Le rétrovirus HTLV-1 (Human T-cell Leukemia virus type 1) est l'agent étiologique de la leucémie T de l'adulte (ATLL) et de maladies inflammatoires. Il infecte principalement les lymphocytes T-CD4+ et T-CD8+, et se réplique essentiellement via l'expansion clonale de sa cellule hôte selon deux mécanismes distincts : HTLV-1 induit une résistance à l'apoptose des cellules T-CD8+ alors qu'il favorise la prolifération des cellules T-CD4+. Au stade chronique de l'infection, en comparaison à leur contreparties T-CD8+, les cellules T-CD4+ infectées non transformées présentent des caractéristiques pré-leucémiques telles que des anormalités génomiques et des défauts d'activation de la télomérase, ce qui explique vraisemblablement pourquoi les cellules d'ATLL sont régulièrement de phénotype T-CD4+. L'infection par HTLV-1 s'accompagne de reprogrammations drastiques du transcriptome cellulaire. Parmi elles, les modifications d'expression de micro-ARN (miARN). Les miARN sont de petits ARN non-codants qui contrôlent négativement la traduction des ARNm, et qui ont été récemment mis en évidence dans les cellules transformées par le virus, et semblent participer au maintien du phénotype tumoral. Ces données posent la question de l'origine de ces perturbations et de leurs implications dans les processus d'expansion clonale et d'initiation de la transformation des cellules infectées. Pour adresser cette question, nous avons réalisé une étude intégrée de l'expression des miARN et des ARNm de cellules T, issues de patients infectés sans malignité / Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) is associated with adult T-cell leukemia / lymphoma (ATLL) hat regularly occurs after a prolonged period of viral latency. In vivo, HTLV-1 replication relies on the clonal expansion of its host CD4+ and CD8+ T-cells, yet the virus causes adult T-cell leukemia / lymphoma (ATLL) that is regularly of the CD4+ phenotype. Infected cells express Tax and HBZ viral oncoproteins. Tax is mainly expressed in untransformed cells, where it promotes cell proliferation, genetic instability, and miRNA dysregulation, whereas HBZ is expressed in both untransformed and malignant T-cells where it contributes to promote cell proliferation and to silence virus expression. Here, we show that an HBZ / miRNA axis promotes cell proliferation and genetic instability. MicroRNAs (miRNAs) are evolutionarily conserved, small (~21 nucleotides), noncoding RNAs that are encoded within the genomes of almost all eukaryotes from plants to mammals. In general, miRNAs, especially in animals, post-transcriptionally regulate protein synthesis by base pairing to partially complementary sequences in the 3’ untranslated regions (UTRs) of target mRNAs. Furthermore, whereas human lymphocyte subsets are known to possess specific miRNA signatures involved in T-cell differentiation and activation, little is known about the role of miRNA dysregulation in the clonal expansion of untransformed, infected CD4+ and CD8+ T-cells in vivo, including its role, if any, in viral persistence, inflammation, genetic instability, and early leukemogenesis. To our knowledge, no study to date has assessed the effects of HBZ on the biogenesis and activity of miRNAs. In order to assess the effect of HTLV-1 infection on the miRNA expression profiles of host cells in vivo, we performed an integrated analysis of miRNA- and mRNA-expression profiles of cloned CD4+ and CD8+ T-cells derived from infected individuals without malignancy

L’aldostérone et le Récepteur Minéralocorticoïde (MR) participent au contrôle de la balance hydrosodée et de la pression artérielle. Les altérations de l’expression du MR ou de la signalisation minéralocorticoïde sont associées à de nombreuses pathologies chez l’Homme. Dans ce travail, nous avons démontré, le rôle majeur de protéines de liaison à l’ARN, Tis11b et HuR, dans le contrôle post-transcriptionnel de l’expression du MR en réponse aux variations de tonicité extracellulaire dans un modèle de cellules principales rénales et chez la souris. L’hypertonicité (500 mOsmol/L) induit l’expression de la protéine Tis11b, qui lie la région 3’-non traduite du transcrit MR afin d’accélérer sa dégradation, diminuant ainsi l’expression rénale de la protéine MR et de la signalisation minéralocorticoïde. A l’opposé, l’hypotonicité (150 mOsmol/L) stimule la translocation nucléo-cytoplasmique de HuR, qui stabilise le transcrit MR, augmentant ainsi l’expression du MR et la sensibilité rénale à l’aldostérone. De plus, HuR est responsable de l’édition d’un nouveau variant d’épissage du MR, le variant MR Δ6, obtenu par l’exclusion de l’exon 6.Ce variant d’épissage exerce un effet dominant négatif sur la signalisation minéralocorticoïde. Enfin, l’identification de microARN modulés par l’hypertonicité suggère leur rôle potentiel dans le contrôle de la signalisation minéralocorticoïde rénale. La caractérisation de ces mécanismes inédits modulant l’action du MR améliore notre compréhension de la physiopathologie de la signalisation minéralocorticoïde, et pourrait aboutir, à terme, à de nouvelles stratégies thérapeutiques. / Aldosterone and the Mineralocorticoid Receptor (MR) participate to the control of salt and water balance and the arterial pressure. Alteration of renal MR expression or mineralocorticoid signaling pathway contributes to the development of numerous human disorders. In this work, we have demonstrated the major role played by the RNA-Binding Proteins, Tis11b and HuR, in the control of MR expression in response to variations of extracellular tonicity in a model of principal tubular cells and in vivo. Hypertonicity (500 mOsmol/L) increases the expression ofTis11b, which binds the 3’-untranslated region of MR transcript and accelerates the degradation of MR transcript, leading to the reduction of the mineralocorticoid signaling. Conversely, hypotonicity (150 mOsmol/L) stimulates nuclear-cytoplasmic shuttling of HuR protein, which stabilizes MR transcript increasing its expression and renal sensitivity to aldosterone action. Furthermore, HuR participates to the editing of the novel MR Δ6 splice variant, which lacks exon 6, and exerts a dominant negative effect on mineralocorticoid signaling. Finally, we have provided evidence that hypertonicity modulates expression of microRNA, which may control mineralocorticoid signaling pathway. Characterization of these original mechanisms modulating MR action is pivotal for a better understanding of mineralocorticoid-related pathophysiology, and should ultimately lead to the development of new therapeutic strategies.

Le vieillissement est l'un premier facteur de risque pour plusieurs maladies telles que l’athérosclérose, la fibrose, l’Alzheimer, le diabète de type 2 et le cancer. L'accumulation de cellules sénescentes avec l'âge contribue au développement de maladies liées à l'âge en induisant une inflammation chronique causée par le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Il y a également une augmentation de la sécrétion de vésicules extracellulaires (EV) lors de la sénescence. Les EV sont des structures à bicouche lipidique permettant le transport de molécules actives vers des cellules réceptrices. De plus, les EV participent aux effets pathologiques des cellules sénescentes. Ainsi, nous proposons que les macrophages sénescents participent au développement de maladies liées à l’âge en induisant l'inflammation par l’action combinée des facteurs solubles du SASP et des EV. Tout d'abord, nous avons établi un modèle de macrophages sénescents induit par l’oncogène Raf-1. Une analyse transcriptionnelle de notre modèle a démontré un profil inflammatoire régulé par Nf-κB. La sécrétion d'EV est également augmentée par les macrophages sénescents. En outre, les EV dérivées de macrophages sénescents sont enrichies en miARN, tels que miR-21, miR-155 et miR-132, ainsi qu'en protéines ribosomiques, qu'en protéine Alix et qu'en protéine Mvp. Les sécrétions des macrophages sénescents induisent un échappement de la sénescence chez les cellules MEF, probablement par l'action combinée des molécules solubles du SASP et des EV. Nous concluons que les macrophages sénescents sécrètent des signaux prolifératifs et inflammatoires dans les cellules réceptrices, ce qui suggère leur rôle potentiel dans le développement de cancer. Le traitement avec le navitoclax élimine les macrophages sénescents et pourrait prévenir leurs effets pathologiques. / Aging is the first risk factor for several diseases such as atherosclerosis, fibrosis, Alzheimer’s, type 2 diabetes and cancer. The accumulation of senescent cells with age contributes to development of age-related diseases by inducing chronic inflammation. This inflammation is induced by the senescence-associated secretory phenotype (SASP). During senescence, there is also an increase of extracellular vesicles (EV) secretion. EVs are lipid bilayer structures that allow the transport of active molecules to recipient cells. In addition, EVs participate in pathologic effects of senescent cells. Thus, we propose that senescent macrophages participate in development of age-related diseases by inducing inflammation through the combined effect of SASP soluble factors and EV. First, we established a model of senescent macrophages induced by the oncogene Raf-1. Transcriptional analysis of our model demonstrated an Nf-κB-regulated inflammatory profile. EV secretion is also increased by senescent macrophages. Moreover, EVs derived from senescent macrophages are enriched in miRNA, such as miR-21, miR-155 and miR-132, as well as ribosomal proteins, Alix protein an Mvp protein. Secretion of senescent macrophages induce senescence escape in MEF cell, probably through the combined action of SASP soluble factor and EV. We conclude that senescent macrophages secrete proliferative and inflammatory signals in recipient cell, suggesting their potential role in cancer development. Treatment with navitoclax eliminates senescent macrophages and may prevent their pathological effects.

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La rétinopathie du prématuré, modélisée par les modèles de rétinopathie induite par l’oxygène (OIR), est l’une des principales causes de cécité dans l’enfance. Elle est constituée d’une première phase de vaso-oblitération rétinienne et choroïdienne suivie d’une phase de néovascularisation post-ischmémique rétinienne. La phase de dégénérescence vasculaire est entre autres liée d’une part à une baisse de l’expression des facteurs pro-angiogéniques et d’autre part à une inflammation rétinienne excessive. Toutefois, les mécanismes post-transcriptionnels à l’origine de ces phénomènes demeurent peu connus. La dérégulation des microARNs (miRs), des ARNs non codants régulant négativement l'expression des gènes, est impliquée dans la modulation de multiples processus physiologiques et pathologiques dont l’angiogenèse et l'inflammation. Cependant, le rôle des miRs dans l’angiogenèse et l’inflammation au cours de l’OIR reste à explorer. Basé sur l’établissement préalable d’un profil de modulation de l’expression des miRs au cours de l’OIR, nous avons sélectionné et caractérisé dans cette thèse le rôle d’un miR sur la fonction angiogénique puis d’un miR sur la fonction inflammatoire dans l’OIR. Nous avons caractérisé dans un premier temps, le miR-96. L’expression du miR-96 était significativement diminuée in vivo dans la rétine et la choroïde lors de la phase de vaso-oblitération du modèle murin de l’OIR. In vitro, le miR-96 était régulé négativement par l’hyperoxie dans les cellules endothéliales rétiniennes. La supplémentation en miR-96 avait un effet pro-angiogénique sur les cellules endothéliales rétiniennes soumises à l’hyperoxie par la préservation de la signalisation de facteurs angiogéniques, tels que VEGF et Ang2, leur permettant de maintenir leur capacité de migration et de tubulogenèse. In vivo, la supplémentation intravitréenne en miR-96 exerçait également ces fonctions vaso-protectives et permettait de préserver la microvascularisation rétinienne et choroïdienne par le maintien du niveau d’expression physiologique de VEGF et Ang2. Dans un second temps, nous avons caractérisé le miR-125a. L’expression du miR-125a était significativement diminuée in vivo dans la rétine lors de la phase de vaso-oblitération du modèle murin de l’OIR, mais également in vitro dans les cellules microgliales soumises à l’inflammation par hyperoxie ou LPS, ce qui était inversement corrélé à une augmentation de cytokines pro-inflammatoires telles que TNF-a, IL-6 et IL-16. Le miR-125a a été caractérisé comme anti-inflammatoire et sa supplémentation dans les cellules microgliales activées diminuait significativement l’expression de ces marqueurs pro-inflammatoires. La modification du sécrétome des cellules microgliales permettait une récupération des capacités angiogéniques des cellules endothéliales rétiniennes avec amélioration de leur prolifération et de leur tubulogenèse. In vivo, la supplémentation intravitréenne en mir-125a permettait de maintenir une expression physiologique de TNF-a, IL-6 et IL-16, ce qui était associé à une diminution de la vaso-oblitération rétinienne. Collectivement, ces travaux ont permis d’identifier et de caractériser le rôle du miR-96 dans la dysfonction angiogénique et du miR-125a dans la dysfonction inflammatoire lors de l’OIR. Cette thèse démontre pour la première fois qu’une thérapie basée sur la modulation de miRs spécifiques permettait de prévenir la dégénérescence vasculaire de l’OIR. Ces résultats pourraient constituer la base de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le traitement précoce des rétinopathies ischémiques comme la rétinopathie du prématuré. / Retinopathy of prematurity is one of the leading causes of blindness in childhood and is represented by oxygen-induced retinopathy (OIR) models. It’s characterized by a first phase of retinal and choroidal vasoobliteration followed by a retinal neovascularization. The vascular degeneration is partly linked to a decrease in the expression of pro-angiogenic factors and to an excessive retinal inflammation. However, the post-transcriptional mechanisms implicated remain poorly understood. microRNAs (miRs) are non-coding RNAs that negatively regulate gene expression. Dysregulation of miRs is involved in the modulation of multiple physiological and pathological processes including angiogenesis and inflammation. However, the role of miRs in angiogenesis and inflammation during OIR remains to be explored. Based on the prior establishment of the modulation profile of miRs expression during OIR, we selected and characterized in this thesis the role of a miR on the angiogenic function then another miR on the inflammatory function in OIR. We first characterized the miR-96. In vivo, miR-96 expression was significantly downregulated in the retina and choroid during the vaso-obliteration phase of OIR rat. In vitro, miR-96 was downregulated by hyperoxia in retinal endothelial cells. miR-96 overexpression had a pro-angiogenic effect on retinal endothelial cells subjected to hyperoxia by preserving the signaling of angiogenic factors including VEGF and Ang2. This allowed to maintain their capacity for migration and tubulogenesis. In vivo, intravitreal supplementation with miR-96 also exerted these vasoprotective functions and preserved retinal and choroidal microvasculature by maintaining the physiological expression level of VEGF and Ang2. Secondly, we characterized the miR-125a. In vivo, the expression of miR-125a was significantly reduced in the retina during the vaso-obliteration phase of the OIR rat. In vitro, miR-125a was downregulated in microglial cells subjected to inflammation by hyperoxia or LPS, which was inversely correlated with an increase in pro-inflammatory cytokines such as TNF-a, IL-6 and IL-16. miR-125a was characterized as anti-inflammatory and its overexpression in activated microglial cells significantly decreased the expression of these pro-inflammatory markers. The modification of the secretome of the microglial cells allowed a recovery of the angiogenic capacities of the retinal endothelial cells with improvement of their proliferation and their tubulogenesis. In vivo, intravitreal supplementation with mir-125a maintained a physiological expression of TNF-a, IL-6 and IL-16, which was associated with a decrease in retinal vaso-obliteration. Collectively, these tasks identified and characterized the role of miR-96 in angiogenic dysfunction and miR-125a in inflammatory dysfunction during OIR. This thesis demonstrates for the first time that a therapy based on the modulation of specific miRs can prevent the OIR vascular degeneration. These results could form the basis of new therapeutic strategies in the early treatment of ischemic retinopathies such as retinopathy of prematurity.

Le succès évolutif de la polyploïdie, notamment de l’allopolyploïdie (où la duplication de génome complet est associée à une hybridation entre génomes différenciés) est en partie lié au fait que cet événement s’accompagne de nombreux changements dans l'organisation du génome et la régulation de l'expression des gènes. On parle du « choc génomique » de l’hybridation interspécifique et de l’allopolyploïdie. Ces sources de diversité génétique, à la fois structurale et fonctionnelle, apparaissent utiles et nécessaires à l'adaptation et l’évolution des espèces. Alors que de nombreuses études portant sur la compréhension des mécanismes moléculaires à l’origine du succès des allopolyploïdes ont concerné les modifications de l’expression des gènes, mes travaux de thèse ont porté sur les agents non codants du génome que sont les éléments transposables et les petits ARN non codants. Le modèle d'étude est le colza (Brassica napus, AACC), espèce allotétraploïde issue de l'hybridation entre les espèces diploïdes navette (B. rapa, AA) et chou (B. oleracea, CC). Nous disposions de colzas néo-synthétisés, étudiés à différentes générations d’autofécondation, permettant de caractériser les changements génomiques accompagnant la formation puis l’évolution du génome néo-allopolyploïde. Une étude a tout d’abord été menée sur un élément transposable (ET) spécifique du génome C, Bot1, en vue d’identifier de nouvelles transpositions survenant chez les colzas néo-synthétisés par rapport aux parents diploïdes, par une approche SSAP. Quelques rares événements de transposition ont été identifiés. Ces résultats, confrontés à ceux obtenus sur deux autres ET, ont permis de mettre en évidence un impact modéré de l’allopolyploïdie sur la transposition de ces différents ET. Par contre, il est apparu que des changements de méthylation auraient accompagné cette allopolyploïdisation, sans doute à l’origine de la réactivation et la transposition de quelques copies de Bot1. Les petits ARN non codants ont été suggérés comme impliqués dans les différents événements génomiques accompagnant la formation d’un génome allopolyploïde. Pour étudier la dynamique d’expression des petits ARN chez des colzas néo-synthétisés pris à deux générations d’autofécondation (S1, S5) en comparaison de leurs parents diploïdes, j’ai exploité des données de séquençage haut débit obtenues pour 11 banques construites à partir des tiges de ces différents génotypes. J’ai ainsi démontré, qu’à une échelle globale, les petits ARN présentaient une réponse immédiate mais transitoire à l’événement d’allopolyploïdie. Les fractions particulièrement affectées par l’allopolyploïdie se sont révélées correspondre (1) à des petits ARN interférents dérivés d’éléments transposables avec une baisse de leur abondance en génération précoce S1, et (2) à des populations de petits ARN de 21 nucléotides exprimées uniquement de manière très précoce, de l’hybride F1 à la génération S1. Nous avons notamment identifié des transcrits de type viral correspondant à ces petits ARN de 21-nt, et présentant les mêmes profils d’expression (de l’hybride F1 à la génération S1), suggérant une réactivation d’éléments viraux endogènes (EVE) en réponse à l’hybridation et l’allopolyploïdie. L’ensemble de mon étude a démontré la mise en place d’une succession des voies de régulation par petits ARN où ET et EVE, réactivés au niveau transcriptionnel, sont immédiatement soumis à une répression post-transcriptionnelle (PTGS), renforcée ensuite par une répression de leur transcription (TGS). L’hypothèse d’une absence de cette régulation par petits ARN lors des phénomènes de nécrose et létalité hybride, amène à envisager ces populations de petits ARN comme les clés de la réussite de la formation d’un génome hybride, où la répression immédiate et efficace des ET et autres endovirus, réactivés suite au choc génomique, se révèle être une nécessité. / The evolutionary success of polyploid species is partly due to the dynamic changes in genome organization and gene expression patterns that occur at the onset of the polyploid formation. These changes are promoted by the merging of divergent genomes into a single nucleus (i.e. allopolyploidy) that causes a “genomic shock”; they are thought to provide a rich source of new genetic material upon which selection can act to promote adaptation and evolution. Many studies have thus aimed to uncover molecular mechanisms that are responsible for the evolutionary success of allopolyploid species, most of them focusing on gene expression changes. In the present PhD thesis, my interest has been concentrated on the non-coding components of the genome: transposable elements and small non-coding RNAs. My study involves oilseed rape (Brassica napus, AACC), a relatively young allopolyploid species that originated from hybridizations between B. rapa (AA) and B. oleracea (CC). Specifically, I have used resynthesized B. napus polyploids advanced by self-pollination of single plants for several generations; I have analyzed these plants at different generations for genomic changes accompanying polyploid formation and subsequent evolution. In a first part, sequence-specific amplification polymorphism (SSAP) targeting the C genome-specific transposable element Bot1, was used to evaluate transposition rate of Bot1 in resynthesized B. napus in comparison with the diploid parents. Only a few transposition events were identified. When combined with the results obtained for two other TEs, this work suggests that allopolyploidy has only a moderate impact on TE transposition and restructuring. The changes observed in SSAP profiles led us to hypothesize that some of them resulted from changes in DNA methylation, resulting in rare but highly specific TE activation and transposition. In a second part, I have concentrated on small non-coding RNAs (sRNAs), which are thought to mediate different aspects of the response to the “genomic shock” induced by allopolyploid formation. Comprehensive analyses of sRNA expression in resynthesized B. napus allopolyploids have been carried out by deep sequencing sRNAs from 11 libraries prepared from stems of three allotetraploids (surveyed at the two generations S1 and S5) and the two diploid parents. Characterization of sRNA distributions in these plants indicates that sRNAs show an immediate but transient response to allopolyploidy. The sRNAs derived from transposable elements (down-regulated in the S1) or targeting unknown sequences (no Blast hit against any available public database) were particularly affected. The use of B. napus mRNAseq data revealed that these latest unknown candidates, which are 21-nt long and over-expressed in the earliest generations (F1, S0, S1) were derived from endogenous viral elements (EVE). We confirmed that these EVEs showed the same expression patterns as the 21-nt long sRNAs that specifically target them (over-expression in the F1, S0 and S1). These results suggest that (at least) some EVEs might be reactivated as a response to the merging of divergent genomes (in interspecific hybrids and newly formed allopolyploids). Altogether, our results have demonstrated a succession of sRNA pathways that counteract the reactivation of some specific TEs and/or EVEs at the onset of polyploid formation; reactivated TEs and/or EVEs being immediately repressed at the post-transcriptional level (PTGS), and then fully repressed by transcriptional gene silencing (TGS) in the subsequent generations. Such data lead to hypothesize that sRNAs are essential to overcome interspecific hybrid incompatibilities due to the uncontrolled and deleterious reactivation of TEs / EVEs. Therefore, sRNAs should be considered as the guardians of genome integrity even in newly-formed allopolyploids.

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des proliférations malignes de progéniteurs bloqués lors de la différenciation myéloïde. Le caryotype des blastes leucémiques identifie 3 groupes pronostiques distincts. Parmi les LAM à risque cytogénétique favorable, figurent les leucémies aiguës promyélocytaires (LAP), et celles avec inv(16) ou t(8;21). Les micro-ARNs sont des acteurs clef de l’hématopoïèse et sont aussi impliqués dans la leucémogénèse des LAM. Ils sont très stables dans le sérum et sont utilisés comme biomarqueurs dans les cancers. Le but de cette thèse était d’évaluer si une caractérisation pangénomique des micro-ARNs sériques permettait de distinguer ces 3 types de LAM entre elles ainsi que les LAM avec caryotype normal (NK-AML); d’identifier des micro-ARNs circulants fortement surexprimés dans les NK-AML par rapport à des sujets sains, pour une utilisation ultérieure comme marqueurs de maladie résiduelle; et de mieux préciser le pronostic des NK-AML. Ainsi, nous avons identifié une signature sérique spécifique des LAP liée à une dérégulation des micro-ARNs localisés dans la région DLK1-DIO3 soumise à l’empreinte, en 14q32. Ces micro-ARNs, dont l’origine était le blaste leucémique, étaient corrélés aux facteurs pronostiques connus des LAP. Par ailleurs, deux micro-ARNs, miR-10a-3p et miR-196b-5p, distinguant les NK-AML des LAM avec inv(16) ou t(8 ;21) ont été montré surexprimés dans les NK-LAM avec une mutation de NPM1 et/ou de FLT3-ITD. Enfin l’expression de ces deux micro-ARNs est corrélée à la dérégulation transcriptionnelle et à la méthylation de l’ADN affectant les gènes HOX et TALE. En conclusion, cette étude des micro-ARNs sériques ouvre un nouveau champ d’exploration à visée pronostique dans les LAM. / Acute myeloid leukaemia (AML) is a malignant proliferation of progenitors blocked during myeloid differentiation. The karyotype of the leukemic blasts identified three distinct prognostic groups. Among the favourable risk cytogenetics AML include acute promyelocytic leukaemia (APL), and those with inv (16) or t (8; 21). Micro-RNAs are key players in hematopoiesis and are also involved in leukemogenesis of AML. They are very stable in serum and used as biomarkers in cancers. The aim of this thesis was to evaluate whether a genome-wide characterization of serum micro-RNAs possible to distinguish these three types of AML them as well as AML with normal karyotype (NK-AML); identify micro-RNAs circulating highly overexpressed in NK-AML compared to healthy subjects, for later use as markers of residual disease; and to better define the prognosis of NK-AML. Thus, we have identified a specific serum signing of LAP related to a deregulation of micro-RNAs located in the DLK1-DIO3 under the imprinting, in 14q32. These micro-RNAs whose origin was the leukemic blasts were correlated with known prognosis factors of APL. In addition, two micro-RNAs, miR-10a-3p and miR-196b-5p, distinguishing the NK-AML with inv (16)-AML or t (8; 21)-AML have been shown overexpressed in NK-AML with mutation NPM1 and / or FLT3-ITD. Finally the expression of these two micro-RNAs correlates withtranscriptional deregulation and DNA methylation affectingTALE and HOX genes. In conclusion, this study of serum microRNAs opens a new field of exploration to assess the prognosis in AML.

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