Resumo não disponível

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O melanoma cutâneo representa 1 a 3% de todas as neoplasias malignas. Sua incidência vem aumentando em várias partes do mundo, inclusive no Brasil. Em 2005, conforme dados obtidos a partir dos Registros de Base Populacional de algumas grandes capitais brasileiras, incluindo Porto Alegre, a incidência de melanoma cutâneo chegou a 5,2 por 100 mil habitantes. Sua forma metastática é, na maioria das vezes, incurável, com taxas de sobrevida em 5 anos menores que 5% e de sobrevida mediana em torno de 4 meses. O órgão mais freqüentemente acometido pela disseminação metastática do melanoma cutâneo é o pulmão (18-36%). O arsenal terapêutico disponível para o tratamento da doença avançada traz resultados insatisfatórios, estimulando a realização de estudos experimentais com novas drogas. Um modelo experimental com bastante aplicabilidade para esses estudos é o de metástases pulmonares de melanoma cutâneo. A linhagem celular selecionada para o experimento foi a variante F10 do melanoma murino B16. Seu cultivo em laboratório apresenta rápido crescimento e é facilmente transplantada em camundongos C57BL/6N, com alta capacidade de disseminação metastática. Como as células tronco mesenquimais possuem efeito imunomodulador, questiona-se se suas propriedades imunossupressoras podem ter como para-efeito o favorecimento do crescimento tumoral. O objetivo do presente estudo é observar a presença de metástases pulmonares de melanoma murino B16-F10 desenvolvidas experimentalmente em camundongos C57BL/6N, com ou sem a inclusão de células tronco mesenquimais de pulmão de camundongo C57BL/6N transgênico. Para tanto, dividiram-se 31 camundongos da cepa C57BL/6N em 2 grupos, denominados grupo controle - 17 animais - e grupo experimental - 14 animais. Os animais do grupo controle receberam uma dose individual de 3 x 105 células de melanoma murino B16-F10. Já os camundongos do grupo experimental receberam, além da dose de células de melanoma murino, uma dose individual de 105 células tronco mesenquimais de pulmão de camundongo C57BL/6N transgênico. Os camundongos foram inoculados no primeiro dia do experimento (dia 1) por via intravenosa e acompanhados até a sua morte (dia 28). Após, era feita a excisão completa do pulmão para avaliação histológica da presença ou não de metástases nesse órgão. A comparação entre os dois grupos não mostrou diferença estatisticamente significativa (α = 0,05).

O câncer de mama é uma doença extremamente heterogênea compreendendo diferentes subtipos moleculares que resultam em evoluções clínicas e condutas terapêuticas distintas. A maior gravidade desta patologia está associada a sua capacidade de formação de metástases Mudanças no padrão de expressão gênica têm sido associadas à manifestação do fenótipo metastático. Neste trabalho, utilizamos microarranjos de tecido (TMAs) para investigar a expressão de 8 biomarcadores candidatos (CIP4, PPIL1, ITGAV, AKAP14, MICA, FXYD1, ARPC3, ABG1) e avaliar seu potencial prognóstico em pacientes com carcinoma ductal invasivo da mama. Destes, ARPC3 PPIL1 e CIP4 mostraram associações estatisticamente significativas com a sobrevida câncer específica e/ou a probabilidade de desenvolvimento de metástases. Determinamos que a expressão aumentada de CIP4 nos tumores está associada a maior probabilidade de desenvolvimento de metástases. CIP4 é uma proteína adaptadora descrita na literatura como moduladora de migração e invasão celular e portanto selecionamos este candidato para caracterização funcional detalhada. Observamos que a expressão de CIP4 encontra-se aumentada em linhagens tumorais com características invasivas. A partir do silenciamento estável e regulado de CIP4 na linhagem metastática MDA-MB-231, determinamos que CIP4 modula positivamente a ativação de MAPK-p38 e a expressão de MMP2 , sugerindo que CIP4 participe em vias de sinalização importantes para a transição epitélio-mesenquima (EMT). O silenciamento de CIP4 resultou em uma redução de aproximadamente 50% da capacidade migratória e invasiva das células tumorais in vitro , e na diminuição da formação de metástases pulmonares in vivo. Coletivamente, nossos resultados indicam que CIP4 tem potencial como marcador de prognóstico assim como um possível alvo terapêutico no controle da disseminação de metástases nos tumores da mama. / Breast cancer is an extremely heterogeneous disease comprising different molecular subtypes that result in different clinical outcomes and therapeutic procedures. The severity of this disease is mainly associated with its ability to produce metastasis. Changes in gene expression profile have been associated with the manifestation of the metastatic phenotype. In this study, we used tissue microarrays (TMAs) to investigate the expression of 8 candidate biomarkers (CIP4, PPIL1, ITGAV, AKAP14, MICA, FXYD1, ARPC3 e ABG1) and to evaluate their prognostic potential in patients with invasive ductal breast carcinoma. Among these, ARPC3, PPIL1 and CIP4 showed statistically significant associations with cancer specific survival and/or the patient\'s probability to develop metastasis. We found that increased expression of CIP4 in tumors is associated with a higher probability of developing metastasis. CIP4 is an adaptor protein described in the literature as a modulator of cell migration and invasion and therefore we selected this candidate for detailed functional characterization. We observed that CIP4 expression is increased in tumor cell lines with invasive characteristics. Following the stable and regulated knockdown of CIP4 in the metastatic line MDA-MB-231, we determined that it modulates positively the activation of MAPK-p38 and the expression of MMP2, suggesting that CIP4 participates in important signaling pathways required for the epithelial mesenchymal transition (EMT). CIP4 silencing resulted in an approximate 50% reduction of the migratory and invasive capacity of tumor cells in vitro and decreased the generation of lung metastases in vivo. Collectively, our results indicate that CIP4 has potential as a prognostic marker as well as a potential therapeutic target to control the metastatic dissemination of breast tumors.

Proposta: O objetivo do presente estudo foi a análise da associação entre a vascularização das metástases hepáticas, detectadas através de exames de ressonância magnética, e a progressão da doença em pacientes com câncer de mama. Casuística e Métodos: Partiu-se do rastreamento de pacientes com câncer de mama dentre todos os pacientes atendidos para exames de ressonância magnética, entre 1995 e 2002, no Hospital da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, USA. Foram identificadas 16 pacientes com câncer primário de mama e com metástases hepáticas, com 99 exames de ressonância magnética antes e após a terapia sistêmica. Comparando-se cada exame de ressonância magnética com o seu anterior, a doença das pacientes foi classificada em quatro diferentes status: Resposta Completa, Resposta Parcial, Doença Estável e Doença em Progressão. As metástases hepáticas foram caracterizadas como hipervasculares ou hipovasculares, de acordo com a intensidade do realce durante a fase arterial do exame de ressonância magnética. Estatisticamente, o teste exato de Fisher e o modelo de regressão logística ordinal foram usados para estimar o não ajustamento e o risco de ajustamento entre a presença de metástases hepáticas hipervasculares e a progressão da doença. Resultados: Todas as pacientes eram do sexo feminino, com uma média de idade de 51.5 anos. Na análise não ajustada, a associação entre a presença de hipervascularização nas metástases hepáticas e a progressão da doença foi, de um ponto de vista estatístico, altamente significativa (p< 0,0001). Na análise de regressão logística múltipla, a hipervascularidade de metástases hepáticas foi caracterizada como um fator preditivo independente de progressão da doença. Pacientes com lesões hepáticas hipervasculares apresentaram uma incidência 20,5 vezes maior de progressão da doença, comparadas com pacientes sem hipervascularidade (relação das probabilidades= 20,5; 95% de intervalo de confiança [5,1; 83,5], p < 0,0001). Conclusão: Os resultados de nossa análise mostram evidências de que a progressão da doença pode ser predita através da avaliação da vascularidade das metástases hepáticas pelo exame de ressonância magnética, em pacientes com metástases hepáticas de câncer de mama / Purpose: The aim of the present investigation was to evaluate the association of liver metastases vascularity, as characterized by MR imaging, and disease progression in breast cancer patients. Materials and Methods: Breast cancer patients undergoing liver MR from 1995 through 2002 were extracted from University of North Carolina at Chapel Hill\'s database. Sixteen patients with liver metastases were identified who had 99 MR imaging studies prior and after receiving systemic therapy. Based on comparison of MR imaging with the previous MR examination, disease status of patients were classified as Complete Response, Partial Response, Stable Disease, and Progressive Disease. Liver metastases were characterized as hypervascular or hypovascular based on the degree of enhancement in arterial, portal and interstitial phase after administration of contrast agent. Fisher\'s exact test and ordinal logistic regression models were used to estimate the unadjusted and risk adjusted association between the presence of hypervascular liver metastases and disease progression. Results: All patients were female, and had a median age of 51.5 years old. In unadjusted analyses the association between the presence of hypervascularity of liver metastases and disease progression was highly statistically significant (p < 0.0001). In multiple logistic regression analyses, hypervascularity of liver metastases was found to be an independent predictor of disease progression. Patients with hypervascular liver lesions were 20.5 times more likely to experience disease progression compared with patients without hypervascularity (odds ratio: 20.5; 95% confidence interval [5.1, 83.5], p<0.0001). Conclusion: Our analysis provides suggestive evidence that disease progression can be predicted through MR imaging assessment of the vascularity of liver metastases in breast cancer patients

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:27:58Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-02-01Bitstream added on 2014-06-13T20:57:22Z : No. of bitstreams: 1 magalhaes_gm_me_jabo.pdf: 1621150 bytes, checksum: b5a01c9394af10e93a8a4a2595f1190d (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / As neoplasias mamárias caninas são as mais frequentes nessa espécie e também são comuns em mulheres. Um dos principais fatores prognósticos dessa enfermidade é a presença ou ausência de metástase em linfonodos. A metástase é um mecanismo complexo que envolve vários fatores. Em mulheres sabe-se que a molécula de adesão CD44 está relacionada com invasão e metástase. Este trabalho teve como objetivos: avaliar a imunomarcação de CD44 nas neoplasias mamárias malignas da cadela, com e sem metástase em linfonodos regionais; associá-la como fator prognóstico; na detecção precoce de metástase; relacioná-la com a imunomarcação de MMP-9, E-caderina e VEGF e associar com a sobrevida das cadelas. Compuseram os grupos experimentais, cadelas com tumor mamário, com (Grupo M) ou sem metástase (Grupo N) detectável em linfonodos e um grupo controle composto por tecido mamário normal. Não houve predileção por localização mamária, mas utilizou-se mais as mamas inguinais e linfonodos inguinais. As neoplasias mamárias foram classificadas de acordo com a Organização Mundial de Saúde. Para isso utilizou-se a técnica de imuno-histoquímica, em amostras incluídas em parafina. Para a determinação da porcentagem de imunomarcação considerou-se somente as células epiteliais neoplásicas. Para o anticorpo CD44 contou-se as marcações em linfócitos T nos linfonodos dos dois grupos Observou-se aumento significativo na marcação do CD44 do sítio primário do tumor para a metástase, assim como nas marcações de MMP-9 e E-caderina. As marcações em linfócitos T foram maiores no grupo N e menores no grupo M. O tipo histopatológico mais comum foi o carcinoma simples túbulo papilífero. A raça predominante no grupo das metástases foi Teckel, com idade média de 9,4 anos, e com tempo de sobrevida de sete meses. Concluiu-se... / Mammary neoplasia are the most frequently type of cancer in bitches and also in women. One of the main prognostic factors of this desease is the presence or absent of lymphonodes metastasis. Metastasis is a complex mechanism which involve multiple factors. At women, researchs have shown that the CD44, a adhesion molecule, is related with invasion and metastasis. This research looked for as objectives: Evaluation of CD44 in malignant mammary neoplasia at bitches with and without lymphonodes metastasis; link CD44 and prognosis; CD44 and early detection of metastasis; link CD44 with MMP-9; E-cadherin and VEGF; and associate with the survival of bitches. Experimental groups were arranged with bitches suffering from mammary neoplasia and divided into three groups: Group one(M) were compounded by bitches with visible metastasis in the lymphonodes; Group two(N) were compounded by bitches without visible metastasis in the lymphonodes;Group three or control compounded by bitches with normal mammary tissue. During the research did not have predilection about the mammary localization, despite inguinal breast and lymphonodes were more collected. Mammary neoplasias were classified according to the OMS norms. For this we used the technique of immunohistochemistry in paraffin sections and counted only epithelial cancer cells by method of percentage of labeled cells. Only antibody to CD44 told that the markings on T lymphocytes in lymph nodes of the two groups observed a significant increase in CD44 marking the site of the primary tumor to metastasis, as well as the markings of MMP-9 and E-cadherin. The markings on T lymphocytes were higher in group N and lower in group M. The most common pathological type was the simple tubular papillary carcinoma. The xiii predominant race in the group of metastasis was Daschshund, mean age 9,4 years, and survival... (Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:22:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 4455.pdf: 6484329 bytes, checksum: 0fee43406bc059da2f0e202d0d04a19e (MD5) Previous issue date: 2011-08-03 / Universidade Federal de Sao Carlos / Cell migration, invasion of the surrounding tissues, blood vessels and proliferation are cellular processes involved in metastases. These events are mediated by integrins, adhesion receptors present on cell surfaces and responsible for the extracellular matrix and cells binding. Disintegrins, snake venoms polypeptides, are known to inhibit integrins action, and thus metastatic events such as cell migration. They also have influence on metallopeptidases activity, enzymes that cleave ECM components facilitating tumor cells invasion. DisBa-01 is a recombinant RGD disintegrin from Rhinocerophis alternatus (Bothrops alternatus) venom gland. In previous studies we have demonstrated that DisBa-01 binds to _v_3 integrin with high affinity and has an anti-metastatic activity. Therefore the aim of this study was to investigate the effect of DisBa-01 on migration and MMPs activities in fibroblasts and cell lines of breast cancer, MDA-MB-231, prostate, DU-145 and murine melanoma, B16F10. Transwell migration tests, wound healing and gelatin gel zymography were performed using DisBa-01 at concentrations of 10, 100, 500 and 1000 nM. Transwell migration was significantly inhibited in fibroblasts, MDA-MB-231 and DU-145 but had no effect on B16F10 cells, which had fibroblast conditioned medium as chemoattractant. In wound healing assays only DU-145 migration in a 1000nM concentration was significantly inhibited. Finally, zymography was performed using wound healing assay conditioned medium to analyze the presence of MMPs 2 and 9. In fibroblasts and B16F10 cells MMP-2 and MMPs 2 and 9 were decreased respectively. On the other hand, MDA-MB-231 cells showed increased MMP-9 activity, in all concentrations tested. Given the results, DisBa-01 can be used to build models for possible drugs rational design that may act in anti-metastatic therapy, in addition to its use as a research tool to elucidate integrins related mechanisms. / Uma série de processos celulares está envolvida na metástase, entre eles a migração e invasão celular dos tecidos vizinhos, vasos sanguíneos e proliferação. Esses eventos são mediados por integrinas, receptores de adesão, presentes nas superfícies celulares, responsáveis pela ligação das células com a matriz extracelular. As desintegrinas, polipeptídeos provenientes de venenos de serpentes, são conhecidos por inibir a ação das integrinas e, consequentemente, eventos como a migração, que ocorrem durante a metástase. Possuem ainda, influência sobre a atividade das metalopeptidases (MMPs), enzimas que clivam a MEC facilitando a invasão das células tumorais. A DisBa-01 é uma desintegrina recombinante que possui motivo RGD e é proveniente do veneno da Rhinocerophis alternatus (Bothrops alternatus). Estudos anteriores comprovaram sua alta afinidade pela integrina _v_3 e atividade anti-metastática in vivo. Portanto, o objetivo desse estudo foi investigar a ação da DisBa-01 sobre a migração e atividade das MMPs de fibroblastos e das linhagens de câncer de mama, MDA-MB-231, próstata, DU-145 e melanoma murino, B16F10. Foram realizados ensaios de migração em transwell, wound healing, e zimografia em gel de poliacrilamida acrescido de gelatina utilizando a DisBa-01 nas concentrações de 10, 100, 500 e 1000nM. A inibição da migração em transwell foi significativa nos fibroblastos, MDA-MB-231 e DU-145, porém não houve efeito sobre a linhagem B16F10, que teve como quimioatraente o meio condicionado de fibroblastos. Nos ensaios de wound healing apenas a concentração de 1000 nM da DU-145 foi inibida de forma significativa. Finalmente, a zimografia foi realizada utilizando meio condicionado de ensaios wound healing para analisar a presença das MMPs 2 e 9. Nos fibroblastos e B16F10 a atividade da MMP-2 e as MMPs 2 e 9 foram inibidas respectivamente. Enquanto a linhagem MDA-MB-231 teve a secreção da MMP-9 estimulada, em todas as concentrações, de forma significativa. Tendo em vista os resultados, a DisBa-01 pode ser utilizada na construção de modelos para o desenho racional de possíveis fármacos que atuem na terapia anti-metastática, além da sua utilização como instrumento de pesquisa para elucidação de mecanismos relacionados as integrinas.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Mammary tumors are the most common type among those tumors in dogs, where approximately 50% are malignant. The etiologies of these neoplasms are still quite controversial, however, it is known that tumors of malignant origin have high ability to spread among the targets, inguinal and axillary lymph nodes, and the breast parenchyma. The type of therapy can be modified using traditional therapies such as anticancer chemotherapy, electrochemotherapy, metronomic chemotherapy, radiotherapy or surgical. The surgery effectively in curing about 50% of malignant tumors. What has been widely discussed in recent years is how to surgical resection used for removal of breast neoplasms influence the high rates of tumor recurrence. The current literature recommend that make surgical removal of the chain affected mammary glands, along with all associated lymphatic tissue, thereby improving the prognosis of patients. However, stresses the importance of the development of predictive evaluation criteria in an attempt to achieve better surgical planning with broader approaches and free of tumor cells. This study was conducted at the Veterinary Hospital of the Federal University of Santa Maria, with 502 bitches with breast neoplasms and were subjected to some type of surgical procedure for correction. We conducted a post-surgical study using a questionnaire based on questions and answers related to the type of procedure performed, realization of ovariohysterectomy and postoperative recurrence percentages. In the survey it was observed that the surgical techniques of total bilateral mastectomy ( 11%) and total unilateral mastectomy (17%) had lower percentages of recurrence when compared to regional mastectomies ( 75%) and lumpectomies ( 83%). After the results of the questionnaire, there was a pilot study with 6 bitches presenting breast neoplasms, aiming at a proposed new surgical technique for the treatment of breast neoplasms in dogs, taking into account the results collected and some principles of surgery oncology established. / As neoplasias mamárias constituem o tipo mais comum dentre os tumores em cadelas, onde aproximadamente 50% são malignos. As etiologias dessas neoplasias ainda são bastante controversas, porém, sabe-se que os tumores de origem maligna possuem elevada capacidade de disseminação entre os linfonodos sentinelas, inguinais e axilares, e o parênquima mamário. O tipo de terapia pode variar entre quimioterapia antineoplásica, eletroquimioterapia quimioterapia metronômica, radioterapia ou de forma cirúrgica, sendo a cirurgia eficaz na cura de cerca de 50% dos tumores malignos. O que vem sendo amplamente discutido nos últimos anos é a forma de ressecção cirúrgica utilizada para remoção dos neoplasmas mamários e sua influência nas altas taxas de recidivas tumorais. A literatura atual recomenda que se faça a remoção cirúrgica da cadeia de glândulas mamárias afetadas, juntamente com todo o tecido linfático associado, melhorando assim o prognóstico dos pacientes. Porém, frisa-se a importância do desenvolvimento de critérios de avaliação preditivos na tentativa de alcançar melhor planejamento cirúrgico com abordagens mais amplas e livres de células tumorais. O presente estudo foi realizado no Hospital Veterinário Universitário da Universidade Federal de Santa Maria, com 502 cadelas portadoras de neoplasmas mamários e que foram submetidas a algum tipo de procedimento cirúrgico para sua correção. Realizou-se um estudo pós-cirúrgico utilizando um questionário baseado em perguntas e respostas relacionadas ao tipo de procedimento executado, realização da ovário-histerectomia e porcentagens de recidivas pós-operatórias. No levantamento realizado foi observado que as técnicas cirúrgicas de mastectomia total bilateral (11%) e mastectomia total unilateral (17%) apresentaram menores porcentagens de recidiva tumoral quando comparadas às mastectomias regionais (75%) e lumpectomias (83%). Após os resultados do questionário, realizou-se um estudo piloto com 6 cadelas apresentando neoplasmas mamários, visando uma nova proposta de técnica cirúrgica realizada para o tratamento dos neoplasmas mamários em cadelas, levando em consideração os resultados coletados e alguns princípios de cirurgia oncológica já estabelecidos.

Submitted by Bruna Rodrigues (bruna92rodrigues@yahoo.com.br) on 2016-10-05T13:43:41Z No. of bitstreams: 1 DissCPPea.pdf: 2905198 bytes, checksum: 275d7295d9622b8450ea88c731d212eb (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-20T16:11:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissCPPea.pdf: 2905198 bytes, checksum: 275d7295d9622b8450ea88c731d212eb (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-20T16:11:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissCPPea.pdf: 2905198 bytes, checksum: 275d7295d9622b8450ea88c731d212eb (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-20T16:11:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissCPPea.pdf: 2905198 bytes, checksum: 275d7295d9622b8450ea88c731d212eb (MD5) Previous issue date: 2016-04-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Brazil and the world are passing through demographic changes as consequences of population urbanization, industrialization and advances in science and technology. This process, associated with the transformation of society's quality of life has brought a significant change in the morbidity and mortality profile reducing the occurrence of infectious diseases and increasing incidence of chronic degenerative diseases, like cancer. Cancer is a term used for diseases in which abnormal cells divide without control, and are able to spread and invade other tissues through blood and lymphatic systems. Breast cancer is the second most common cancer in the world and can be considered a cancer with a good prognosis if diagnosed early and treated timely. Treatment of breast cancer has as main objectives to increase survival and improve the quality of life of women. Surgery and radiotherapy are responsible for local control of breast cancer; on the other hand, systemic treatment is made by hormone therapy and chemotherapy. Drugs used in chemotherapy cause resistance and damage to DNA, not only of tumor cells, but also of normal cells. Rosenberg and colleagues in 1964, were responsible for the discovery of antitumor drug to base metals, cisplatin, an effective complex and remains widely used in therapies against various types of tumors, however, despite its effectiveness, also has several side effects. With the limitations of cisplatin, new research has been developed with ruthenium complexes. Ruthenium has some unique properties that can justify their antitumor potential, among them the ability to mimic the iron in connection to many biomolecules, including transferrin and albumin. Therefore, the aim of this study was to evaluate the effect of four new ruthenium complexes with bipyridine and biphophine ligands: (1) [Ru(SO4)(dppb)(bipy)], (2) [Ru(CO3)(dppb)(bipy)], (3) [Ru(C2O4)(dppb)(bipy)] e (4) [Ru(CH3CO2)(dppb)(bipy)]PF6 on the proliferation of breast tumor cells, MDA-MB-231 and MCF-7, and a non-tumor cell line MCF-10A. The results demonstrated that the compound (4) was more efficient inhibiting proliferation of triple negative breast cancer cells MDA-MB- 231, compared with the non-tumor cell line MCF-10A which was more resistant to the complex. Futhermore, the complex (4) was able to reduce the number and size of colonies, to act in the metastatic cascade inhibiting the adhesion, migration and invasion. The complex (4) also inhibited the secretion of MMP9 and induced apoptosis by increasing the expression of pro-apoptotic genes such as Bax and Caspase-3 and decreasing anti-apoptotic genes Bcl-2 in triple negative breast cancer cells, MDA-MB-231. These results show that the complex (4) has potential antitumor and antimetastatic to breast tumor cells; it might be a good alternative drug for the treatment of cancer. / As mudanças demográficas que o Brasil e o mundo vêm sofrendo são consequências do processo de urbanização populacional, da industrialização e dos avanços da ciência e da tecnologia. Esse processo, associado à transformação na qualidade de vida da sociedade trouxe uma alteração importante no perfil de morbimortalidade diminuindo a ocorrência das doenças infectocontagiosas e aumentando a incidência das doenças crônico-degenerativas, como o câncer. O câncer é um termo utilizado para doenças em que células anormais se dividem sem controle e são capazes de se espalhar e invadir outros tecidos através dos sistemas sanguíneo e linfático. O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais comum no mundo e pode ser considerado um câncer com bom prognóstico se diagnosticado precocemente e tratado oportunamente. O tratamento do câncer de mama tem como objetivos principais aumentar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida da mulher. A cirurgia e a radioterapia respondem pelo controle local do câncer de mama, já o tratamento sistêmico é feito por terapia hormonal ou quimioterapia. Os fármacos utilizados na quimioterapia causam danos ao DNA, tanto das células tumorais, como também das células normais e ainda as células tumorais podem se tornar resistentes a esses fármacos. Rosenberg e colaboradores em 1964 foram responsáveis pela descoberta do fármaco antitumoral a base de metais, a cisplatina, um complexo eficaz e ainda muito utilizada em terapias contra vários tipos de tumores, porém, apesar de sua eficácia, apresenta também diversos efeitos colaterais. Com as limitações da cisplatina, novas pesquisas vêm sendo desenvolvidas com complexos de rutênio. O rutênio possui algumas propriedades únicas que podem justificar seu potencial antitumoral, dentre elas, a capacidade de imitar o ferro na ligação a muitas biomoléculas, incluindo a transferrina e albumina. Portanto, o objetivo do presente trabalho foi avaliar o efeito de quatro novos complexos de rutênio com ligantes bipiridina e bifosfina: (1) [Ru(SO4)(dppb)(bipy)], (2) [Ru(CO3)(dppb)(bipy)], (3) [Ru(C2O4)(dppb)(bipy)] e (4) [Ru(CH3CO2)(dppb)(bipy)]PF6 sobre a proliferação de células tumorais de mama, da linhagem MDA-MB-231 e MCF-7, e da linhagem não-tumoral de mama, MCF- 10A. Os resultados demonstraram que o complexo (4) foi o mais eficaz em inibir a proliferação das células tumorais de mama triplo negativas, da linhagem MDA-MB-231, em comparação com a linhagem não tumoral de mama MCF-10A que se mostrou mais resistente ao complexo. Ainda, o complexo (4) foi capaz diminuir o número e tamanho de colônias, de modificar o citoesqueleto e de atuar na cascata metastática inibindo a adesão, migração e invasão, das células tumorais de mama, da linhagem MDA-MB-231. O complexo (4) inibiu também a secreção de MMP9 e induziu a apoptose aumentando a expressão de genes pró-apoptóticos como Bax e Caspase-3 e diminuindo a expressão genes anti-apoptóticos Bcl-2, nas células tumorais de mama triplo negativas, da linhagem MDA-MB-231. Esses resultados mostram que o complexo (4) possui potencial antitumoral e antimetastático para células tumorais de mama, podendo ser uma nova alternativa de fármaco para o tratamento do câncer.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:45Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-02-18Bitstream added on 2014-06-13T20:51:02Z : No. of bitstreams: 1 raposo_tmm_me_jabo.pdf: 892758 bytes, checksum: 10e4c41a76227a07c380bb667b45bc74 (MD5) / O tumor de mama é o principal tumor que acomete as cadelas e seu comportamento biológico se assemelha com o que ocorre nas mulheres; com isso as cadelas podem ser um excelente modelo comparativo para o estudo do processo carcinogênico desta neoplasia. A metástase é uma consequência comum e a principal causa de mortalidade por esta doença. A identificação de marcadores tumorais pode ser uma ferramenta útil para a determinação do prognóstico pelo câncer de mama. Assim, os objetivos deste estudo foram avaliar a expressão gênica e proteica do ATM, p53 e VEGF na glândula mamária de cadelas e tentar correlacioná-las com a evolução tumoral e possível envolvimento metastático. Com isso foram utilizadas 53 amostras de glândula mamária de cadelas divididas em quatro grupos: G1= mamas normais, G2 = lesões mamárias benignas, G3 = carcinomas mamários não metastáticos e G4 = carcinomas mamários metastáticos. A análise de expressão gênica foi realizada pelo método de RT-qPCR e de expressão proteica pelo método de imuno-histoquímica. Baixa regulação de transcritos do ATM foi observada entre as neoplasias e as mamas normais, além da diminuição de níveis proteicos, sendo esta diminuição maior no grupo 4 quando comparado com o grupo 1. Os transcritos de TP53 e VEGF não apresentaram diferença estatística entre os grupos analisados. Entretanto, verificou-se diminuição proteica da p53 e aumento da proteína VEGF nos carcinomas mamários metastáticos em comparação com a mama normal. As expressões gênica e proteica do ATM apresentaram comportamento semelhante ao observado em mulheres, assim, o processo de desenvolvimento de metástase do carcinoma mamário pode ser semelhante em ambas as espécies. O aumento da expressão proteica do VEGF e a diminuição do ATM estavam principalmente relacionados com... / Canine mammary tumor is the major tumor that affects bitches and their biological behavior is similar to what occurs in women, so bitches can be an excellent comparative model for the study of the carcinogenic process in this type of neoplasm. Metastasis is a common consequence and the major cause of death by the tumor. Identification of tumor markers can be a useful tool for determining the prognosis of mammary gland cancer. So, the objectives of this study were to evaluate ATM, p53, and VEGF gene and protein expression in canine mammary tissues and try to correlate them with tumor development and metastatic involvement potential. Therefore 53 bitches mammary gland tissue samples were used divided in four groups: G1 = normal mammary glands, G2: benign mammary lesions, G3 = non-metastatic mammary gland carcinomas and G4 = metastatic mammary gland carcinomas. Gene expression analysis was performed by RT-qPCR and protein expression by immunohistochemistry. Down-regulation of ATM transcripts was observed between tumor tissue and normal mammary gland and protein levels were also reduced, it was mainly observed in group 4 when compared to group 1. TP53 and VEGF markers did not show statistical difference in gene expression among the groups. However, it was observed lower level of p53 protein in malignant tumors and higher level of VEGF protein in tumor tissues. ATM showed similar behavior when compared to women, so tumorigenesis process of breast cancer may be similar in both species. The increase in VEGF protein expression and ATM decrease were mainly related in poor prognosis tumors... (Complete abstract click electronic access below)