En raison de leur résistance aux agents chimiothérapeutiques, les transporteurs ABC de phénotype MDR ont attiré l'attention de la communauté scientifique. Notre projet vise à trouver des conditions dans lesquelles les transporteurs ABC restent fonctionnels en solution pour aboutir à la cristallisation de ces protéines dans une conformation active. Dans ce but, nous avons conçu et développé une nouvelle classe de détergents, à base de calix[4]arène, qui stabilisent ces protéines. Afin de résoudre la structure 3D à résolution atomique du transporteur ABC bactérien "BmrA", responsable de la résistance aux antibiotiques, nous avons utilisé une approche classique utilisant des détergents commerciaux en parallèle à nos détergents innovants. En présence de la Foscholine 12, nous avons obtenu des cristaux diffractant jusqu’à 5 Å de résolution. Cependant, les données de diffraction n’étaient pas suffisantes pour déterminer la structure tridimensionnelle complète de la protéine, seuls les domaines transmembranaires ont été résolus. D'autre part, nous avons atteint l'objectif de l'extraction, la purification et la stabilisation de ce transporteur à l'aide des détergents à base de calix [4] arène. Nous avons également montré que ces détergents promeuvent et améliorent la cinétique de cristallisation de BmrA, une étape que nous sommes en train d’optimiser, pour obtenir des cristaux de meilleure résolution, pour résoudre la structure 3D de BmrA qui sera utilisé pour concevoir des inhibiteurs adaptés / Due to their preponderance in the resistance to chemotherapies, the MDR ABC transporters have drawn the attention of the scientific community. Our project aimed at finding conditions in which ABC transporters are active in solution to lead the crystallization of these proteins in an active conformation. In this purpose, we conceived and developed a new class of detergents, based on calix[4]arene ring, that stabilize these proteins. In order to solve the 3D-structure to atomic resolution of bacterial ABC transporter “BmrA” responsible for antibiotic resistance, we used a classical approach with commercial detergents in addition to the innovative ones. We have crystallized the protein in presence of Foscholine 12 with a diffraction resolution up to 5 Å. The data was incomplete; solving partially the structure of the transmembrane domains. On the other hand, we have reached the objective of extraction, purification and stabilization of this transporter by using calix[4]arene-based detergents. We have also shown that these detergents promote and enhance the kinetics of crystallization of BmrA, a step that we are improving, to get crystals of better resolution, for resolving the BmrA 3D-structure which will be used to design adapted inhibitors

Certains antagonistes du récepteur AT1 (« angiotensin II type 1 receptors ») utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle ont par la suite également montré une activité au niveau de PPAR[gamma] (« Peroxisome Proliferator Activated Receptor [gamma] »), un récepteur impliqué dans la régulation du métabolisme du glucose. Cela constitue une nouvelle approche thérapeutique vers un traitement concomitant de l'hypertension artérielle et du diabète de type II, qui sont souvent associés. Dans ce contexte, nous nous sommes dirigés vers la conception rationnelle de molécules capables d'interagir à la fois sur les deux récepteurs impliqués dans ces affections. Pour cela, nous avons utilisé le concept de « designed multiple ligand » tel qu'il a été défini par certains chercheurs de l'Industrie pharmaceutique. Nous l'avons appliqué en combinant les pharmacophores propres aux antagonistes du récepteur AT1 et aux agonistes de PPAR[gamma], afin de générer une série diversifiée de composés. Afin de diriger la conception de ces molécules, nous avons par ailleurs réalisé des expérimentations de modélisation moléculaire (« docking ») sur PPAR[gamma]. Cela nous a conduits à développer une nouvelle méthode dans le but de prédire le caractère agoniste des composés étudiés. Enfin les molécules ont été évaluées pour leurs propriétés antagonistes AT1 et agoniste PPAR[gamma]. D'intéressantes relations structures activités ont été dégagées / Some angiotensin II-type 1 receptor (AT1) antagonists, used for blood pressure control, exhibit also an activity on peroxisome proliferator activated receptor [gamma] (PPAR[gamma]), which is involved in the control of glucose metabolism. Such compounds could be promising drugs for the treatment of both hypertension and type II diabetes, which are often concomitant. Therefore, we have rationally designed molecules potentially able to interact with both receptors involved in these diseases. We used the "design multiple ligands" concept, as previously developed by industrial pharmacists, to build up a diversified molecule set via combination of both pharmacophores of AT1 and PPAR[gamma] receptor antagonists and agonists, respectively. Molecular modeling experiments (docking) on PPAR[gamma] were conducted to rationalise the synthesis and allow us to predict in some extent the agonistic activity of the studied compounds

Hormis l'intérêt croissant que suscitent l'entrepreneuriat international et l'entrepreneuriat organisationnel comme nouvelles voies de réflexion, la recherche académique dans les deux champs ne semble pas suffisamment insister sur les processus et les dynamiques sous- jacentes de l'internationalisation rapide des PME et de la formation de leurs orientations entrepreneuriales (OE). La présente recherche se donne comme objectif de proposer une compréhension systémique des processus entrepreneuriaux de la PME à internationalisation rapide en plaçant la logique de identification des opportunités d'exportation au cœur de notre réflexion. Le travail s'achèvera par une modélisation qualitative expliquant le phénomène en question.La première partie de cette thèse est consacrée aux fondements théoriques de la recherche, abordant les concepts clés de notre cadre conceptuel. La deuxième partie aborde empiriquement la problématique de la recherche. Après une première analyse de contextualisation, sont présentés et analysés les résultats d'une étude de cas multiples, réalisées au sein de six jeunes PME exportatrices marocaines du secteur agro-industriel.La recherche met en évidence des vecteurs internes (connaissances, expériences et capital social) et des contraintes externes (nature de l'activité et caractéristiques du marché local) comme déterminants de l'internationalisation rapide des PME étudiées. Plus important encore, deux configurations différentes de l'OE sont décrites en relation avec deux logiques distinctes de identification des opportunités d'exportation (une logique de type causale et une autre de type effectuale). / Despite the growing interest in international entrepreneurship and organizational entrepreneurship as new ways of thinking, academic research in both fields does not seem sufficiently emphasize the underlying processes and dynamics of the accelerated internationalization of SMEs and the formation of their entrepreneurial orientation (EO). This research aims to provide a systemic understanding of entrepreneurial processes of the SMEs by placing the logic of determining export opportunities at the heart of our thinking. The work will conclude by a qualitative model explaining the phenomenon in question.The first part of this thesis is devoted to the theoretical foundations of research, addressing key concepts of our conceptual framework. The second part addresses the problem of empirical research. After an initial work of contextualization, are presented and analyzed the results of a multiple case study, conducted in six young Moroccan exporting SMEs in the agro-industrial sector.The research highlights the internal vectors (knowledge, experience and social capital) and external constraints (nature of the activity and the local market characteristics) as determinants of the accelerated internationalization of young SMEs studied. More importantly, two different configurations of the EO dimensions are described in relation with two distinct logics of determining export opportunities (causal logic vs effectuale logic).

La présente thèse propose une étude de la genèse de la théorie de la concurrence monopolistique d’Edward H. Chamberlin (1899-1967). L’originalité de notre travail repose sur un récit détaillé et se démarquant de l’approche habituelle consistant à placer notre auteur et son œuvre aux côtés de la concurrence imparfaite de Joan V. Robinson, sans nécessairement s’interroger sur leurs divergences. En particulier, la thèse étaye la version donnée par E. H. Chamberlin dans laquelle l’auteur insiste sur l’importance du duopole et de la différenciation du produit, ainsi que son indépendance par rapport au débat post-marshallien anglais dans l’élaboration de sa théorie. À partir d’une étude détaillée de sa thèse de doctorat, qui constitue la première version de la concurrence monopolistique, d’archives rassemblant essais et correspondances jusqu’ici non publiées et de ses écrits de manière générale, nous apportons des éléments, tantôt confirmant cette version des faits, tantôt nuançant leur portée. Une attention toute particulière est accordée à la question du duopole et à sa place dans la concurrence monopolistique. / This thesis studies the genesis of Edward H. Chamberlin’s monopolistic competition theory. The originality of our work is based on a detailed story, emancipating itself from the usual approach which considers our author’s work and J. Robinson’s imperfect competition as alike without questioning their differences. The thesis develops the version given by Chamberlin in which he insists on the importance of duopoly and product differentiation along with the independence between his theory and the English post-Marshallian debate. Thanks to the study of his Ph. D thesis, which embodies the first version of monopolistic competition, the study of unpublished essays and correspondence and his published writings, we provide new elements sometimes attesting Chamberlin’s version and sometimes moderating its relevance. Specific attention has been given to the duopoly question and its role in monopolistic competition theory.

Il y a actuellement des efforts pour faire opérer des robots dans des environnements complexes, non bornés, évoluant en permanence, au milieu ou même en coopération avec des humains. Leurs tâches peuvent être de types variés, hiérarchiques, et peuvent subir des changements radicaux ou même être créées après le déploiement du robot. Ainsi, ces robots doivent être capable d'apprendre en continu de nouvelles compétences, dans un espace non-borné, stochastique et à haute dimensionnalité. Ce type d'environnement ne peut pas être exploré en totalité, le robot va devoir organiser son exploration et décider ce qui est le plus important à apprendre ainsi que la méthode d'apprentissage. Ceci devient encore plus difficile lorsque le robot est face à des tâches à complexités variables, demandant soit une action simple ou une séquence d'actions pour être réalisées. Nous avons développé une infrastructure algorithmique d'apprentissage stratégique intrinsèquement motivé, appelée Socially Guided Intrinsic Motivation for Sequences of Actions through Hierarchical Tasks (SGIM-SAHT), apprenant la relation entre ses actions et leurs conséquences sur l'environnement. Elle organise son apprentissage, en décidant activement sur quelle tâche se concentrer, et quelle stratégie employer entre autonomes et interactives. Afin d'apprendre des tâches hiérarchiques, une architecture algorithmique appelée procédures fut développée pour découvrir et exploiter la hiérarchie des tâches, afin de combiner des compétences en fonction des tâches. L'utilisation de séquences d'actions a permis à cette architecture d'apprentissage d'adapter la complexité de ses actions à celle de la tâche étudiée. / Efforts are made to make robots operate more and more in complex unbounded ever-changing environments, alongside or even in cooperation with humans. Their tasks can be of various kinds, can be hierarchically organized, and can also change dramatically or be created, after the robot deployment. Therefore, those robots must be able to continuously learn new skills, in an unbounded, stochastic and high-dimensional space. Such environment is impossible to be completely explored during the robot's lifetime, therefore it must be able to organize its exploration and decide what is more important to learn and how to learn it, using metrics such as intrinsic motivation guiding it towards the most interesting tasks and strategies. This becomes an even bigger challenge, when the robot is faced with tasks of various complexity, some requiring a simple action to be achieved, other needing a sequence of actions to be performed. We developed a strategic intrinsically motivated learning architecture, called Socially Guided Intrinsic Motivation for Sequences of Actions through Hierarchical Tasks (SGIM-SAHT), able to learn the mapping between its actions and their outcomes on the environment. This architecture, is capable to organize its learning process, by deciding which outcome to focus on, and which strategy to use among autonomous and interactive ones. For learning hierarchical set of tasks, the architecture was provided with a framework, called procedure framework, to discover and exploit the task hierarchy and combine skills together in a task-oriented way. The use of sequences of actions enabled such a learner to adapt the complexity of its actions to that of the task at hand.

L'objectif de ce travail est d'étudier les détails des écoulements et des transferts thermiques induits par convection naturelle au sein d'un canal (simulation bidimensionnelle) et au sein d'une cavité cubique (simulation tridimensionnelle) munis de blocs chauffants. La chaleur dégagée par les blocs résulte d'une génération volumique uniforme de la chaleur, d'une température chaude constante ou d'un flux surfacique uniforme. On utilise l'air (Pr=0.72) comme fluide. Les paramètres de l'étude sont le rapport des conductivités thermiques du bloc solide et du fluide (0.1≤k*≤200), le nombre de Rayleigh (〖10〗^4≤Ra≤〖10〗^7) et la hauteur relative des blocs (1/8≤B≤1/2). La détermination des conditions de validité du modèle à blocs isothermes et du modèle à blocs libérant un flux surfacique uniforme, en fonction du rapport des conductivités thermiques et des autres paramètres du problème, compte parmi les principaux objectifs de ce travail. Les résultats obtenus montrent que l'écoulement et le transfert thermique ainsi que les conditions de validité des modèles mentionnés sont fortement influencés par les paramètres de contrôle et par la multiplicité de solutions trouvée en régime convectif. / The object of this work is to study the details of the flow and heat transfer induced by natural convection in a channel (2D simulation) and in a cubic cavity (3D simulation) containing heating blocks. The heat released by the blocks results from a uniform volumetric heat generation, a constant hot temperature or a uniform surface flux. Air (Pr=0.72) is used as working fluid. The parameters of the study are the thermal conductivities ratio of solid blocks and fluid (0.1≤k*≤200), the Rayleigh number (〖10〗^4≤Ra≤〖10〗^7) and the relative height of the blocks (1/8≤B≤1/2). Among the main objects of this work is the determination of the conditions of validity of the model with isothermal blocks and the model with blocks releasing a uniform surface flux, as functions of the thermal conductivities ratio and the other parameters of the problem. The results obtained show that the flow and heat transfer and the conditions of validity of the models mentioned are strongly affected by the control parameters and the multiplicity of solutions found in the convective regime.

Les expériences de sismique active sont couramment utilisées pour estimer la valeur d'un modèle de vitesse de propagation desondes P dans le sous-sol. Les méthodes dites d'« analyse de vitesse par migration » ont pour but la détermination d'un macro-modèle de vitesse, lisse, et responsable de la cinématique de propagation des ondes. Dans une première étape de « migration », une image de réflectivité est obtenue à partir des données enregistrées en utilisant une première estimation du macro-modèle. Cette image dépend d’un paramètre additionnel permettant dans un second temps d’estimer la qualité du macro-modèle puis de l'améliorer. Les images de réflectivité obtenues par les techniques de migration classiques sont cependant contaminées par des artefacts, altérant la qualité de la remise à jour du macro-modèle. En particulier, elles ne prennent pas en compte les réflexions multiples, habituellement retirées des données avant traitement. Cette étape reste cependant délicate et on se prive alors de l'information supplémentaire contenue dans les multiples.Nous proposons dans cette étude une stratégie d’optimisation imbriquée en itérant l'étape de migration avant de remettre à jour le macro-modèle. La migration itérative produit des images de réflectivité satisfaisantes pour l'analyse de vitesse et s’étend naturellement aux réflexions multiples. Un désavantage de la méthode est son coût de calcul. Un pseudo-inverse de l'opérateur de modélisation est alors utilisé comme préconditionneur pour limiter le nombre d’itérations dans la boucle interne. Une autre difficulté est l'instabilité de la remise à jour du modèle de vitesse calculée pour des modèles de réflectivité successifs proches les uns des autres. Une nouvelle approche plus robustesse est proposée, valide aussi dans le cas de multiples. Son efficacité est testée sur des jeux de données synthétiques 2D. / Active seismic experiments are commonly used to recover a model of the P-wave propagation velocity in the subsurface. “Migration Velocity Analysis” techniques aim at deriving a smooth background velocity model controlling the kinematics of wave propagation. First, a reflectivity image is obtained by “migration” of observed data using a first estimate of the background velocity. This image depends on an additional “subsurface-offset” parameter allowing to assess the quality of the background velocity model with a focusing criterion and to correct it. However classical migration techniques do not provide a sufficiently accurate reflectivity image, leading to inconsistent velocity updates. In particular they do not take into account multiple reflections, usually regarded as noise and removed from the data before processing. Multiple removal is however a difficult step, and additional information contained in multiples is discarded.In this thesis, we propose to determine the reflectivity model by iterative migration before subsequent velocity analysis, leading to a nested optimisation procedure. Iterative migration yields accurate reflectivity image and extends naturally to the case of multiples. One of its disadvantages is the associated increased computational cost. To limit the number of iterations in the innerloop, a preconditioner based on a pseudo-inverse of the modelling operator is introduced. Another difficulty is the instability of the velocity update obtained with very close successive reflectivity models. We propose a modified approach, valid in the presence of multiples, and discussed through applications on 2D synthetic data sets.

Das Knochenmarkmikromilieu produziert eine Reihe von unterschiedlichen Wachstumsfaktoren, die für das maligne Wachstum und die Medikamentenresistenz von Myelomzellen von grosser Bedeutung sind. Einer der wichtigsten Faktoren, der in manchen experimentellen Systemen sogar als essentiell für das Wachstum und Überleben von Myelomzellen beschrieben wurde, ist Interleukin-6. Aus diesem Grund könnte die Entwicklung von Substanzen, die die Wirkung von IL-6 oder dem IL-6 Rezeptor inhibieren von Bedeutung für die Therapie des Myeloms sein. In dieser Arbeit wurde die Wirkung des IL-6 Rezeptorantagonisten SANT7 auf das Überleben der IL-6 abhängigen Myelomzellinie INA-6 sowie primären Myelomzellen in Gegenwart oder Abwesenheit von primären humanen Knochenmarkstromazellen (KMSZ) untersucht. Von besonderem Interesse war hierbei die Frage ob SANT7 die wachstumsinhibitorische Wirkung von Dexamethson (Dex) und All-Trans-Retinolsäure (ATRA) verstärken kann. Keine der drei Substanzen, SANT7 eingeschlossen, konnte bei alleiniger Applikation in Gegenwart von primären humanen KMSZ eine nennenswerte Wachstumsinhibition induzieren. Wenn jedoch Dex und ATRA mit SANT7 kombiniert wurden konnte sowohl in INA-6 als auch primären Myelomzellen eine starke Wachstumsinhibition erzielt werden. Dieser Effekt beruht sowohl auf Apoptose als auch eines Zellzyklusarrests. / The bone marrow microenvironment produces a number of different survival factors that are important for the malignant growth and drug resistance of multiple myeloma (MM) cells. One of the main factors reported to be essential for survival and growth of MM cells in some experimental systems is interleukin-6 (IL-6). Therefore, the development and testing of substances that interfere with IL-6 or IL-6 receptor (IL-6R) function might have a potential therapeutic value for the treatment of multiple myeloma. In this work the effect of the IL-6 receptor antagonist SANT7 on growth and survival of the IL-6 dependent MM cell lines INA-6 as well as primary MM cells in the presence or absence of bone marrow stromal cells (BMSC) was analyzed. Of particular interest was the question whether SANT7 might enhance the growth inhibitory effects of dexamethasone (Dex) and all-trans retinoic acid (ATRA). None of the drugs, when tested as a single substance, including SANT7, induced major growth inhibition if MM cells were co-cultured with primary human BMSCs. However, if Dex and ATRA were given in combination with SANT7 a strong growth inhibition was achieved in INA-6 and primary MM cells. This effect is due to cell cycle arrest and induction of apoptosis.

La conception d'un réseau de capteurs sans fil peut présenter de nombreux défis, tels que le passage à l'echèlle, la fiabilité, la longévité et la communication en temps réel. L'existence de plusieurs points de collecte peut augmenter la fiabilité du réseau et facilite le passage à l'echèlle. Toutefois, cette amélioration dépend de l’approche de routage, qui doit être adaptée pour atteindre les objectifs de performance souhaités.Dans cette optique, l’objectif de ce travail est de trouver des moyens pour optimiser la communication dans les réseaux de capteurs sans fil à multiples points de collecte en tenant compte des problèmes liés au passage à l'echèlle, à la durée de vie du réseau, à la fiabilité (livraison des paquets) et à la minimization de la latence. Nous étudions les point d'équilibre entre le délai et la consommation d'énergie en tant que paramètres clés pour la qualité et l'efficacité de la communication. Pour ce faire, nous proposons différents algorithmes de routage, couvrant les trois principaux schémas de communication (unicast, anycast et multicast).Les simulations effectuées montrent que nos approches sont capables d’optimiser la communication, notamment en termes de latence et de durée de vie du réseau. Des expériences sur la plateforme FIT IoT-Lab fournissent également des indications significatives sur les performances de notre solution multicast dans des conditions réelles. / The conception of a wireless sensor network may present numerous challenges, such as scalability, reliability, longevity and timeliness. The existence of multiple sinks may increase the network reliability and facilitates the scalability. However, this improvement is dependent on the routing approach, that must be tailored to help achieving the desired performance goals.From this perspective, the objective of this work is to find ways of optimizing the communication in multi-sink wireless sensor networks considering the problems related to the scalability, longevity (network lifetime), reliability (packet delivery) and timeliness (latency). We investigate the trades among data delivery time and energy consumption as key metrics for communication quality and efficiency. For that matter, we propose different routing algorithms, covering all three main communciations schemes (unicast, anycast and multicast).The executed simulations show that our approaches are capable of optimizing the communication, especially in terms of latency and network lifetime. Experiments on the FIT IoT-Lab platform also provide meaningful insights of the performance of our multicast solution in real environment condition.

Le thème général du sujet tourne autour de l'optimisation inter-couche des réseaux de capteurs basés sur la technologie ultra large bande ULB (UWB, Ultra Wide Band) moyennant des solutions protocolaires permettant d'un côté de répondre au besoin de qualité de service QdS à critères multiples dans les réseaux de capteurs sans fil et d'autre côté d'assurer le partage et l'allocation efficace les ressources disponibles (spectrale et temporelle) ainsi que l'optimisation de la consommation d'énergie dans des tels réseaux. Le domaine d'application cible choisi dans le présent travail est les systèmes de suivi des patients au sein d'un réseau de capteurs déployé en hôpital intelligent (WHSN, Large-scale Wireless Hospital Sensor Network). Dans ce contexte, nous avons proposé le modèle UWBCAS pour assurer le partage des ressources spectrales entre les PANs. Puis, nous avons conçu et implémenté un protocole MAC multi-canal multi-créneau de temps avec support de qualité de service, PMCMTP, pour assurer une allocation conjointe des canaux de fréquence et des créneaux de temps au sein de chaque réseau PAN. Enfin nous avons proposé l'algorithme JSAR qui traite à la fois les problèmes d'ordonnancement des cycles d'activités des membres du réseau dans le but d'optimiser la consommation d'énergie, d'allocation efficace des canaux de fréquence et des créneaux de temps afin d'améliorer le taux d'utilisation des ressources et les performances du réseau et de routage avec support de QdS à critères multiples afin de répondre aux besoins des applications supportées / The general context of the present memory is about the cross-layer optimization of wireless sensors networks based on ultra wide band technology UWB. The proposed solutions ensure the share and the efficient allocation of spectral and temporal resources, the optimization of the energy consumption and the support of multi-constraints quality of services QoS. The most challenging issue is providing a tradeoff between the resource efficiency and the multiconstrained QoS support. For this purpose, we proposed a new Wireless Hospital Sensor Network (WHSN) three-tiered architecture in order to support large-scale deployment and to improve the network performance. Then we designed a channel allocation scheme (UWBCAS,)and a prioritized multi-channel multi-time slot MAC protocol (PMCMTP) to enhance network performance and maximize the resource utilization. Finally, we proposed a joint duty cycle scheduling, resource allocation and multi-constrained QoS routing algorithm (JSAR) which simultaneously combines, a duty cycle scheduling scheme for energy saving, a resource allocation scheme for efficient use of frequency channels and time slots, and an heuristic for multi-constrained routing protocol