Market multiples are a common and simple tool for estimation of corporate value. It can express temporal dynamics and differences in markets, industries and firms. Despite their practical usefulness, some critical problems remains which continue to be debated. This thesis investigates if there exists characteristics for explaining market capitalization by market multiples within the life science industry in Sweden. The approach follows well known theory of multiple linear regression analysis. The results indicated only a linear relationship between the market cap and the R\&D expenditures of a company. This does not mean that the other explanatory variables does not have effect on market cap only that there is no linear relationship that could be statistically proven. / Värderingsmultiplar är ett vanligt och enkelt verktyg för att approximera företags värde. Det kan beskriva temporär dynamik och skillnader hos marknader, industrier och bolag. Trots dess praktiska användbarhet finns en del kritiska problem som fortfarande debatteras. Denna uppsats undersöker om det existerar några egenskaper för att förklara marknadsvärdet med hjälp av värderingsmultiplar inom life science industrin i Sverige. Tillvägagångssättet följer välkänd teori om multipel linjär regressions analys. Resultaten visade att det endast finns ett samband mellan marknadsvärdet och utgifter för forskning och utveckling för ett bolag. Detta innebär inte att de andra variablerna inte har någon effekt på marknadsvärdet, utan att det inte finns ett linjärt samband som kan bevisas på ett statistiskt vis.

Thesis (PhD)--Stellenbosch University, 2014. / ENGLISH ABSTRACT: The practice of combining single-factor multiples (SFMs) into composite multiples models is underpinned by the theory that various SFMs carry incremental information, which, if encapsulated in a superior value estimate, largely eliminates biases and errors in individual estimates. Consequently, the chief objective of this study was to establish whether combining single value estimates into an aggregate estimate will provide a superior value estimate vis-á-vis single value estimates. It is envisaged that this dissertation will provide a South African perspective, as an emerging market, to composite multiples modelling and the multiples-based equity valuation theory on which it is based. To this end, the study included 16 SFMs, based on value drivers representing all of the major value driver categories, namely earnings, assets, dividends, revenue and cash flows. The validation of the research hypothesis hinged on the results obtained from the initial cross-sectional empirical investigation into the factors that complicate the traditional multiples valuation approach. The main findings from the initial analysis, which subsequently directed the construction of the composite multiples models, were the following: Firstly, the evidence suggested that, when constructing multiples, multiples whose peer groups are based on a combination of valuation fundamentals perform more accurate valuations than multiples whose peer groups are based on industry classifications. Secondly, the research results confirmed that equity-based multiples produce more accurate valuations than entity-based multiples. Thirdly, the research findings suggested that multiples models that are constructed on earnings-based value drivers, especially HE, offer higher degrees of valuation accuracy compared to multiples models that are constructed on dividend-, asset-, revenue- or cash flowbased value drivers. The results from the initial cross-sectional analysis were also subjected to an industry analysis, which both confirmed and contradicted the initial cross-sectional-based evidence. The industry-based research findings suggested that both the choice of optimal Peer Group Variable (PGV) and the choice of optimal value driver are industry-specific. As with the initial cross-sectional analysis, earnings-based value drivers dominated the top positions in all 28 sectors that were investigated, while HE was again confirmed as the most accurate individual driver. However, the superior valuation performance of multiples whose peer groups are based on a combination of valuation fundamentals, as deduced from the crosssectional analysis conducted earlier, did not hold when subjected to an industry analysis, suggesting that peer group selection methods are industry-specific. From this evidence, it was possible to construct optimal industry-specific SFMs models, which could then be compared to industry-specific composite models. The evidence suggested that composite-based modelling offered, on annual average, between 20.21% and 44.59% more accurate valuations than optimal SFMs modelling over the period 2001 to 2010. The research results suggest that equity-based composite modelling may offer substantial gains in precision over SFMs modelling. These gains are, however, industry-specific and a carte blanche application thereof is ill advised. Therefore, since investment practitioners’ reports typically include various multiples, it seems prudent to consider the inclusion of composite models as a more accurate alternative. / AFRIKAANSE OPSOMMING: Die praktyk om Enkelfaktor Veelvoude (EFVe) te kombineer in saamgestelde veelvoudmodelle word ondersteun deur die teorie dat verskillende EFVe oor inkrementele inligting beskik, wat, indien dit in ’n superieure waardeskatting opgeneem word, grootliks vooroordele en foute in individuele skattings elimineer. Gevolglik was die hoofdoel van hierdie studie om vas te stel of die kombinering van verskeie enkelfaktor waardeskattings in ’n totale waardeskatting ’n superieure waardeskatting sal verskaf vis-á-vis enkelfaktor waardeskattings. Dit word voorsien dat hierdie proefskrif ’n Suid-Afrikaanse perspektief, as ’n ontluikende mark, sal bied aangaande saamgestelde veelvoudmodellering en die veelvoud-gebaseerde ekwiteitswaardasie-teorie waarop dit gebaseer is. Hiermee ten doel, sluit hierdie studie 16 EFVe in, gebaseer op waardedrywers wat al die vernaamste waardedrywerkategorieë, naamlik verdienste, bates, dividende, omset en kontantvloeie, verteenwoordig. Die bevestiging van die navorsingshipotese is afhanklik van die resultate soos bekom vanuit die aanvanklike dwarsdeursnee-empiriese ondersoek na die faktore wat die tradisionele veelvoudwaardasieproses kompliseer. Die hoofbevindinge van die aanvanklike ontleding, wat daarna rigtinggewend was vir die komposisie van die saamgestelde veelvoudmodelle, was die volgende: Eerstens, dui die bewyse daarop dat, wanneer veelvoude saamgestel word, veelvoude waarvan die portuurgroepe op ’n kombinasie van fundamentele waardasieveranderlikes gebaseer is, meer akkurate waardasies lewer as veelvoude waarvan die portuurgroepe op industrie-klassifikasies gebaseer is. Tweedens, het die navorsingsresultate bevestig dat ekwiteitsgebaseerde veelvoude meer akkurate waardasies lewer as entiteitsgebaseerde veelvoude. Derdens, toon die navorsingsbevindinge dat veelvoudmodelle wat saamgestel word uit verdienstegebaseerde waardedrywers, veral wesensverdienste (WV), hoër grade van waardasie-akkuraatheid bied in vergelyking met veelvoudmodelle wat saamgestel word uit dividend-, bate-, omset- of kontantvloei-gebaseerde waardedrywers. Die resultate van die aanvanklike dwarsdeursnee-ontleding is ook onderwerp aan ’n industrie-ontleding, wat die aanvanklike bevindinge van die dwarsdeursnee-ontleding beide bevestig en weerspreek het. Die bevindinge vanaf die industrie-ontleding dui daarop dat beide die keuse van optimale Portuurgroepveranderlike (PGV) en die optimale keuse van waardedrywer, industrie-spesifiek is. Soos met die aanvanklike dwarsdeursnee-ontleding, het verdienste-gebaseerde waardedrywers die top posisies by al 28 sektore wat ondersoek is, gedomineer, terwyl WV weer as die akkuraatste individuele waardedrywer bevestig is. Die superieure waardasie-resultate van veelvoude waarvan die portuurgroepe gebaseer was op ’n kombinasie van fundamentele waardasie-veranderlikes, soos afgelei uit die aanvanklike dwarsdeursnee-ontleding, het egter nie dieselfde resultate gelewer op ’n per sektor basis nie, wat aandui dat portuurgroep seleksiemetodes industrie-spesifiek is. Vanuit hierdie bevindinge was dit moontlik om optimale EFV-modelle saam te stel, wat dan vergelyk kon word met industrie-spesifieke saamgestelde veelvoudmodelle. Die bevindinge het voorgestel dat saamgestelde modellering gemiddeld jaarliks, tussen 20.21% en 44.59% meer akkurate waardasies gelewer het as optimale EFVmodellering oor die tydperk 2001 tot 2010. Die navorsingsresultate dui aan dat ekwiteitsgebaseerde saamgestelde modellering aansienlike toenames in waardasie-akkuraatheid mag bewerkstellig bo dié van EFVmodellering. Hierdie toenames is egter industrie-spesifiek en ’n carte blanche toepassing daarvan is nie aan te beveel nie. Gevolglik, aangesien beleggingspraktisyns se verslae tipies verskeie veelvoude insluit, blyk dit redelik om die insluiting van saamgestelde modelle as ’n meer akkurate alternatief te oorweeg.

En 2000, la fouille préventive du site d'Ensisheim/Reguisheimerfeld (Haut-Rhin), réalisée par la société ANTEA SARL, a vu la mise au jour de 87 structures funéraires appartenant à une nécropole à incinération datée du début du Bronze final (1350-1050 av. J.-C. env.). A la suite de l'étude du mobilier, 3 phases chronologiques successives ainsi qu'un possible faciès culturel centré sur le coude du Rhin à Bâle ont été distingués. L'étude archéo-anthropologique des restes brûlés a démontré, entre autre, l'existence d'un grand nombre de sépultures multiples et d'immatures sociaux, phénomènes rarement observés dans la région. L'analyse des architectures interne et externe des structures a permis de proposer l'existence de systèmes de couverture composés d'un élément périssable surmonté d'un petit tumulus. Par ailleurs, le nombre de vases déposés dans les sépultures augmente au cours du temps. L'analyse spatiale de la nécropole a permis d'observer l'existence d'une aire réservée circulaire et de proposer un développement topographique selon des axes perpendiculaires. Une zone réservée aux immatures sociaux et une autre aux adultes ont également été reconnues. Grâce à l'identification de structures appartenant à différentes étapes de la chaîne opératoire de la crémation et à l'organisation spatiale structurée de la nécropole, nous avons pu considérer cette dernière comme un véritable complexe funéraire. Une approche paléosociologique prudente repose sur la définition de 4 groupes de dotation en mobilier. L'approche archéo-thanatologique développée ici a donc permis d'actualiser les connaissances sur la typo-chronologie et les pratiques funéraires au Bronze final en Alsace.

<p><strong>Abstract </strong></p><p><strong>Purpose </strong>The purpose of this study is to investigate the methods used for valuating private limited knowledge based companies and if a new approach is required, create or modify a foundation that will constitute as a base within the valuation process.</p><p><strong>Method </strong>This is a qualitative study using interviews to obtain primary data. People working in the valuation industry were contacted and we got eight respondents. The questions were designed to answer our purpose and research questions. Telephone interviews were chosen due to the fact that we believed the response would be higher.      <strong></strong></p><p><strong> </strong></p><p><strong>Frame of References </strong>The theories used in this section is divided into three parts; the financial analysis including traditional valuating methods such as the Discounted Cash Flow model and relative valuating and multiples. The non-financial analysis focus on the underlying analysis consistent of structural- and intellectual capital and also value drivers that are creating value for the firm. In the end other theories concerning the analysis are presented, such as the risk-return trade-off, risk rating systems and analytical hierarchy process.            <strong> </strong></p><p><strong> </strong></p><p><strong>Empirical Findings </strong>In this section the presentations of the respondents’ answers and</p><p><strong>and Analysis </strong>a brief analysis related to each question. After this an extended analysis is presented focusing on the subject and our risk scheme and guidelines we created/modified. The extended analysis is connected to the respondents’ answers. The purpose of this section is to have a better understanding about the risk of transient intellectual capital and give recommendations how to handle it. Also, guidelines of how to weight different value driver are discussed.</p><p><strong>Conclusion </strong>We concluded that all valuations utilize more than one approach in order to estimate the most accurate value for the company. For knowledge based companies the biggest risk with a M&A transaction is the probability of diminishing the intellectual capital. We constructed a model that will manage this risk based on our interviews and established theories.</p><p> </p>

Le sujet de cette thèse est le développement de méthodes itératives permettant la résolution degrands systèmes linéaires creux d'équations présentant plusieurs seconds membres simultanément. Ces méthodes seront en particulier utilisées dans le cadre d'une application géophysique : la migration sismique visant à simuler la propagation d'ondes sous la surface de la terre. Le problème prend la forme d'une équation d'Helmholtz dans le domaine fréquentiel en trois dimensions, discrétisée par des différences finies et donnant lieu à un système linéaire creux, complexe, non-symétrique, non-hermitien. De plus, lorsque de grands nombres d'onde sont considérés, cette matrice possède une taille élevée et est indéfinie. Du fait de ces propriétés, nous nous proposons d'étudier des méthodes de Krylov préconditionnées par des techniques hiérarchiques deux niveaux. Un tel pre-conditionnement s'est montré particulièrement efficace en deux dimensions et le but de cette thèse est de relever le défi de l'adapter au cas tridimensionel. Pour ce faire, des méthodes de Krylov sont utilisées à la fois comme lisseur et comme méthode de résolution du problème grossier. Ces derniers choix induisent l'emploi de méthodes de Krylov dites flexibles. / The topic of this PhD thesis is the development of iterative methods for the solution of large sparse linear systems of equations with possibly multiple right-hand sides given at once. These methods will be used for a specific application in geophysics - seismic migration - related to the simulation of wave propagation in the subsurface of the Earth. Here the three-dimensional Helmholtz equation written in the frequency domain is considered. The finite difference discretization of the Helmholtz equation with the Perfect Matched Layer formulation produces, when high frequencies are considered, a complex linear system which is large, non-symmetric, non-Hermitian, indefinite and sparse. Thus we propose to study preconditioned flexible Krylov subspace methods, especially minimum residual norm methods, to solve this class of problems. As a preconditioner we consider multi-level techniques and especially focus on a two-level method. This twolevel preconditioner has shown efficient for two-dimensional applications and the purpose of this thesis is to extend this to the challenging three-dimensional case. This leads us to propose and analyze a perturbed two-level preconditioner for a flexible Krylov subspace method, where Krylov methods are used both as smoother and as approximate coarse grid solver.

La Guadeloupe s’est construite avec la colonisation européenne à partir de la traite négrière, aux dépens des populations africaines, et de multiples vagues de travailleurs migrants (Indiens, Syriens, etc.). Certains auteurs conceptualisent les dynamiques identitaires et ethniques de ces populations soit par une construction identitaire mixte, la créolisation, en rupture avec « l’Ancien Monde » (Glissant, 1997 ; Bonniol, 2006, etc.), soit par une conception essentialiste, l’afrocentricité, en continuité avec l’Afrique, où l’aliénation des anciens empires coloniaux est dénoncée (Asante, 2007; Mazama, 1997). Comment les jeunes Guadeloupéens urbains d’aujourd’hui se représentent-ils leurs identités ? Participent-ils à ce débat idéologique ? Cette étude analyse treize entretiens semi-dirigés de jeunes d’une vingtaine d’années, résidant à Pointe-à-Pitre et ses périphéries urbaines et majoritairement issus de la culture hip-hop, ainsi qu’une série d’observations participantes réalisées dans les studios d’enregistrement de certains répondants (été 2014). À travers leurs discours, l’ethnicité guadeloupéenne est représentée par une vision pluriethnique et parfois mixte, à une vision d’ascendance africaine. Les représentations créoles ou afrocentriques sont rares. Certains jeunes mettent en avant leur africanité et d’autres s’en éloignent en s’identifiant à des ancêtres esclaves ou à une mixité ethnique. La culture hip-hop a également une place importante dans leurs représentations identitaires. Finalement, il est difficile de faire ressortir une tendance générale dans leurs discours, tant leurs dynamiques identitaires sont variées. Ce mémoire démontre l’intérêt de mettre en valeur la diversité des représentations identitaires et l’importance de considérer les discours identitaires individuels plutôt que ceux collectifs présents notamment dans la créolisation ou l’afrocentricité. / Guadeloupe was built around the slave trade of African people, European colonization, and multiple waves of migrant workers (Indians, Syrians, etc.). Some scholars conceptualize the ethnicities and identities of these populations as mixed and “new”; Creolization, where a link to the "Old World" is no longer relevant (Glissant, 1997: Bonniol 2006, etc.). Others see an essentialist notion of African identity, Afrocentricity, while old colonial empires’ cultural alienations are denounced (Asante, 2007: Mazama, 1997). How do young urban Guadeloupeans represent their own identities today ? Do they participate in this ideological debate through their identifications? This thesis is based on thirteen semi-structured interviews of youths in their twenties living in Pointe-à-Pitre and peripheral urban areas who mainly associate themselves with hip-hop culture, and a series of participant observations made in the recording studios of the project participants (summer 2014). Based on this research, I have concluded that Guadeloupe's collective identity can be represented as multiethnic, sometime comprised of a notion of mixed ethnicity, and often of African ancestry. However, representation of creole or afrocentric is rare. Moreover, some young people put forward their africanity, while others identify themselves with slave ancestors or mixed ethnicity. Hip-hop culture is also an important part of their identity representations. It is difficult to point out speech patterns because their identity dynamics are diversified. This study highlights the diversity of identity representations and the importance of considering individual identity dynamics rather than collective identity discourses present in particular in Creolisation or Afrocentricity

Résumé : Les systèmes de surveillance de santé structurale sont proposés pour la détection d’endommagement dans les infrastructures qui dépassent leur durée de vie en utilisant les ondes guidées (GW). Les ondes guidées peuvent parcourir de longues distances et sont sensibles à une variété d’imperfections. Les transducteurs piézoélectriques sont communément utilisés pour générer et mesurer les ondes guidées dans des structures minces. Comme la détection du défaut et sa localisation sont souhaitées, la nature de la génération des ondes guidées sous forme de plusieurs modes implique une complexité supérieure dans le traitement du signal. Pour remédier à cette limitation, une nouvelle méthode est présentée ici pour la génération des ondes guidées par sélection de mode, et un nouveau transducteur piézoélectrique est ensuite conçu, fabriqué et testé. Tout d'abord, la génération des ondes guidées par optimisation systématique du profil interfacial de la contrainte de cisaillement en mode sélectif est étudiée. En utilisant le principe de superposition, une méthode d'analyse est d'abord développée pour la modélisation de la génération des ondes guidées par un nombre fini de segments de contrainte de cisaillement uniforme, chacun contribuant à un profil élémentaire d’une contrainte constante de cisaillement. Sur cette base, deux fonctions coût sont définies afin de minimiser les modes indésirables et amplifier le mode sélectionné et le problème d'optimisation est résolu avec un cadre d'optimisation d’algorithme génétique parallèle. Les avantages de cette méthode par rapport à d'autres approches de conception de transducteurs classiques sont (1) la contrainte de cisaillement peut être explicitement optimisée à la fois pour exciter un mode et supprimer d'autres modes indésirables, (2) la taille de la zone d'excitation n’est pas limitée et l’excitation en mode sélectif est toujours possible, même si la largeur d'excitation est inférieure à toutes les longueurs d'onde excitées, et (3) la sélectivité est accrue et la largeur de bande est étendue. La méthode analytique et les fonctions coût sont ensuite développées pour concevoir un transducteur piézoélectrique à éléments multiples (MEPT) simple et performant. Une méthode numérique est tout d'abord mise au point pour extraire la contrainte interfaciale entre un seul élément piézocéramique et une structure d'accueil et ensuite utilisée comme entrée d'un modèle analytique pour prédire la propagation des ondes guidées à travers l'épaisseur d'une plaque isotrope. Deux nouvelles fonctions coût sont proposées pour optimiser la contrainte de cisaillement interfaciale pour supprimer le(s) mode(s) indésirable(s) et maximiser un mode désiré. Simplicité et faible coût de fabrication sont deux principales cibles visées dan la conception du MEPT. Un prototype TPEM est ensuite fabriqué à l'aide de micro-usinage laser. Une procédure expérimentale est présentée afin de valider les performances de la TPEM comme une nouvelle solution pour la génération des ondes guidées en mode sélectif. Des essais expérimentaux illustrent la forte capacité du TPEM pour la génération des ondes guidées en mode sélectif, puisque le mode indésirable est supprimé par un facteur allant jusqu'à 170 fois par rapport aux résultats obtenus avec un seul piézocéramique. / Abstract : Structural Health Monitoring (SHM) systems are being proposed for damage detection of infrastructures that exceed their life using ultrasonic Guided waves (GWs). GWs can travel over long distances and are sensitive to variety of defects. Piezoelectric transducers (PZTs) are commonly used to generate and measure GWs in plate-like structures. As damage detection and localization is sought, the multi-mode nature of GW generation involves higher complexity in signal processing. To overcome this limitation, a new method is presented here for modeselective GW generation, and a novel mode-selective PZT is then designed, manufactured and tested. First, mode-selective generation of GWs by systematic optimization of the interfacial shear stress profile is investigated. Using the superposition principle, an analytical method is first developed for modeling GWs generation by a finite number of uniform shear stress segments, each contributing with a constant elementary shear stress profile. Based on this, two cost functions are defined in order to minimize the undesired modes and amplify the selected mode and the optimization problem is solved with a parallel Genetic Algorithm (GA) optimization framework. Advantages of this method over more conventional transducers tuning approaches are that (1) the shear stress can be explicitly optimized to both excite one mode and suppress other undesired modes, (2) the size of the excitation area is not constrained and mode-selective excitation is still possible even if excitation width is smaller than all excited wavelengths, and (3) the selectivity is increased and the bandwidth extended. The analytical method and objective functions are then developed to design a novel and costeffective multi-element piezoelectric transducer (MEPT). A numerical method is first developed to extract the interfacial stress between a single piezoceramic element and a host structure and then used as the input of an analytical model to predict the GW propagation through the thickness of an isotropic plate. Two novel objective functions are proposed to optimize the interfacial shear stress for both suppressing unwanted mode(s) and maximizing a desired mode. Simplicity and low manufacturing cost are two main targets driving the design of the MEPT. A prototype MEPT is then manufactured using laser micro-machining. An experimental procedure is presented to validate the performances of the MEPT as a new solution for mode-selective GW generation. Experimental tests illustrate the high capability of the MEPT for mode-selective GW generation, as unwanted mode is suppressed by a factor up to 170 times compared with the results obtained with a single piezoceramic.

Das multiple Myelom ist eine seltene maligne Knochenerkrankung bei insbesondere älteren Menschen. Dabei vermehren sich im Knochenmark in hohem Maße unkontrolliert entartete Plasmazellen. Diese Myelomzellen unterdrücken einerseits die Bildung von normalen Plasmazellen, andererseits wird das Gleichgewicht zwischen Knochenaufbau und –abbau empfindlich gestört, woraus eine erhöhte Knochenresorption resultiert. Neben den bisher angewandten Chemo- und Strahlentherapien gewinnen innovative Medikamente, wie Proteasominhibitoren und Bisphosphonate, in der Therapie an Bedeutung. Diese Medikamente reduzieren das Myelomzellwachstum und wirken hemmend auf den Knochenabbau. Durch das Auffüllen von durch Resorptionsprozesse geschädigten Knochendefekten mit wirkstoffbeladenen Calciumphosphatzementen (CPC) wird nicht nur der Knochen stabilisiert, sondern im Vergleich zur herkömmlichen oralen oder intravenösen Medikamentenverabreichung eine gezielte Freisetzung des Wirkstoffes direkt am Wirkort in wesentlich reduzierten Dosen ermöglicht. Durch die Kombination des Knochenzementes mit anderen effizienten Drug-Delivery-Systemen (DDS), wie z. B. Polymeren, kann eine optimale Anpassung der Wirkstofffreisetzung ermöglicht werden. Insbesondere haben sich bereits dendritische Polymere aufgrund ihrer globularen Struktur und Vielzahl an peripheren Funktionalitäten als besonders geeignete Wirkstoffträgersysteme herausgestellt. Bei der Anwendung im physiologischen System spielt insbesondere die Biokompatibilität dieser polymeren DDS eine entscheidende Rolle. Durch Modifizierung der peripheren Gruppen mit biokompatiblen Einheiten, wie Oligosacchariden oder Aminosäuren, kann die physiologische Verträglichkeit signifikant erhöht werden. Für die Behandlung des multiplen Myeloms am Knochen sollte in dieser Arbeit ein geeignetes dendritisches DDS auf Basis von hochverzweigtem Polyethylenimin (PEI) synthetisiert und charakterisiert werden. Das DDS sollte dabei verschiedene Anforderungen, wie eine hohe Wasserlöslichkeit und Biokompatibilität, erfüllen. Weiterhin sollten die mechanischen Eigenschaften des CPC nicht negativ beeinflusst werden und der Wirkstoff sollte effektiv vom DDS aufgenommen und kontrolliert aus dem generierten Komposit (Wirkstoff/DDS/CPC) freigesetzt werden. In der sogenannten N-Carboxyanhydrid (NCA)-Polymerisation wurden am PEI(5) (5 ≙ Mw 5 kDa) benzylgeschützte Polyglutaminsäure bzw. Polyasparaginsäureketten aufgepfropft. Durch hydrolytische Abspaltung der Schutzgruppen an den PBLG-Ketten von PEI(5)-PBLG-346 und PEI(5)-PBLA-346 erfolgte die Generierung der wasserlöslichen DDS PEI(5)-PGlu-346 und PEI(5)-PAsp-346. Die Charakterisierung der synthetisierten Kern-Schale-Architekturen PEI(5)-PBLG-346, PEI(5)-PBLA-346, PEI(5)-PGlu-346 und PEI(5)-PAsp-346 zeigte, dass nur wenige lange Polyaminosäureketten an wenigen primären und sekundären Aminogruppen des PEI(5) aufgebaut wurden. Aufgrund der noch freien primären und sekundären Aminogruppen am PEI(5) und den peripheren Aminogruppen an den Polyaminosäureketten wurden durch die Anbindung von Maltose- bzw. Laktoseeinheiten Kern-Schale-Architekturen mit einer binären Doppelschalenstrukturen erzeugt. Im Gegensatz zu reiner Polyglutaminsäure zeigten die mit Glutaminsäure modifizierten Polymerstrukturen PEI(5)-PGlu-346 und PEI(5)-PGlu-346-Mal interessante strukturelle Eigenschaften in wässriger Umgebung. Aufgrund des pH-abhängigen Ladungszustandes resultiert bei reinen Polyglutaminsäureketten normalerweise der typische Helix-Coil-Übergang. Dabei findet eine Konformationsumwandlung der α-helikalen Struktur zur ungeordneten Sekundärstruktur statt. Im Falle der PEI(5)-PGlu-346- und PEI(5) PGlu-346-Mal-Copolymere wurde jedoch keine α-helikale Konformation bei niedrigem pH-Wert nachgewiesen. Die PGlu-Ketten der wasserlöslichen Kern-Schale-Architekturen bildeten sowohl im sauren, als auch im basischen pH-Wertbereich eine ungeordnete Sekundärstruktur aus. Zusätzlich konnte nachgewiesen werden, dass die Kern-Schale-Architekturen in Abhängigkeit vom pH-Wert als isolierte Makromoleküle bzw. Aggregate mit unterschiedlich lang gestreckten Peptidketten vorliegen. Die Ursache dafür sind nicht-kovalente, intra- und intermolekular wirkende Kräfte. Zur Beurteilung der Kern-Schale-Architekturen als geeignete DDS wurde die Komplexierung des Proteasominhibitors Bortezomib (BZM) in die reinen Copolymere PEI(5)-PGlu-346, PEI(5)-PGlu-346-Mal und PEI(25)-Mal B (25 ≙ Mw 25 kDa, ohne Polyglutaminsäureketten) sowie deren Polyelektrolytkomplexe untersucht. Dabei wurden Copolymer/BZM- bzw. PEK/BZM-Komplexe in verschiedenen Verhältnissen hergestellt und die Komplexierungskapazität durch zeitabhängige Ultrafiltration UV/Vis-spektroskopisch ermittelt. Im Vergleich zu den glutaminsäuremodifizierten Copolymeren wurde durch PEI(25)-Mal B etwa doppelt so viel Wirkstoff in verschiedenen wässrigen Systemen aufgenommen. Der Grund dafür ist der größere PEI-Kern und die dementsprechend höhere Anzahl an peripheren Aminogruppen mit gebundenen Maltoseeinheiten. Die PEK zeigten im Vergleich zu den Copolymeren keine Verbesserung der Komplexierungskapazität. Um eine effektive Wirkstofffreisetzung für eine dosierte Langzeittherapie aus dem Kompositmaterial zu erhalten, ist eine stark verzögerte Freisetzung des Copolymers bzw. PEK selbst aus dem CPC notwendig. In Abhängigkeit von der Konzentration wurde für PEI(25)-Mal B eine geringere Freisetzung aus dem Copolymer/CPC- und PEK/CPC ermittelt. Aufgrund der nanoskaligen Dimension der polymeren Strukturen wird die Diffusion durch das offene CPC-Porensystem erschwert. Für die PEI(5)-PGlu-346, PEI(5)-PGlu-346-Mal und die zugehörigen PEK wurde hingegen keine messbare Freisetzung aus dem CPC nachgewiesen. Die Glutaminsäureeinheiten können Calciumionen komplexieren und beeinflussen dadurch die Keimbildung und das Wachstum der CaP-Phase. Die Copolymerstrukturen werden somit in den CPC integriert und können nur durch Abbau des schwerlöslichen Zementes freigesetzt werden. Bei den Untersuchungen der BZM-Freisetzung aus den BZM/Copolymer/CPC- und BZM/PEK/CPC-Kompositen kristallisierte sich BZM/PEI(5)-PGlu-346-Mal/CPC als effektivstes DDS heraus. Im Vergleich zum reinen BZM in CPC wurde nach 24 h nur etwa die Hälfte des Wirkstoffes aus dem Komposit freigesetzt. Weiterhin steigerte sich die Freisetzungsrate über den gesamten Zeitraum von 14 Tagen auf nur etwa 60 %. Aus dem BZM/CPC-Komposit wurden nach 14 Tagen mehr als 75 % BZM freigesetzt. In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Michael Gelinsky vom Zentrum für Translationale Knochen-, Gelenk- und Weichgewebeforschung (TU Dresden) wurde keine signifikante Änderung der Druckfestigkeit des CPC durch die Integration der glutaminsäuremodifizierten Copolymere festgestellt. Weiterhin wurde in in vitro-Untersuchungen mit osteogen stimulierten humanen mesenchymalen Stammzellen (hMSC) kein entscheidender Einfluss der in dieser Arbeit hergestellten PEI(5)-PGlu-346- und PEI(5)-PGlu-346-Mal-Copolymere auf die Proliferation der Zellen beobachtet. Zudem war bei beiden Copolymeren eine osteogene Differenzierung der hMSC zu knochenbildenden Osteoblasten nachweisbar, wobei PEI(5)-PGlu-346-Mal die Entwicklung der Stammzellen zu knochenbildenden Zellen sogar zu fördern scheint. Durch die Kombination von hochverzweigtem PEI mit Polyglutaminsäure und Maltose wurde in dieser Arbeit ein innovatives DDS für die kontrollierte und effektiv verzögerte Freisetzung von BZM aus CPC erzeugt, welches die einleitend erwähnten Anforderungen erfüllt. Das Copolymersystem weist eine hohe Biokompatibilität auf, ohne die mechanischen Eigenschaften des CPC zu verändern. Diese Arbeit hat daher einen entscheidenden Beitrag im Bereich der Wirkstofffreisetzung aus festen Materialien geliefert und bildet die Grundlage für zukünftige polymere DDS in CPC.

Ce mémoire examine les questions à mouvement multiple en bulgare, en accordant une importance particulière aux mécanismes qui régissent l’ordre des syntagmes interrogatifs antéposés. Outre la présentation d’un phénomène linguistique complexe et très intéressant, l’étude propose un aperçu critique des hypothèses les plus importantes émises au fil des ans à propos des interrogatives multiples. Dans un premier temps, nous discutons des différentes approches renfermant l’idée que l’ordre des mots interrogatifs au début de la proposition dépend entièrement des règles syntaxiques. Ensuite, nous présentons les analyses qui tentent d’expliquer la problématique en faisant appel à des traits spécifiques des syntagmes Qu-, tels que [animé] ou [lié au discours]. Le rôle de la topicalisation et de la focalisation dans la formation des questions multiples, les projections fonctionnelles de la « périphérie gauche » en bulgare accueillant différents syntagmes, ainsi que la résomption comptent également parmi les sujets traités dans ce mémoire. / This study examines multiple Wh-interrogatives in Bulgarian, with particular reference to the mechanisms responsible for the order of fronted Wh- phrases. Apart from describing an interesting and quite complex linguistic phenomenon, this study offers a critical review of the main hypotheses that have been adduced to account for the properties of multiple interrogatives. First, we discuss the different approaches that attribute the order of fronted Wh-phrases entirely to syntactic rules. Next, we examine those analyses which seek to explain the phenomenon by appealing to specific features pertaining to Wh-phrases, namely [animate] or [discourse-linked]. Other topics discussed in the present study include the role of topicalization and focalization in multiple interrogative formation, the possibility that the functional projections of the Bulgarian left periphery may host various Wh-phrases, as well as the role and distribution of resumptive pronouns.

Afin d'effectuer les classements et les analyses portant sur la mortalité selon la cause médicale de décès, il est d'usage d'utiliser uniquement la cause initiale de décès, qui représente la maladie ou le traumatisme ayant initié la séquence d'événements menant au décès. Cette méthode comporte plusieurs limites. L'analyse de causes multiples, qui a la qualité d'utiliser toutes les causes citées sur le certificat de décès, serait particulièrement indiquée pour mieux expliquer la mortalité puisque les décès sont souvent attribuables à plusieurs processus morbides concurrents. L'analyse des causes multiples de décès chez les personnes âgées au Québec pour les années 2000-2004 permet d'identifier plusieurs conditions ayant contribué au décès, mais n'ayant toutefois pas été sélectionnées comme cause ayant initié le processus morbide. C'est particulièrement le cas de l'hypertension, de l'athérosclérose, de la septicémie, de la grippe et pneumonie, du diabète sucré et de la néphrite, syndrome néphrotique et néphropathie. Cette recherche démontre donc l'importance de la prise en compte des causes multiples afin de dresser un portrait plus juste de la mortalité québécoise aux âges où se concentrent principalement les décès que le permet l'analyse de la cause initiale seule. / To this day, mortality analysis has primarily focused on the underlying cause of death which represents the disease or injury which initiated the sequence of morbid events leading to the death. But since death is due to a complex process, especially at advanced ages, analysis based solely on this concept has its limitations and some causes are more likely to be identified as the underlying cause than others. Selecting only one cause per death may influence the relative importance of the various causes of death. Multiple causes of death statistics provide a more complete view of mortality patterns. The analysis of multiple causes of death among the elderly in Quebec for 2000-2004 identifies certain conditions that contributed to death, but have not been selected as the cause that initiated the disease process. This is particularly the case of hypertension, atherosclerosis, sepsis, influenza and pneumonia, diabetes mellitus and nephritis, nephrotic syndrome and nephrosis. This research therefore demonstrates the importance of taking into account multiple causes in order to provide a more accurate portrait of Quebec's mortality at older ages that allows analysis of the underlying cause alone.