trois composants, comme observé par les observations en microscopie électronique à balayage. Dans une seconde étape, une compatibilisation sélective a été utilisée pour modifier l'emplacement des sous-inclusions de PA. A cette fin, deux copolymères diblocs PBAT-b-PLA, PA-b-PBAT ont été synthétisés. La présence des copolymères diblocs nous permet de modifier la tension interfaciale des couples PLA/PBAT, PA/PBAT. Cette modification de l'équilibre de tension interfaciale modifie avec succès la morphologie, passant d’une semi-encapsulation à une encapsulation complète des sous-inclusions de PA dans les gouttes de PBAT. La performance mécanique de ce mélange ternaire a été évaluée. / This work aims at achieving direct core-shell morphologies in ternary PLA/PBAT/PA polymer blends by melt mixing. The final goal is to improve the toughness of polylactic acid (PLA). The morphology of multi-phase polymer blends is controlled by the thermodynamics of the system. The morphology of ternary blends can be predicted from the relative values of the three spreading coefficients characterizing the triplet of polymers. Spreading coefficients are calculated from the values of interfacial tensions between binary components. The determination of interfacial tensions between a PLA, a poly(butylene adipate-co-terephthalate) (PBAT) and a copolyamide (PA) predicts a complex dispersed morphology in the PLA matrix where PA subinclusions are partly encapsulated in the PBAT phase. This morphology was obtained by melt mixing the three components, as observed by scanning electron microscopy. In a second step, selective compatibilization was used to modify the PA sub-inclusion location. To this end, PBAT-b-PLA and PA-b-PBAT di-block copolymers were synthesized. The presence of the di-block copolymers enabled to modify the interfacial tension in PLA/PBAT and PA/PBAT. The modification of the interfacial tension balance was shown to successfully change the morphology from semi-encapsulation to full encapsulation of PA sub-inclusions in the PBAT drops. The mechanical performance of this ternary blend was evaluated.

La production d'hydrocarbures de schistes (shales) connait un regain d'intérêt à la fois scientifique et industriel depuis une quinzaine d’années. Cela représente de par le monde d’énormes ressources et risque de modifier durablement le marché énergétique, comme c'est le cas actuellement aux États Unis. Cependant, la récupération des hydrocarbures reste un enjeu majeur impactant au premier ordre la rentabilité de ces ressources. La majorité des hydrocarbures de shales est contenue dans des nodules micrométriques de matière organique : le kérogène, qui est à la fois la roche mère et le réservoir des fluides pétroliers. L’objectif de cette thèse est d’étudier le comportement du kérogène et de ses hydrocarbures grâce à la simulation moléculaire. Pour cela, nous avons effectué des simulations de Dynamique Moléculaire et de Monte Carlo à l’aide de logiciels existants et de développements internes. La première partie de ce travail a consisté à construire des modèles moléculaires visant à reproduire la matière organique contenue dans les shales (le kérogène et ses fluides). À partir de ces modèles, des structures 3D ont été générées en conditions de réservoirs. La représentativité de ces structures a été validée par des mesures expérimentales sur les propriétés volumiques, mécaniques, de stockage et de transport. Puis, nous avons mené une étude approfondie sur l’adsorption et la diffusion d’hydrocarbures dans la matrice kérogène. Les simulations moléculaires ont été effectuées en vue de fournir des données pseudo-expérimentales ainsi que des données de références pour la modélisation. Concernant les propriétés de stockage, un modèle théorique pour l’adsorption de mélanges de fluides sous-critiques (type gaz à condensats ou huiles légères) et super-critique (type gaz sec) a été proposé et validé sur les données de simulation moléculaires. Concernant les propriétés de transport, les mécanismes régissant les transferts de masses ont été identifiés et un modèle a été proposé pour prédire l’évolution des coefficients de diffusion des hydrocarbures avec la température, la pression et la composition des hydrocarbures. / Hydrocarbons production from shales has been of growing industrial and scientific interest for the last fifteen years. The different kinds of shale resources represent huge quantities around the world and may durably change the energy market, as for example in the US. However, the recovery process remains critical and may drastically impact the profitability of these resources. In shales, the majority of the fluids are contained in micrometered nodules of organic matter : the kerogen, which acts as source rock and as reservoir for the oil and gas. The aim of the PhD thesis is to study the kerogen and the petroleum fluids contained in shales, by molecular simulations. For this purpose, Monte Carlo and Molecular Dynamics simulations with existing molecular simulation softwares and in-house codes have been used. The first part of the work has been dedicated to the construction of molecular models mimicking shales organic matter (kerogen and embedded fluids), based on analytical data. From these models, 3D structures have been generated under typical reservoir conditions. Agreements with available experimental results have been found on volumetric, storage, transport and mechanical properties. Then, we have focused our efforts on the adsorption and diffusion of hydrocarbon mixtures in such materials. Molecular simulations have been performed to provide both pseudo-experimental and reference data. On storage properties, a theoretical model which accounts for multicomponent adsorption of super-critical (dry gas) and sub-critical (condensate gas, light oil) mixtures has been developed and validated. On transport properties, the mechanisms governing hydrocarbon mass transfer have been identified and a model has been proposed which describes the dependence of mixture diffusion coefficients with thermodynamic conditions (composition, pressure and temperature).

Les pesticides de nouvelle génération sont le plus souvent épandus à de faibles doses et en mélange. Peu d’études se sont intéressées jusqu’à présent à l’effet de ces mélanges sur la biodégradation et la toxicité de chaque pesticide et/ou métabolite. Le but de ces travaux de thèse était d’étudier les voies de biotransformation de chacun des trois herbicides d’un mélange constitué de mésotrione (β-tricétone), nicosulfuron (sulfonylurée) et S-métolachlore (chloroacétanilide) utilisé sur les cultures de maïs, ainsi que la toxicité (test Microtox ® ) des herbicides et de leurs métabolites, seuls et en mélanges. L’identification des métabolites de la mésotrione chez la souche Bacillus megaterium Mes11 et une étude de protéomique différentielle ont suggéré l’implication de nitroréductases dans la première étape de la biotransformation de cet herbicide, rôle confirmé ensuite par la caractérisation structurelle et fonctionnelle de deux enzymes capables de transformer la mésotrione : les nitroréductases NfrA1 et NfrA2, appartenant à la sous-famille NfsA-FRP des Nitro-FMN réductases. La voie de biotransformation du nicosulfuron a, quant à elle, été étudiée chez la souche Pseudomonas fluorescens SG-1 isolée à partir de sol agricole, capable de transformer cet herbicide par co-métabolisme. Cette biotransformation conduit à la formation de deux métabolites majoritaires issus du clivage de la liaison sulfonylurée du nicosulfuron, l’un deux (l’ADMP, 2-amino-4,6-diméthoxypyrimidine) présentant une toxicité 20 fois supérieure à celle de la molécule mère. Nous avons également étudié qualitativement et quantitativement la biotransformation de la mésotrione et du nicosulfuron par la souche Mes11 séparément ou en mélange, et en présence ou non de S-métolachlore Les résultats ont montré un effet négatif de la mésotrione sur la biotransformation du nicosulfuron et un effet positif du S-métolachlore sur la biotransformation de la mésotrione. Tous les mélanges d’herbicides testés ont montré des effets synergiques pour la toxicité vis-à-vis de A. fischeri, tandis que les mélanges de métabolites (avec ou sans S-métolachlore) étaient majoritairement synergiques ou antagonistes. La dernière partie des travaux de thèse est focalisée sur le développement d’une technique préventive de traitement de la pollution par les pesticides d’origine agricole (bioprophylaxie). Nous avons fait la preuve de concept de cette technique par une étude en microcosmes de sol. L’épandage simultané de l’herbicide 2,4-D (acide 2,4-dichlorophénoxyacétique) et de la souche Cupriavidus necator JMP134 capable de le minéraliser a en effet permis de réduire le temps de demi-vie de ce composé d’un facteur 3, tout en conservant son activité herbicide. / The new-generation pesticides are often sprayed at low dosages and in mixtures. Up to now, a few studies focused on the effect of these mixtures on the biodegradation and the toxicity of each pesticide and/or metabolite. The aim of this Ph.D. work was to study the biotransformation of each herbicide of a mixture composed of mesotrione (β-triketone), nicosulfuron (sulfonylurea) and S-metolachlor (chloroacetanilide) applied on maize crops, as well as the toxicity (Microtox® test) of the herbicides/metabolites alone or in mixture. The identification of mesotrione metabolites by the strain Bacillus megaterium Mes11 and a differential proteomic approach suggested the role of nitroreductases in the first step of mesotrione biotransformation. This was confirmed by the structural and functional characterization of two enzymes able to biotransform mesotrione: the NfrA1 and NfrA2 nitroreductases, belonging to the NfsA-FRP sub-family of Nitro-FMN reductases. The biotransformation pathway of nicosulfuron has been elucidated for the strain Pseudomonas fluorescens SG-1 isolated from an agricultural soil and able to co-metabolically biotransform nicosulfuron. Two major metabolites resulting from the cleavage of the sulfonylurea bridge were identified, one of them (ADMP, 2-amino-4,6-dimethoxypyrimidine) presenting a 20-fold higher toxicity than the parent compound. The simultaneous biotransformation of mesotrione and nicosulfuron by the strain Mes11 was also qualitatively and quantitatively studied, showing a negative effect of mesotrione on nicosulfuron biotransformation, and a positive effect of S-metolachlor on mesotrione biotransformation. All parent compound mixtures tested resulted in synergistic effects towards A. fischeri, while metabolite mixtures (with or without S-metolachlor) were mostly synergistic or antagonistic. The last part of the PhD work was devoted to the development of a preventive technique for the treatment of pollutions caused by agricultural pesticides (bioprophylaxis). We made the proof of concept of this method by using a soil microcosm study. The simultaneous spreading of 2,4-D (2,4-dichlorophenoxyacetic acid) herbicide and the strain Cupriavidus necator JMP134 able to mineralize it allowed a 3-fold reduction of 2,4-D half-life in soil, while preserving its herbicide activity.

Dans ces travaux de thèse, nous proposons un modèle de prévision à court terme des flux de voyageurs basé sur les réseaux bayésiens. Ce modèle est destiné à répondre à des besoins opérationnels divers liés à l'information voyageurs, la régulation des flux ou encore la planification de l'offre de transport. Conçu pour s'adapter à tout type de configuration spatiale, il permet de combiner des sources de données hétérogènes (validations des titres de transport, comptages à bord des trains et offre de transport) et fournit une représentation intuitive des relations de causalité spatio-temporelles entre les flux. Sa capacité à gérer les données manquantes lui permet de réaliser des prédictions en temps réel même en cas de défaillances techniques ou d'absences de systèmes de collecte / In this thesis, we propose a Bayesian network model for short-term passenger flow forecasting. This model is intended to cater for various operational needs related to passenger information, passenger flow regulation or operation planning. As well as adapting to any spatial configuration, it is designed to combine heterogeneous data sources (ticket validation, on-board counts and transport service) and provides an intuitive representation of the causal spatio-temporal relationships between flows. Its ability to deal with missing data allows to make real-time predictions even in case of technical failures or absences of collection systems

Les Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (HAP) représentent une famille de polluants atmosphériques issus de la combustion incomplète de la matière organique. Ils sont ainsi présents dans l'atmosphère polluée des villes, la fumée de cigarette et certaines industries. Une exposition aux HAP peut être à l'origine de cancers du poumon, de la peau et de la vessie. A ce titre, certains HAP sont suspectés ou reconnus cancérigènes pour l'Homme, comme le Benzo[a]pyrène (B[a]P), par leur capacité à induire des dommages à l'ADN après métabolisation. Malgré une émission systématique des HAPs en mélanges, la majorité des études s'est intéressée à l'effet génotoxique des HAP purs et principalement au B[a]P. Afin de fournir des données mécanistiques sur la génotoxicité et le mode d'action des mélanges de HAP, nous avons réalisé une étude in vitro dans des lignées cellulaires de poumons (A549), de vessie (T24) et de foie (HepG2). Les dommages à l'ADN ont été suivis par la mesure des adduits par HPLC-MS/MS et des dommages oxydatifs par la méthode des comètes, ainsi que le métabolisme par l'induction des gènes par RT-qPCR et les activités enzymatiques des CYP540 de phase I (EROD) et de phase II (GST). Dans un premier temps, l'utilisation du B[a]P, comme composé modèle a montré une absence quasi-totale de métabolisation et de génotoxicité pour T24. Par contre, la formation d'adduits et l'induction de la métabolisation a été mise en évidence pour A549, avec des effets notamment de dose-réponse « en cloche » similaires à ceux observés dans d'autres modèles de poumons. Nous avons ensuite étendu cette démarche à 12 HAP prioritaires et étudié leur métabolisation et la formation d'éventuels adduits en se focalisant sur la lignée pulmonaire A549. La combinaison de ces HAP au B[a]P dans des mélanges binaires ou dans des mélanges plus complexes mimant des mélanges environnementaux entraine une forte inhibition de la formation des adduits issus du B[a]P sans apparition d'adduits d'autres HAP. Par ailleurs, nous avons observé dans le cas des mélanges complexes une bonne corrélation entre l'activité EROD et la formation des adduits à l'ADN, alors que les gènes de phase sont eux surexprimés par l'exposition au mélange par rapport au B[a]P pur. Les mécanismes par lesquels s'exerce cette inhibition des adduits restent encore à élucider mais la métabolisation des HAPs constitue une étape clé dans la génotoxicité des mélanges à travers des phénomènes d'inhibition ou de compétition au niveau des CYP entrainant une inhibition de l'activité EROD. Il est donc clair que l'étude des HAP de façon individuelle n'est pas suffisante pour appréhender la génotoxicité des mélanges complexes. L'approche FET, couramment utilisée pour évaluer le risque lié à l'exposition aux mélanges de HAP, repose sur l'additivité des effets toxiques et néglige les interactions métaboliques entre les différents HAP. L'amélioration de cet outil de prédiction est nécessaire et passe obligatoirement par l'étude des mécanismes sous-jacents qui relient la composition des mélanges, leur métabolisation et leur génotoxicité. / Polycyclic Aromatic Hydrocarbons (PAH) represent a family of ubiquitous atmospheric pollutants produced upon incomplete combustion and thus present in polluted atmosphere of the cities, in cigarette smoke and in certain industries. Exposure to HAP can cause lung, skin and bladder cancers. For this reason, some PAHs are suspected or recognized carcinogenic to humans, especially Benzo[a]pyrene (B[a]P), through their ability at inducing the formation of DNA damage after metabolization. In spite of the systematic emission of PAHs in mixtures, the majority of the studies was interested in the genotoxic effect of pure PAH and mainly B[a]P. In order to provide mechanistic data on the genotoxicity and the mode of action of PAH mixtures, we designed an in vitro study using cell lines representative of lungs (A549), bladder (T24) and liver (HepG2). DNA damage was investigated through the quantification of adducts by HPLC-MS/MS and of oxidative damage by the Comet assay. In addition, the metabolism was studied by analyzing genes induction by RT-qPCR and enzymatic activities of phase I CYP540 (EROD) and phase II (GST). First, the use of B[a] P, as a reference compound showed a quasi-total absence of metabolization and genotoxicity for T24. In contrast, the formation of DNA adducts formation and the induction of metabolization was highlighted for A549, with a bell-shaped dose-response curve similar to those observed in other lungs models. Then we extended this approach to 12 priority PAH and analyzed their metabolization and the possible formation of adducts focusing on the pulmonary cell line A549. The combination of these HAP to B[a]P in binary mixtures or in complex mixtures representative to environmental exposures led to a strong inhibition in adducts formation induced by B[a]P without outbreak of adducts from other PAH. In addition, we observed, in the case of complex mixtures, a good correlation between the EROD activity and the formation of adducts in DNA, while phase I genes were always overexpressed after exposure to mixtures when compared to pure B[a]P. The mechanisms involved in the inhibition of DNA adducts remain to be elucidated but PAHs metabolization represents a key step in the mixtures genotoxicity through inhibition or competition of CYP resulting in an inhibition of EROD activity. It is thus clear that the study of the HAP in an individual way is not sufficient to understand the genotoxicity of complex mixtures. The TEF Approach, usually used to asses the risk related to PAH mixtures exposure, relies on toxic effects additivity and ignores metabolic interactions between the various PAH. The improvement of this prediction tool is essential and involves necessarily the study of the underlying mechanisms which connect mixtures composition, their metabolization and their genotoxicity.