Made available in DSpace on 2016-08-29T15:35:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_6737_Maicon Delarmelina.pdf: 47315 bytes, checksum: 71d6ef49e51bffadf876359d21c01ed0 (MD5) Previous issue date: 2013-08-30 / O câncer é uma das doenças que mais causam temor na sociedade, por ter se tornado um estigma de mortalidade e dor. Estatisticamente, em pesquisa realizada pela Organização Mundial de Saúde (WHO), o câncer é a segunda causa de óbitos no mundo com 13%, matando cerca de 6,0 milhões de pessoas por ano. Acredita-se que em 2015 o câncer seja responsável por 9 milhões de mortes no mundo. Os avanços verificados nas últimas décadas, na área da quimioterapia antineoplásica, têm facilitado consideravelmente a aplicação de outros tipos de tratamento de câncer e permitido maior número de curas. Entretanto, muitos tipos de câncer são intrinsecamente resistentes a quimioterápicos, enquanto outros inicialmente respondem ao tratamento, porém adquirem resistência aos fármacos. A resistência múltipla ao fármaco (MDR), o quadro mais grave, ocorre quando culturas de células in vitro e in vivo mostram resistência simultânea a diferentes fármacos. Portanto, apesar do grande número de compostos que compõem o arsenal quimioterápico de combate ao câncer, o problema de resistência requer a busca constante por novos fármacos eficazes no combate ao câncer, doença que afeta milhões de pessoas. Em estudos farmacológicos com diversas quinonas foi evidenciado que esta classe de substância mostram variadas atividades farmacodinâmicas, dentre elas, as propriedades citotóxicas e inibidoras de sistemas celulares reparadores, processos nos quais atuam de diferentes formas. Como exemplo, destaca-se o estresse oxidativo que provocam ao induzirem a formação deletéria endógena de espécies bioativas derivadas do oxigênio (ROS). Outra atividade marcante destas substâncias, descoberta recentemente, é a inibição da enzima topoisomerase II, ação que provoca o desencadeamento da apoptose celular. Neste trabalho foram sintetizados em rendimentos que variaram de 52 a 89% onze derivados 1,4-naftoquinônicos contendo grupos oxigenados, nitrogenados e sulfurados nas posições 2 e/ou 3 do núcleo naftoquinônico. Posteriormente estes compostos tiveram as suas citotoxidades avaliadas nas linhagens de câncer humano de pulmão (H460), mama triplo-negativo (MDA-MB-231) e ovário (A2780). Os compostos 25f e 44, 25c e 44, e 25g e 44 apresentaram uma significativa atividade anticâncer in vitro para as linhagens de câncer de pulmão H460, mama triplo-negativos MDA-MB-231 e ovário A2780, respectivamente, demostrando um grande potencial como compostos protótipos para o desenvolvimento de novos agentes antineoplásicos. Efetuou-se também estudos de docking dos quatro compostos mais ativos com os alvos terapêuticos PI3K e topoisomerase II. Os estudos mostraram que um possível alvo terapêutico das subtâncias sintetizadas é a enzima topoisomerase II, resultado das interações estabilizadoras observadas no complexo enzima/ligante. / Cancer is one of the most feared disease in society, which have become a stigma of death and pain. Statistically, a survey conducted by the World Health Organization (WHO), cancer is the second cause of death in the world with 13%, killing about 6.0 million people per year. It is believed that in 2015 cancer will be responsible for over 9 million deaths worldwide. The advances achieved in recent decades in cancer chemotherapy research have greatly facilitated the implementation of other types of cancer treatment and allowed a greater number of cures. However, many cancers are intrinsically resistant to chemotherapy, while others respond to initial treatment, but it acquires drug resistance. The multiple drug resistance (MDR), the most severe case, occurs when in vitro and in vivo cell cultures show simultaneous resistance to different drugs. Therefore, despite the large number of compounds that make up the arsenal of anti-cancer chemotherapy, the resistance problem requires a constant search for effective new drugs in fighting cancer, a disease that affects millions of people. In pharmacological studies with various quinones was evidenced that these substances show different pharmacodynamic activities, among them, cytotoxic properties and inhibiting cellular systems repairers, processes in which they act in different ways. As an example, there is oxidative stress that cause deleterious by inducing formation of endogenous bioactive oxygen species derived (ROS). Another remarkable activity of these substances, recently discovered, is the inhibition of the enzyme topoisomerase II, an action that triggers the onset of cellular apoptosis. In this work were synthesized eleven 1,4-naphthoquinone derivatives containing functional groups, nitrogen and sulfur in positions 2 and/or 3 naphthoquinone core in yields ranging 52-89%. Subsequently these compounds had their cytotoxicity evaluated in strains of human lung cancer (H460), triple-negative breast (MDA-MB- 231) and ovarian (A2780). Compounds 25f and 44, 44 and 25c, and 25g and 44 showed a significant anticancer in vitro activity for the strains of lung cancer H460, triple-negative breast MDA-MB-231 and ovarian A2780, respectively, showing a great potential as lead compounds for the development of new anticancer agents. Docking studies of the four most active compounds with therapeutic targets PI3K and topoisomerase II were performed. Those studies have shown that a 16 possible therapeutic target of synthesized compounds is topoisomerase II enzyme because of the observed enzyme/binder complex stabilizing interactions.

Made available in DSpace on 2016-08-29T15:35:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_9160_Rodolfo Goetze Fiorot.pdf: 12436359 bytes, checksum: f6d3dc79a76780f5d4d2ad8a84ce69cc (MD5) Previous issue date: 2015-09-04 / O câncer é uma das doenças mais temidas pela sociedade, sendo uma das principais causas de morte em todo o mundo. Desta maneira, estudos contínuos buscando compreender seus mecanismos de evolução são imprescindíveis para que se possa erradica-lo do organismo. Embora a quimioterapia seja amplamente empregada em praticamente todos os casos de câncer, a resistência a múltiplas drogas tende a diminuir a eficiência deste tratamento. Para contornar esta problemática, o conceito de hibridação molecular vem sendo explorado entre os químicos orgânicos sintéticos, a fim obter fármacos variados que explorem diferentes mecanismos de ação. Nas últimas décadas, a descoberta de vias de sinalização superexpressas em células cancerosas permitiu uma nova abordagem na terapêutica com efeitos colaterais diminuídos nos pacientes e eficiência elevada. Dentre elas, as enzimas PI3K e AMPK merecem destaque por constituírem vias de sinalização que desencadeiam uma grande quantidade de outras enzimas envolvidas no progresso do câncer, como Akt, mTOR e ERK 1/2. Neste contexto, o presente trabalho está baseado na síntese e estudo de ancoragem molecular utilizando as enzimas PI3K e AMPK como proteínas- alvo de híbridos contendo os núcleos naftoquinonas, quinolinas e triazinas - com reconhecida atividade antitumoral. Os resultados de ancoragem mostraram que a maioria dos híbridos propostos possui energia de interação receptor/ligante superiores aos fármacos controle para suas respectivas enzimas, sugerindo a inibição dessas vias de sinalização como possível forma de ataque ao câncer. Além disso, a natureza das interações e os resíduos de aminoácidos envolvidos na formação do complexo receptor/ligante são semelhantes para os fármacos controle e os candidatos propostos, corroborando com a assertiva feita acerca do mecanismo de ação baseada na análise da magnitude da energia de interação. Resultados satisfatórios também foram alcançados na síntese dos candidatos a fármaco: um híbrido quinolínico-naftoquinônico 120, um triazino- naftoquinônico 125 (ambos inéditos) e um triazino-quinolínico 127 foram sintetizados.

Muitas naftoquinonas como o lapachol, podem ser encontradas em plantas da família Bignoniaceae e são conhecidas por desempenharem diversas atividades biológicas, acompanhadas, entretanto, por efeitos indesejáveis. A atividade citotóxica apresentada pelas naftoquinonas está relacionada ao aparecimento de espécies reativas de oxigênio in vivo que causam severo estresse oxidativo no interior das células. O isolapachol e a atovaquona são análogos estruturais do lapachol, sendo que a atovaquona é comercializada como fármaco para o tratamento de malária e certos tipos de pneumonia. Devido ao grande potencial biológico apresentado pelas naftoquinonas, várias tentativas no sentido de obtenção de derivados desprovidos de efeitos colaterais vêm sendo realizadas. Além disso, a determinação da segurança e eficácia dos fármacos está intimamente ligada ao estudo da formação de derivados in vivo por ocasião do metabolismo. A utilização de fungos filamentosos na predição do metabolismo que os fármacos sofreriam após administração oral, bem como de bactérias do trato gastrointestinal, pode contribuir substancialmente para a elucidação da rota metabólica de fármacos fornecendo informações sobre a geração de substâncias farmacologicamente ativas, inativas ou tóxicas e ainda sobre a produção de substâncias capazes de inibir a biotransformação de outros fármacos. Estudos de biotransformação também podem contribuir para a obtenção de novos esqueletos químicos. Dessa forma, o presente trabalho relata estudos do metabolismo microbiano do lapachol e do seu sal de potássio por bactérias do trato gastrointestinal e fungos filamentosos, além da correlação desses com as reações que ocorrem quando o isolapachol e a atovaquona são utilizados como substratos para os mesmos micro-organismos. Os experimentos de biotransformação utilizando lapachol e seu sal de potássio foram conduzidos por até dez dias, em diferentes meios de cultura, empregando-se quatro linhagens de bactérias presentes no trato gastrointestinal, além de 11 linhagens de fungos filamentosos. Foram obtidos sete metabólitos, sendo dois inéditos e dois anteriormente detectados em estudos sobre o metabolismo do lapachol em mamíferos. Durante a realização dos experimentos com o fungo filamentoso Aspergillus brasiliensis verificou-se a capacidade desse fungo em mimetizar uma reação muito importante em química orgânica, conhecida como oxidação de Hooker. As condições mais promissoras para a biotransformação do lapachol foram utilizadas nos estudos com a atovaquona e o isolapachol. A biotransformação da atovaquona possibilitou, pela primeira vez, a caracterização estrutural de um metabólito desse fármaco. Já os estudos realizados com o isolapachol permitiram inferências sobre a especificidade enzimática apresentada pelos micro-organismos avaliados. Todos os metabólitos obtidos foram submetidos aos ensaios de citotoxicidade frente a linhagens celulares normais e tumorais, o que possibilitou obter conclusões sobre a relação estrutura-atividade e sobre a citotoxicidade seletiva apresentada pelos metabólitos. Destaca-se o resultado obtido com um dos metabólitos do lapachol, ?-xiloidona, o qual se mostrou mais tóxico para a linhagem tumoral que o lapachol e não apresentou toxicidade frente à linhagem normal. O metabólito obtido a partir da biotransformação da atovaquona apresentou maior toxicidade não seletiva que a substância de partida. / Several naphthoquinones, as lapachol, can be found in the Bignoniaceae family and they present several biological activities with some unwanted effects. The cytotoxic activity displayed by naphthoquinones is correlated to the presence of reactive oxygen species, which are formed in vivo and cause severe oxidative stress within cells. Isolapachol and atovaquone are structural analogs of lapachol, and atovaquone is in the market as a drug for the treatment of malaria and some types of pneumonia. Because of the great biological potential presented by naphthoquinones, several studies have been carried out to obtain derivatives without side effects. Furthermore, the drug safety and efficacy are closely related to the study of the formation of in vivo derivatives during metabolism. The filamentous fungi and the bacteria from the gastrointestinal tract can be used in the prediction of drug metabolism after oral administration, which is an interesting tool to elucidation of the metabolic pathway of drugs, providing information on the generation of pharmacologically active, inactive or toxic substances and still on the production of compounds able to inhibit the biotransformation of other drugs. Biotransformation studies can also contribute to the obtention of new chemical skeletons (hits). Thus, the present work reports the study about the microbial metabolism of lapachol and its potassium salt by filamentous fungi and bacteria from the gastrointestinal tract, beyond the correlation of the reactions that occur when the isolapachol and atovaquone are used as substrates for the same microorganisms. The biotransformations of lapachol and its potassium salt were evaluated for up to ten days, in different culture media, catalyzed by four bacteria from the gastrointestinal tract and 11 filamentous fungi strains. Seven metabolites were obtained, from which two are new and two were previously detected in the mammals metabolism of lapachol. The filamentous fungus Aspergillus brasiliensis showed to be capable of mimicking the Hooker oxidation, an important organic chemistry reaction. The best conditions for the lapachol biotransformation have been used in the studies with isolapachol and atovaquone. The atovaquone biotransformation provided, for the first time, the structural characterization of a metabolite from this drug. The studies with isolapachol allowed inferences about the enzyme specificity shown by the evaluated microorganisms. All obtained metabolites were submitted to cytotoxicity assays against human cancer and tumoral cell lines. Several conclusions about the structure activity relationship and about the selective cytotoxicity showed by the metabolites were taken. It should be highlighted the obtained result with a lapachol metabolite, ?-xyloidone, which showed to be more toxic than lapachol against tumoral cell line and did not show cytotoxicity to normal cell line. The atovaquone metabolite displayed higher toxicity than pattern structure, and this activity was not selective.

Submitted by (lucia.rodrigues@ufrpe.br) on 2017-02-15T15:06:57Z No. of bitstreams: 1 Thiago Matheus Guimaraes Selva.pdf: 458046 bytes, checksum: ffc57ddcaee0a5a696e57c06b7be999f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-15T15:06:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Thiago Matheus Guimaraes Selva.pdf: 458046 bytes, checksum: ffc57ddcaee0a5a696e57c06b7be999f (MD5) Previous issue date: 2010-07-15 / In this work, a comparative electrochemical study of 15 compounds derived from 1,4-naphthoquinone, including lawsone, using cyclic voltammetry and others techniques, was performed on searching for an understanding of the mechanisms involved in the bioactive processes and on designing new potentially more efficient derivatives against the snail Biomphalaria glabrata, the main intermediary of Schistosoma mansoni, the schistosomiasis’ vector. The studies were carried out in aprotic medium using dimethylsulfoxide (DMSO) as solvent and tetrabutylammonium perchlorate (TBAP) as supporting electrolyte. All compounds showed to be electroactive, with at least two pairs of waves, which underwent electrochemical potential displacement from oneanother in accordance to the chemical characteristics of the substituent group. The voltammogram of one of the studied compounds showed a particular greater complexity,therefore, a more detailed study in others electrodes was carried out for investigating its electrochemical behavior. For all the studied compounds, no direct two-way relationship was observed between the electrochemical properties and biological activity, but, the compounds with higher biological activity also presented higher reduction potentials, in good agreement to the literature. A derivative compound proposed on the basis of the overall tendency observed presented the expected electrochemical properties and showed good molluscicidal activity / No presente trabalho, um estudo eletroquímico comparativo de 15 compostos derivados da 1,4-naftoquinona, incluindo a lausona, utilizando voltametria cíclica e outras técnicas, foi realizado em busca da compreensão dos mecanismos envolvidos nos processos bioativos e do design de novos derivados potencialmente mais eficientes contra o molusco Biomphalaria glabrata, o principal intermediário do Schistosoma mansoni, o transmissor da esquistossomose. Os estudos foram realizados em meio aprótico utilizando dimetilsulfóxido (DMSO) como solvente e perclorato de tetrabutilamônio (TBAP) como eletrólito suporte. Todos os compostos mostraram-se eletroativos, apresentando pelo menos dois pares de ondas, cujos potenciais de pico foram diretamente dependentes dos grupos substituintes. O voltamograma de um dos compostos apresentou maior e particular complexidade, portanto, um estudo mais detalhado em outros eletrodos foi realizado a fim de tentar elucidar seu comportamento eletroquímico. Para todos os compostos estudados, nenhuma relação biunívoca foi observada entre os dados eletroquímicos e a atividade biológica dos compostos, porém, os compostos com maior atividade biológica apresentaram altos potenciais de redução, corroborando a literatura. Um derivado proposto com base na tendência observada neste estudo comparativo apresentou propriedades eletroquímicas esperadas e mostrou atividade moluscicida promissora.

Submitted by Maria Medeiros (maria.dilva1@ufcg.edu.br) on 2018-06-25T14:25:31Z No. of bitstreams: 1 JACKSON BORBA DA CRUZ - TESE (PPGCEMat) 2015.pdf: 4572910 bytes, checksum: 529c14d2c73d94769063607a9a287e65 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-25T14:25:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 JACKSON BORBA DA CRUZ - TESE (PPGCEMat) 2015.pdf: 4572910 bytes, checksum: 529c14d2c73d94769063607a9a287e65 (MD5) Previous issue date: 2015-05-22 / As neoplasias constituem um conjunto de doenças que se caracterizam por uma massa anormal de tecido com crescimento descontrolado e excessivo em relação aos demais tecidos normais. De acordo com o comportamento biológico, elas podem ser classificadas em benignas ou malignas (câncer). Segundo o Instituto Nacional de Câncer (INCA), são esperados 576 mil casos novos de câncer para 2014 e 2015 no Brasil. O combate ao câncer é feito com medidas preventivas, diagnóstico precoce e tratamento. O sistema de liberação controlada de fármacos através da utilização de biomateriais poliméricos associados a compostos com ação antineoplásica pode ser empregado como alternativa de tratamento para esta patologia. Desta forma, este trabalho tem como objetivo a síntese e caracterização de arcabouços de quitosana utilizados como carreadores da droga antitumoral (1,4- Naftoquinona), cuja taxa de liberação poderá ser controlada pela utilização de um agente reticulante como o tripolifosfato de sódio (TPP), com a perspectiva da confecção de um sistema de liberação controlada de fármacos antitumorais. O método consiste na solubilização da quitosana em ácido acético, adição do fármaco, congelamento, liofilização e reticulação com TPP. Todas as amostras foram caracterizadas por Difração de Raios X (DRX), Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV), Espectroscopia de Energia Dispersiva de Raios X (EDS), Espectroscopia na Região do Infravermelho com Transformada de Fourier (FTIR) e Biodegradação Enzimática, A microscopia (MEV) evidenciou a formação de arcabouços porosos de quitosana (Q), quitosana com TPP (QT), quitosana com 1,4 – Naftoquinona (QN) e quitosana com TPP e 1,4 – Naftoquinona (QNT). Já no EDS foi observada a presença de elementos químicos como sódio, fósforo, nitrogênio, carbono e oxigênio. A reticulação dos arcabouços, comprovada pelo FTIR, DRX, Termogravimetria, Grau de Intumescimento e EDS, aumentou a taxa de degradação dos mesmos demonstrada pelo ensaio de Biodegradação Enzimática. A incorporação do fármaco foi confirmada por DRX, FTIR, Grau de Intumescimento e Termogravimetria. Desta forma, pode-se concluir que houve à formação de arcabouços reticulados e não reticulados porosos, com propriedades morfológicas e físico-químicas que podem contribuir para carrear fármacos antineoplásicos, sendo possível controlar a taxa de degradação dos mesmos e consequentemente a liberação do fármaco. / The neoplasias are a group of disorders characterized by an abnormal mass of tissue which has uncontrolled and excessive growth when compared to normal tissue. According to their biological behavior, they can be classified as benign or malignant (cancer). According to the National Cancer Institute (NCI), it is expected that there will be 576,000 new cancer cases in Brazil during 2014 and 2015. The fight against cancer is done with preventive measures, early diagnosis and treatment. The controlled release system of drugs through the use of polymeric biomaterials associated with the compounds that have an antineoplastic action can be used as an alternative treatment for this disease. Thus, this work has as the objective, the synthesis and characterization of chitosan scaffolds used as carriers for antitumor drugs (1,4 Naftoquinona), whose release rate can be controlled by using a crosslinking agent such as sodium tripolyphosphate (TPP), with the prospect of making a controlled release system for antitumor drugs. The method comprises in the solubility of chitosan in acetic acid, drug addition, freezing the material, lyophilization and crosslinking with TPP. All samples were characterized by X-Ray Diffraction (XRD), Scanning Electron Microscopy (SEM), Energy Dispersive X-ray Spectroscopy (EDS), Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR), and Enzymatic Biodegradation. The Microscopy (SEM) showed the formation of porous scaffolds of chitosan (Q), chitosan with TPP (CT), chitosan with 1.4 - Naftoquinona (QN) and chitosan with TPP and 1.4 - Naftoquinona (QNT). EDS showed the presence of chemical elements such as sodium, phosphorus, nitrogen, carbon and oxygen. The crosslinking of the scaffolds, proven by FTIR, XRD, Thermogravimetry, Degree of Swelling and EDS, increased its rate of degradation thereof, as demonstrated by the Enzymatic Biodegradation test. The incorporation of the drug was confirmed by XRD, FTIR, Degree of Swelling and Thermogravimetry. Thus, it can be concluded that there was the formation of crosslinked and non-crosslinked porous scaffolds, with morphological and physicochemical properties that can contribute to the carrying of antineoplastic drugs, being possible to control their degradation rate and consequently drug release.

Submitted by Mario BC (mario@bc.ufrpe.br) on 2017-08-01T14:32:45Z No. of bitstreams: 1 Moara Targino da Silva.pdf: 3006734 bytes, checksum: a33606123462bc41705e36c48265d72f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-01T14:32:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Moara Targino da Silva.pdf: 3006734 bytes, checksum: a33606123462bc41705e36c48265d72f (MD5) Previous issue date: 2015-03-20 / New synthetic strategies have been proposed for development of bioactive substances containing derivatives from renewable resource, such as glycerol and carbohydrate. Heterocyclic are other important class of compounds and among the most studied, 1,2,3-triazole are highlighted because of its synthetic versatility and wide range of biological application. The present work towards the synthesis of glycero-carbohydrates and new amino-triazole and naphthoquinone derivatives. 1,2,3-Triazoles (16-19) and (28-31) were prepared from N-[alkyl-azido]-phthalimides (11-14) and phenylacetylene (15) or 4-brome-1-butine (27) alkynes via 1,3-dipolar cycloaddition reaction in yields from 70 to 91%. Amine protection phthalimide group of 4-(phenyl)-N-(alkyl)-phthalimide-1,2,3-triazoles (16-19) was removed using hydrazine. Then, the amino-triazoles (20-22) obtained were reacted with 1,4-naphthoquinone (23) to afford the 1,2,3-triazole-2-amino-1,4-naphthoquinones (24-26) in yields of 88-89%. 4-(2-Azido-ethyl)-N-phthalimide-1,2,3-triazoles (32-35) were synthesized from the corresponding bromide compounds in yields of 80-91%. Chemical structures were elucidated on the basis of 1H and 13C NMR spectroscopic data and elemental analyses. / Novas estratégias sintéticas estão sendo propostas para o desenvolvimento de substâncias bioativas contendo derivados de fontes naturais e renováveis, como por exemplo, glicerol e carboidrato. Outra classe de compostos de bastante importância são os heterociclos e dentre os mais estudados destacamos os 1,2,3-triazóis devido a sua versatilidade sintética e ampla aplicação biológica. O presente trabalho visa a síntese de glicero-carboidratos e novos amino derivados de triazóis e naftoquinonas. A partir de N-[alquil-azido]-ftalimidas (11-14) e os alcinos terminais fenilacetileno (15) ou 4-bromo-1-butino (27), foram preparados os 1,2,3-triazóis via reação de cicloadição 1,3-dipolar. Os compostos 4-(fenil)-N-(alquil)-ftalimidas-1,2,3-triazóis (16-19) e os 4-(2-bromo-etil)-N-(alquil)-ftalimida-1,2,3-triazóis (28-31) foram obtidos com rendimentos entre 70 e 91%. Nos compostos 4-(fenil)-N-(alquil)-ftalimidas-1,2,3-triazóis (16-19) foi realizado a retirada do grupo ftalimida usando hidrazina. Desta forma, os amino-triazóis (20-22) obtidos reagiram com a 1,4-naftoquinona (23) fornecendo as amino-1,4-naftoquinonas (24-26) com rendimentos de 84-89%. Os 4-(2-azido-etil)-N-ftalimida-1,2,3-triazóis (32-35) foram sintetizados com rendimentos entre 80-91% a partir dos compostos bromados correspondentes. As estruturas químicas foram elucidadas por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H e 13C, e análise elementar.

Submitted by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-08-23T14:40:54Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Reprodução Não Autorizada.pdf: 47716 bytes, checksum: 0353d988c60b584cfc9978721c498a11 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-08-23T14:44:11Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Reprodução Não Autorizada.pdf: 47716 bytes, checksum: 0353d988c60b584cfc9978721c498a11 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-08-23T14:44:31Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Reprodução Não Autorizada.pdf: 47716 bytes, checksum: 0353d988c60b584cfc9978721c498a11 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-23T14:44:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Reprodução Não Autorizada.pdf: 47716 bytes, checksum: 0353d988c60b584cfc9978721c498a11 (MD5) Previous issue date: 2017-04-07 / Quinones are plant-derived secondary metabolites that present diverse pharmacological properties, including antibacterial, antifungal, antiviral, antiinflammatory, antipyretic and anticancer activities. In the present study, we evaluated the cytotoxic effect of a new naftoquinona 6b,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]naphtho[2,1-d]furan-5,6(9aH)-dione) (CNFD) in different tumor cell lines. CNFD had cytotoxic activity against different tumor cell lines, especially in MCF-7 human breast adenocarcinoma cells, which showed IC50 values of 3.06 and 0.98 μM for 24 and 48 h incubation, respectively. In wound-healing migration assays, CNFD exhibited inhibition of cell migration. Typical hallmarks of apoptosis, such as cell shrinkage, chromatin condensation, phosphatidylserine exposure, increase of the caspases 9 and 3 activation, increase of internucleosomal DNA fragmentation without affecting the cell membrane permeabilization, increase production of ROS and loss of mitochondrial membrane potential were found. Moreover, gene expression experiments indicated that CNFD increased the expression of the genes CDKN1A, FOS, MAX and RAC1 and lowered the level of mRNA transcripts of several genes, including CCND1, CDK2, SOS1, RHOA, GRB2, EGFR and KRAS. The treatment of CNFD in MCF-7 cells caused the activation of c-jun N-terminal kinase (JNK) and p38 mitogen-activated protein kinases (MAPKs) and inativation of extracellular signal-regulated protein kinase 1/2 (ERK1/2). In in vivo study using a melanoma murine model, CNFD induced potent anti-tumor activity. Here, we describe for the first time the citotoxity and anti-tumor activity of CNFD and sequential mechanisms of apoptosis in MCF-7 cells were related. Our results suggest that CNFD is potential candidate in the anti-tumor therapy. / As quinonas são metabólitos secundários derivados de plantas que apresentam diversas propriedades farmacológicas, incluindo atividades antibacterianas, antifúngicas, antivirais, antiinflamatórias, antipiréticas e anticancerígenas. No presente estudo, foi avaliado o efeito citotóxico de uma nova naftoquinona 6b, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] nafto [2,1-d] furano-5,6 (9aH) -diona (CNFD) em diferentes linhagens tumorais. CNFD apresentou atividade citotóxica em todas as linhagens tumorais testadas, especialmente em células de adenocarcinoma de mama humano - MCF-7, as quais apresentaram valores de CI50 de 3,06 e 0,98 μM durante 24 e 48 horas de incubação, respectivamente. Em ensaios de migração de cicatrização de feridas, o CNFD exibiu inibição da motilidade celular. Além disso, foi observado características típicas da apoptose, como o encolhimento das células, condensação da cromatina, exposição à fosfatidilserina, aumento da ativação das caspases 9 e 3, aumento da fragmentação do DNA internucleosomal sem afetar a permeabilização da membrana celular, aumento da produção de EROS e a perda do potencial da membrana mitocondrial. As experiências de expressão de genes indicaram que CNFD aumentou a expressão dos genes CDKN1A, FOS, MAX e RAC1 e baixou o nível de transcritos de mRNA de vários genes, incluindo CCND1, CDK2, SOS1, RHOA, GRB2, EGFR e KRAS. O tratamento de CNFD em células MCF-7 causou a ativação da proteína quinase c-jun ativada pelo estresse (JNK) e da proteína quinase ativada por mitógenos p38 e inativação da proteína quinase 1/2 regulada por sinal extracelular (ERK1/2) . Em estudo in vivo utilizando o modelo murino de melanoma, CNFD induziu potente atividade antitumoral. Neste trabalho, descreveu-se pela primeira vez a citotoxicidade e atividade antitumoral de CNFD e os mecanismos sequenciais de apoptose em células MCF-7. Esses resultados sugerem que o CNFD é um candidato potencial para uso na terapia antitumoral.

Submitted by Biblioteca da Faculdade de Farmácia (bff@ndc.uff.br) on 2017-04-04T18:00:06Z No. of bitstreams: 1 Cardoso, Mariana Filomena do Carmo [Dissertação, 2012].pdf: 7461706 bytes, checksum: 1ba99c29719229ef773ca5d72b10c91f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-04T18:00:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cardoso, Mariana Filomena do Carmo [Dissertação, 2012].pdf: 7461706 bytes, checksum: 1ba99c29719229ef773ca5d72b10c91f (MD5) / Esse trabalho descreve uma nova metodologia sintética de novos derivados pirazólicos análogos a 2,2-dimetil-2,3-di-hidronafto[1,2-b]furan-4,5-diona (nor-β-lapachona), através da inserção do núcleo pirazólico a posição C-3 da nor-β-lapachona. Nesta dissertação foram sintetizados 16 (dezesseis) substâncias inéditas, sendo oito da família 3-pirazolil-2,2-dimetil-2,3-di-hidronafto[1,2-b]furan-4,5-diona contendo o núcleo pirazólico acoplado à naftoquinona os quais foram submetidos a testes biológicos para avaliação de suas atividades citotóxicas in vitro contra quatro linhagens de células tumorais humanas e uma linhagem de células normais humanas. Todas as amostras mostraram-se ativas para as linhagens tumorais e não apresentaram hemólise. A metodologia clássica para a substituição nucleofílica no carbono 3 da nor-β-lapachona desenvolvida pelo nosso grupo de pesquisa mostrou-se pouco eficaz, levando a baixos rendimentos com formação de vários produtos colaterais. Desta forma, realizou-se um estudo metodológico a fim de se viabilizar a síntese de uma família de 3-pirazolil-nor-β-lapachonas com rendimentos satisfatórios. Assim, após várias modificações nos parâmetros reacionais, observou-se que o melhor intermediário sintético era o 3-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-di-hidronafto[1,2-b]furan-4,5-diona / This paper describes a new synthetic methodology to new pyrazole derivatives analogous to the 2,2-dimethyl-2,3-dihidronaphtho-[1,2-b]-furan-4 ,5-dione (nor-β-lapachone) by inserting the core pyrazolic on the C-3 position of the nor-β-lapachone. In this essay were synthesized 16 (sixteen) new compounds, being eight 3-pyrazolyl-2,2-dimethyl-2,3-dihidronaphtho [1,2-b]-furan-4 ,5-dione family containing core pyrazolic naphthoquinone attached to which were submitted to biological tests to evaluate their in vitro cytotoxic activities against four human tumor cell lines and normal human cell line. All samples were active for tumor cell lines and showed no hemolysis. The classical methodology for the nucleophilic substitution at carbon 3 of the nor-β-lapachone developed by our research group proved to be ineffective, leading to low yields with the formation of various side products. Thus, there was a methodological study in order to facilitate the synthesis of a family of 3-pyrazolyl-nor-β-lapachones with satisfactory yields. Then, after the various modifications on the reaction parameters, it was found that the better synthetic intermediate was the 3-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihidronaphtho-[1,2-b]-furan-4 ,5-dione

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2017-08-04T13:56:59Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Tese de doutorado - Mauro Gomes..pdf: 11151423 bytes, checksum: 8078c54c11b179c8f72bccc64042575f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-04T13:56:59Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Tese de doutorado - Mauro Gomes..pdf: 11151423 bytes, checksum: 8078c54c11b179c8f72bccc64042575f (MD5) Previous issue date: 2016-08-26 / CAPES / Utilizando a estratégia de hibridação molecular, neste trabalho foi construído uma quimioteca de heterocíclicos furânicos, triazólicos e quinolínicos contendo o núcleo naftoquinona, reunindo características estruturais de compostos bioativos distintos, originando assim, moléculas híbridas com amplo potencial farmacológico. Inicialmente, foram sintetizados seis derivados 2-acetoxi-3-alquinill-1,4naftoquinonas via reação de acoplamento Sonogashira entre o 2-acetoxi-3-iodo-1,4naftoquinona e diversos alquinos terminais funcionalizados com rendimentos que variaram de 40-73%, que posteriormente foram submetidos a uma heterocilização intramolecular, formando os derivados furanonaftoquinonas com rendimentos bons entre 72-85%. Os derivados 2-acetoxi-3-alquinil-1,4-naftoquinonas e os furanonaftoquinonas foram submetidos à avaliação do potencial citotóxico em três linhagens de células de glioblastomas, GBMO2, GBM95 e A172, apresentando, no geral, resultados satisfatórios para inibição do crescimento celular. Os compostos 2acetoxi-3-feniletinil-1,4-naftoquinona, 2-acetoxi-3-(4-metoxilfeniletinil)-1,4naftoquinona e 2-acetoxi-3-(4-metilfeniletinil)-1,4-naftoquinona se destacaram dentre as substâncias analisadas por apresentarem menor CI50 para as três linhagens celulares de glioblastomas testadas, resultados estes significativos para dar continuidade nos estudos de citotoxicidade. Em seguida, foi desenvolvida uma nova rota sintética para obtenção por “click chemistry” de novos compostos aminoalquiltriazóis naftoquinônicos através das reações de cicloadição 1,3-dipolar entre 2azidoalquilamino-1,4-naftoquinonas e diversos alquinos terminais, sendo sintetizados vinte novos derivados 2-[(1H-1,2,3-triazol-1-il)alquilamino]-1,4naftoquinonas com rendimentos entre 70-97%. Estes heterocíclicos triazólicos foram avaliados frente às linhagens tumorais HEp-2 (carcinoma de laringe humana), NCIH292 (carcinoma mucoepidermoide de pulmão humano), HT-29 (adenocarcinoma de colón humano), MCF-7 (câncer de mama humano) e HL-60 (leucemia promielocitica aguda). Os compostos 2-[2-(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)etilamino]-1,4-naftoquinona e 2-{3-[4-(2-hidroxibutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]propilamino}-1,4-naftoquinona exibiram citotoxicidade moderada frente às linhagens HL-60, HL-60 e MCF-7, respectivamente, demonstrando ação inibitória seletiva. Por fim, foram sintetizados vinte quatro derivados 6-alquilamino-5,8-quinolinoquinonas a partir de uma direta aminação nucleofílica do 7-bromo-5,8-quinolinoquinona com aminas primárias e secundárias, sendo desenvolvida uma nova estratégia sintética para a obtenção dos compostos 6-alquilamino-5,8-quinolinoquinonas a partir de aminas primárias. Estes compostos são promissores candidatos para desenvolvimento de novas drogas antitumorais. / By using the strategy of molecular hybridization, in this work it was built a chemical library with furan, triazole and quinoline heterocyclic compounds, containing the naphthoquinone nucleus, gathering structural characteristics of distinct bioactives resulting in hybrid molecules with large pharmacological potencial. Initially, six 2acetoxy-3-alkynyl-1,4-naphthoquinone derivatives were synthesized through Sonogashira cross coupling reaction involving 2-acetoxy-3-iodo-1,4-naphthoquinone and several functionalized terminal alkynes in 40-73% yields, which later were submitted to intramolecular heterocyclization, forming the furan derivatives in 72-85% yields. The 2-acetoxy-3-alkynyl-1,4-naphthoquinone and furanonaphthoquinone derivatives were submitted to cytotoxic screening against three glioblastoma cell lines GBMO2, GBM95 e A172, resulting in satisfactory results to the inhibition of cellular growth. The 2-acetoxy-3-phenylethynyl-1,4-naphthoquinone, 2-acetoxy-3-(4methoxyphenylethynyl)-1,4-naphthoquinone and 2-acetoxy-3-(4methylphenylethynyl)-1,4-naphthoquinone stood out among the substances analyzed by their lower IC50 for the three cell lines tested glioblastomas. These results are significant to continue in the cytotoxicity studies. Then, a new synthetic route by “click chemistry” was developed to obtain new aminoalkyl-triazoles naphthoquinone compounds through the reactions of 1,3-dipolar cycloaddition between 2azidoalkylamino-1,4-napthoquinones and several terminal alkynes. A serie of twenty 2-[(1H-1,2,3-triazole-1-yl)alkylamino]-1,4-naphthoquinones derivatives were synthetized in 70-97% yields. These triazole heterocyclics were tested against the tumor cell lines HEp-2 (human laryngeal carcinoma), NCI-H292 (human mucoepidermoid lung carcinoma), HT-29 (human colon adenocarcinoma), MCF-7 (human breast cancer) and HL-60 (human promyelocytic leukemia). The compounds 2-[2-(4-propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl)ethylamino]-1,4-naphthoquinone and 2-{3-[4-(2hydroxybut-2-yl)-1H-1,2,3-triazole-1-yl]propylamino}-1,4-naphthoquinone showed moderated cytotoxicity against HL-60, HL-60 e MCF-7, showing a selective inhibition profile. Finally, twenty four 6-alkylamino-5,8-quinolinequinones were obtained by direct nucleophilic amination of 7-bromo-5,8-quinolinequinone with primary and secondary alkylamines, providing a new synthetic strategy to the acquisition of 6alkylamino-5,8-quinolinequinones compounds from primary amines. These compounds are promising candidates for the development of new antitumor drugs.

Submitted by (lucia.rodrigues@ufrpe.br) on 2017-02-15T15:40:19Z No. of bitstreams: 1 Wilson Silva do Nascimento.pdf: 1102619 bytes, checksum: f3fd4580e9425c165601806a91092eda (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-15T15:40:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Wilson Silva do Nascimento.pdf: 1102619 bytes, checksum: f3fd4580e9425c165601806a91092eda (MD5) Previous issue date: 2011-02-15 / In the present study was performed the synthesis of a new series of 1,2,3- triazole derivative 1,4-disubstituted naphthoquinone group containing the position of a heterocyclic ring from the reaction of 1,3-dipolar cycloaddition between the two precursor azido-1,4-naphthoquinone and 10 terminal alkynes, using a method that employs the use of CuI as the catalytic species for the regioselective formation of the triazole and acetonitrile as solvent. Other methods were also tested, including the one described by using Sharpless reducing environment, however, these methods were less effective or not promoted the formation of the triazole ring. Two of these triazoles had obtained the hydroxyl groups present in its structure acetylated methodology developed in our laboratory using acetic anhydride and montmorillonite K-10 by ultrasound, a total number of 12 new structures of [1,2,3]-triazole 1,4- disubstituted. A second route to obtain 1,4-disubstituted triazoles connected to 1,4- naphthoquinone was proposed from the reaction between 2-ethynyl-1,4- naphthoquinone and azido compound, for it was synthesized the 2-(3-hydroxy-3- metilbutinil)-1,4-naphthoquinone. However, the subsequent reaction of deprotection of this compound, as well as the synthesis of the precursor 2-trimethylsilyl-1,4- naphthoquinone did not work. All the products of unknown structures were characterized by 1H NMR and 13C NMR, elemental analysis, LC-MS and infrared. / No presente trabalho foi realizada a síntese de uma nova série de derivados 1,2,3-triazólicos 1,4-dissubstituídos contendo o grupo naftoquinona na posição 1 deste anel heterocíclico a partir da reação de cicloadição 1,3-dipolar entre o precursor 2-azido-1,4-naftoquinona e 10 alcinos terminais, utilizando um método que emprega o uso de CuI como espécie catalítica para a formação regiosseletiva do anel triazólico e acetonitrila como solvente. Outros métodos também foram testados, entre eles o descrito por Sharpless que utiliza meio redutor, no entanto, estes métodos mostraram-se menos eficiente ou não promoveram a formação do anel triazólico. Dois destes triazóis obtidos tiveram os grupos hidroxilas presente em sua estrutura acetilados por metodologia desenvolvida em nosso laboratório utilizando anidrido acético e montmorillonite K-10 em ultra som, totalizando uma série de 12 novas estruturas de [1,2,3]-triazóis 1,4-dissubstituídos. Uma segunda rota para a obtenção dos derivados triazólicos 1,4-dissubstituídos ligados à 1,4- naftoquinona foi proposta a partir da reação entre o 2-etinil-1,4-naftoquinona e azido composto, para isso, foi sintetizado o 2-(3-hidroxi-3metilbutinil)-1,4-naftoquinona. No entanto, a subseqüente reação de desproteção deste composto, assim como, a síntese do precursor 2-trimetilsilil-1,4-naftoquinona não funcionou. Todos os produtos obtidos de estruturas inéditas foram caracterizados por espectroscopia de RMN 1H e RMN 13C, análise elementar, LC-MS e infravermelho.