Les neuropathies périphériques héréditaires (NP) sont caractérisées par des phénotypes très divers et une hétérogénéité génétique importante. La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) représente la majeure partie des neuropathies périphériques sensitivo-motrices. D’autres symptômes peuvent être associés, telle que la surdité. A l’heure actuelle, aucune estimation précise de la surdité n’existe dans cette population et la pathogénicité est incertaine. L’objectif de cette thèse était de mieux comprendre la physiopathologie de la surdité chez les patients atteints de neuropathies périphériques. Pour cela plusieurs approches complémentaires ont été mises en œuvre : 1) Approche clinique sur une cohorte française de patients atteints à la fois de neuropathie périphérique et de surdité et tests de génétique moléculaire avec séquençage NGS (Panels NP, surdités et/ou exomes) ; 2) Approche biochimique sur des prélèvements de nerfs cochléaires murins et humains ; 3) Approche bioinformatique afin d’identifier des réseaux de protéines impliquées dans l’apparition de surdité liée à une neuropathie périphérique. Grâce à ce travail, nous avons pu caractériser les phénotypes variés des patients atteints de NP génétique et surdité, et ainsi constater que la surdité peut être endo, rétro ou endo et rétrocochléaire. Trente-six gènes ont été rapportés comme associées à NP et surdité. Le génotype de nos patients NP+Surdité a pu être établi dans 60% des cas, avec la découverte de sept nouveaux variants pathogènes dans cinq gènes différents. Nos travaux suggèrent également que PMP22, le gène le plus retrouvé dans les CMT, n’est probablement pas ou peu impliqué dans l’apparition de la surdité des patients NP. Chez deux de nos patients présentant un variant pathogène de PMP22, un deuxième gène impliqué a été trouvé avec respectivement COCH et MYH14. Des corrélations génotypes-phénotypes ont pu être mises en évidence avec les gènes ABHD12, SH3TC2, NEFL et PRPS1. Deuxièmement, l’étude préliminaire immunohistochimique sur des nerfs auditifs de rats sauvages a permis de mettre en évidence l’expression de pmp22, mpz, nefl et trpv4 au niveau du nerf cochléaire et de pister une différence d’expression chez les rats CMTpmp22/+. L’étude chez l’humain n’a pas été concluante. Dernièrement, la recherche in silico de voies communes aux différents gènes décrits comme impliqués dans NP+surdité a permis de confirmer le lien direct entre PMP22 et MPZ. Des liens indirects entre plusieurs autres protéines ont été pistés. Cette thèse montre également que la surdité est très certainement sous-diagnostiquée dans cette population de NP génétique. Nous proposons donc un suivi audiométrique systématique des patients atteints de NP héréditaire, et une évaluation neurologique pour les enfants diagnostiqués pour surdité. / Hereditary Peripheral Neuropathies (PN) are characterized by various phenotypes and great genetic heterogeneity. Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) accounts for most sensori-motor peripheral neuropathies. Besides, other symptoms can be associated, such as deafness. No precise estimation of deafness within this population exist and its pathogenicity is uncertain. The aim of this PhD was to better understand the physiopathology of deafness in patients suffering from PN. Various complementary approaches were used; 1) a clinical approach on a French cohort of patients suffering from both PN and hearing loss and molecular genetic tests with NGS sequencing (PN, deafness panels, and/or exomes), 2) a biochemical approach on murine and human cochlear nerve samples and 3) a bioinformatic approach to identify protein hubs implicated in the onset of PN-associated deafness.This has enabled us to characterize the various phenotypes of patients suffering from both hereditary PN and deafness, and then notice that deafness can be endo-, retro- or endo- and retrocochlear. Thirty-six genes were reported to be associated with both PN and hearing impairment. Sixty percent of our patients were genotyped, highlighting seven novel pathogenic variants in five different genes. Our research also suggests that PMP22, the most frequent gene in CMT, is probably not or poorly implicated in deafness onset in PN patients. In two of our patients with PMP22 pathogenic variants, a second involved gene was found with COCH and MYH14 respectively. Genotype-phenotype correlations were found out with the ABHD12, SH3TC2, NEFL and PRPS1 genes. Secondly, the preliminary immunohistochemical study on wild-type rats auditory nerves highlighted the expression of pmp22, mpz, nefl and trpv4 on the cochlear nerve and tracked a different expression in CMTpmp22/+ rats. However, the study on humans was not conclusive. Recently, in silico research of pathways common to the different genes described to be involved in both PN and deafness, has found the direct link between PMP22 and MPZ. Indirect links between several other proteins have been tracked.This thesis also shows that hearing impairment is most probably under-diagnosed in this population of genetic PN sufferers. We suggest regular audiologic follow-up for PN patients and neurological assessment for deaf children.

O controle postural na doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) está subsidiado em estudos com adultos, nos quais deformidades distais, desequilíbrios musculares e aspectos maturacionais estão bem documentados. Para infância e adolescência, o controle postural permanece por ser explorado e pode contribuir para elucidar como um sistema neuromuscular imaturo lida com a doença em curso. Neste contexto, foi proposto um estudo de desenho transversal (Estudo 1) composto por crianças e adolescentes com CMT (encaminhados ao Ambulatório CMT-Infantil do Centro de Reabilitação do HCFMRP-USP; Grupo CMT) e seus pares saudáveis (Grupo Controle), e outro longitudinal (Estudo 2), composto exclusivamente de crianças e adolescentes com CMT. O Estudo 1 caracterizou a oscilação postural e explorou sua interação com variáveis musculoesqueléticas, a partir da comparação do Grupo CMT e Grupo Controle, sendo composto por 53 participantes de ambos os sexos, idade entre 6 e 18 anos, sendo 24 saudáveis e 29 com CMT. Foram coletados dados de massa, estatura, base de apoio, Índice Postural do Pé (IPP), amplitudes passivas de movimento, força muscular isométrica de membros inferiores, medidas de desempenho (teste de caminhada dos 6 min -T6, teste dos 10 m - T10, salto horizontal - SH) e de equilíbrio (estabilometria, Escala de Equilíbrio Pediátrica - EEP). A força muscular isométrica dos grupos musculares inversores, eversores, dorsiflexores, flexores plantares, flexores e extensores de joelho e extensores de quadril foi medida bilateralmente com um dinamômetro manual (Lafayette, modelo 01163). Para avaliação estabilométrica foi usada uma plataforma de força (Bertec, modelo FP 4060-08), com frequência de amostragem de 100 Hz, tempo de registro de 30 s por tentativa. As 4 condições de teste (olhos abertos/superfície rígida; olhos abertos/superfície deformável; olhos fechados/superfície rígida; olhos fechados/superfície deformável) foram repetidas aleatoriamente por 3 vezes, intervaladas por 30 s, perfazendo 12 tentativas. Foram extraídas a área da elipse de confiança, velocidade (total, mediolateral e anteroposterior), frequência (total, mediolateral e anteroposterior) e o Quociente de Romberg (QRv) por meio do programa MATLAB (R2014a), usando um filtro digital Butterworth passa-baixa de 4a ordem, com frequência de corte de 7 Hz. O programa SPSS (versão 17) foi usado para análise estatística (nível de significância de 5%). No aspecto musculoesquelético (amplitude de dorsiflexão, ângulo poplíteo e força muscular da maioria dos grupos testados) e nos testes de desempenho (T10, T6 e SH), os resultados mostraram que o grupo CMT exibiu valores inferiores ao Controle (p<0,05). Quanto ao controle postural, comparações intragrupo das condições de teste no grupo CMT evidenciaram incremento na área e velocidades do centro de pressão (CP), mas não nas frequências, conforme a complexidade da tarefa. Nas comparações intergrupos, tanto a EEP quanto a estabilometria evidenciaram menor equilíbrio no grupo CMT quando comparado ao Controle (aumento da área de confiança da elipse e das velocidades, associadas a um decréscimo da frequência do CP) (p<0,05). As interações mais relevantes entre fatores musculoesqueléticos e equilíbrio sugerem melhor controle postural para indivíduos com pés são planos e amplitudes de dorsiflexão reduzidas. O Estudo 2 buscou detectar alterações no controle postural nos participantes que foram seguidos por 6 e 12 meses consecutivos, sendo 22 com CMT de ambos os sexos, idade entre 6 e 18 anos. Registros da oscilação postural, das variáveis musculoesqueléticas e de desempenho foram analisados em intervalos de 6 meses (AV1, AV2 e AV3). Os programas SPSS (versão 17) e R Core Team (2016) foram usados para análise estatística. O teste de Wilcoxon foi usado para comparar variáveis estabilométricas do seguimento semestral e anual e para uma análise complementar, considerando os subgrupos de 6 a 9 anos (n=8) e de 10 a 17 anos (n=9). O comportamento das variáveis musculoesqueléticas foi analisado com o modelo linear de efeitos mistos. O teste t de Student para amostras pareadas foi usado para analisar T10, T6 e SH. O IPP e EEP foram analisados com o teste exato de Fisher. Os resultados mostraram que não houve mudanças significativas na estabilometria entre AV1 e AV2 ou AV1 e AV3. Nas comparações entre AV1 e AV2, houve aumento significativo no ângulo poplíteo, na força dos grupos musculares eversores de tornozelo e extensores de quadril, no SH e a força muscular dos extensores de joelho sofreu decréscimo (p<0,05). Nas comparações entre AV1 e AV3, houve aumento significativo da força muscular dos grupos inversores, eversores, dorsiflexores e extensores de joelho (p<0,05). A análise complementar do seguimento anual identificou reduções significativas na amplitude de dorsiflexão, velocidade mediolateral (condições olhos abertos/superfície rígida e olhos fechados/superfície rígida) e velocidade total (condições olhos abertos/superfície rígida e olhos fechados/superfície rígida) no subgrupo de crianças (n=8) (p<0,05). No subgrupo de adolescentes (n=9), houve aumento significativo da força muscular de inversores, dorsiflexores e extensores de joelho (p<0,05) enquanto a estabilometria permaneceu inalterada. Em suma, os resultados do Estudo 1 e 2 permitem concluir que o controle postural ii deficitário de crianças e adolescentes com CMT é mensurável com base nas variáveis estabilométricas extraídas da análise global; é expresso por grandes e rápidas oscilações do CP, nas quais a frequência não distingue as condições de teste quando comparadas aos seus pares saudáveis. A velocidade do CP parece refletir as mudanças na estabilidade postural quando crianças e adolescentes são analisados como subgrupos distintos. Além disso, seguimentos anuais parecem ser suficientes para detectar mudanças no controle postural, nas variáveis musculoesqueléticas e de desempenho. / Postural control in Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) is supported in studies with adults, in which distal deformities, muscular imbalances and maturational aspects are well documented. For childhood and adolescence, standing balance remains to be explored and may contribute to elucidate how an immature neuromuscular system deals with the ongoing disease. In this context, a crosssectional study (Study 1) composed of children and adolescents with CMT (referred to the CMTInfantile Ambulatory of the HCFMRP-USP Rehabilitation Center, CMT Group) and their healthy peers (Control Group), and another longitudinal (Study 2), composed exclusively of children and adolescents with CMT were proposed. Study 1 characterized the postural oscillations and explored its interaction with musculoskeletal variables from the comparison of the CMT Group and Control Group, being composed of 53 participants of both sexes, age between 6 and 18 years, being 24 healthy and 29 with CMT. Mass, height, base of support, foot postural index (PPI), passive amplitudes of movement, isometric muscle strength of lower limbs, performance measures (6-min walk test -T6, 10- T10, horizontal jump - SH) and balance (stabilometry, Pediatric Balance Scale - EEP) were collected. The isometric muscle strength of the inversion, dorsiflexion, plantarflexion, knee extension, knee flexion and hip extension was measured bilaterally with a manual dynamometer (Lafayette, model 01163). Stabilometric evaluationused a force platform (Bertec, model FP 4060-08), with sampling frequency of 100 Hz, recording time of 30 s per trial. The 4 test conditions (open eyes / hard surface, open eyes / deformable surface, closed eyes / hard surface, closed eyes / deformable surface) were randomly repeated 3 times, intervals for 30 s, making 12 trials. The confidence ellipse area, velocity (total, mediolateral and anteroposterior), frequency (total, mediolateral and anteroposterior) and the Romberg Quotient (QRv) were extracted using MATLAB program (R2014a), adopting a 4th order Butterworth digital low-pass filter and a cut-off frequency of 7 Hz. Statistical analysis used the SPSS program (version 17) and it was adopted level of significance of 5%. In the musculoskeletal aspect (amplitude of dorsiflexion, popliteal angle and muscular strength of most of the groups tested) and performance tests (T10, T6 and SH), CMT group showed values lower than Control (p <0.05). For balance, intragroup comparisons of the test conditions in the CMT group evidenced an increased area and velocities of the pressure center (CP), but not the frequencies, according to the complexity of the task. In the intergroup comparisons, EEP and stabilometry showed less postural control in the CMT group when compared to the Control (increased confidence ellipse area and velocities associated with a decrease in CP frequency) (p <0.05). The most relevant interactions between musculoskeletal and oscillations of CP suggest better postural control for subjects the flat feet and reduced dorsiflexion amplitudes. Study 2 comprised 22 participants with CMT of both sexes, aged between 6 and 18 years and it sought to detect changes in postural oscillations in CMT with 6 and 12 consecutive months of follow-up. Postural oscillations, musculoskeletal and performance variables were analyzed at 6-month intervals (AV1, AV2 and AV3). SPSS (version 17) and R Core Team (2016) programs were used for statistical analysis. The Wilcoxon test was used to compare stabilometric variables of the bi-annual and annual follow-up and to a complementary analysis, considering the subgroups of 6 to 9 years (n = 8) and 10 to 17 years (n = 9). The linear mixed effects model analyzed the musculoskeletal variables. Student\'s t-test for paired samples was used to analyze T10, T6 and SH. The Fisher\'s exact test analyzed the IPP and EEP. The results showed no significant changes in the stabilometry between AV1 and AV2 or AV1 and AV3. Comparisons between AV1 and AV2 showed significant increase in the popliteal angle strength of the ankle evertors and hip extensors SH while the muscle strength of knee extensors decreased (p <0.05). Comparisons between AV1 and AV3, showed a significant increase in the muscular strength for inversion, eversion, dorsiflexion and knee extension groups (p <0.05). The complementary analysis of the annual follow-up identified significant reductions in dorsiflexion amplitude, mediolateral velocity (open eyes / rigid surface and closed eyes / rigid surface) and total velocity (open eyes / rigid surface and closed eyes / rigid surfaces) in the subgroup of children (n = 8) (p <0.05). Subgroup of adolescents (n = 9) showed a significant increase in the muscular strength of inverters, dorsiflexors and knee extensors (p <0.05) while the stabilometry remained unchanged. In summary, the results of Study 1 and 2 allow us to conclude that the poor postural control of children and adolescents with CMT is measurable based on the stabilometric variables extracted from the global analysis; is iv expressed by large and rapid CP oscillations, in which frequency does not distinguish the test conditions when compared to their healthy counterparts. The velocity of CP seems to reflect changes in postural stability when children and adolescents are analyzed as distinct subgroups. In addition, annual follow-up appears to be sufficient to detect changes in postural control, musculoskeletal and performance variables.

Introdução: A infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) é considerada uma doença sistêmica com numerosas manifestações extra-hepáticas. Comprometimento do sistema nervoso periférico e alterações neuropsiquiátricas são relatadas em algumas séries, com certa heterogeneidade entre elas. Embora alterações cognitivas tenham sido descritas, alguns estudos não comprovaram esta associação. Poucos estudos sobre o tema foram realizados no Brasil. Objetivo: estudar alterações do sistema nervoso periférico e alterações neuropsiquiátricas nos pacientes com infecção pelo HCV e verificar se têm relação com genótipo viral, grau de fibrose hepática e presença de autoanticorpos. Método: 76 pacientes adultos (40 mulheres) com 18 anos ou mais de idade portadores de infecção crônica por HCV, virgens de tratamento, sem sinais de encefalopatia hepática franca, não portadores do vírus da Hepatite B (HBV), vírus da imunodeficiência adquirida (HIV) ou sífilis foram avaliados no período de agosto de 2009 a fevereiro de 2016 e comparados com grupo controle composto por 76 indivíduos não portadores de HCV, HBV, HIV ou sífilis (43 mulheres) com distribuição semelhante quanto ao gênero, faixas etárias e graus de escolaridade. Pacientes e controles foram submetidos a avaliação clínica, avaliação cognitiva breve [Miniexame do Estado Mental (MEEM), teste do desenho do relógio (TDR), teste de fluência verbal (FV) semântica, teste dos dígitos em ordem direta e indireta (WAIS-III)] e avaliação do humor, ansiedade e desesperança (Inventário de Beck). Os pacientes com hepatite C foram submetidos a extensa bateria de exames laboratoriais, determinação do genótipo, dosagem de insulina, gamaglobulinas, crioglobulinas (CGs), fator reumatoide (FR), frações do complemento e pesquisa de autoanticorpos. Resultados de biópsias hepáticas realizadas em menos de 18 meses da avaliação inicial no estudo foram considerados para análise. Além de exames para inclusão no estudo, os controles foram submetidos a avaliação laboratorial. O programa SPSS 20 (Statistical Package for the Social Sciences) foi utilizado para análise estatística. Resultados: Neuropatias periféricas (NP) foram encontradas em 29 pacientes (38,1%) e 14 controles (18,3%) [p=0,007]. Dos pacientes portadores de HCV com NP, 12 (41,4%) apresentavam mononeuropatias (MN) ou mononeuropatias múltiplas (MNM), 7 (24,1%) polineuropatias (PNP) sensitivas ou sensitivomotoras, 5 (17,2%) PNP com MN ou MNM sobrepostas, 4 (13,8%) radiculopatias e 1 (3,4%) neuropatia motora pura (1/29). Dos 14 portadores de NP no grupo controle, 8 (57,1%) apresentavam neuropatia uni ou bilateral do nervo mediano, 4 (28,6%) radiculopatias e 3 (21,4%) PNP. Parestesias/dores neuropáticas nos membros sem sinais objetivos de NP foram relatadas por 26,3% dos pacientes e por 7,9% dos controles (p < 0,0001). Não houve diferença significativa na prevalência de diabetes melito (DM) entre pacientes e controles (6,6% vs 9,2%). Dezessete pacientes (22,4%) tinham intolerância à glicose. CGs foram detectadas no soro de 9,2% (6/65) dos pacientes e foram positivas no soro de 13,8% dos pacientes portadores de HCV com NP. Teor aumentado de gamaglobulinas séricas foi encontrado em 46,2% (30/64) dos pacientes, positividade do FR em 26,7% (16/60), níveis baixos de C4 em 19,3% (16/60), anticorpos (AC) antimúsculo liso em 26,2% (18/65), AC antitireoperoxidade em 22,9% (8/35) e AC anticardiolipinas IgM em 20,7% (12/58). Houve diferença estatística significativa entre pacientes com hepatite C com e sem NP em relação à presença de AC anti-SSA/RO e antitirosina fosfatase (p=0,028 e p=0,038, respectivamente). Nos pacientes com hepatite C, NP se correlacionou com idade (p < 0,05), grau de fibrose à biópsia hepática (p < 0,05) e alteração do metabolismo da glicose (p < 0,05) e no grupo controle com o diagnóstico de DM (p < 0,01). Não foram verificadas diferenças estatísticas significativas entre pacientes e controles em relação aos escores totais no MEEM, FV semântica, TDR e testes dos dígitos em ordem direta e indireta. A memória de evocação mostrou diferença significativa entre os grupos (p=0,009). Mais pacientes que controles tinham escores <= 23 no MEEM (p=0,025). Resultados semelhantes foram obtidos na comparação entre sujeitos com escolaridade > 4 anos. Não foi verificada diferença estatística entre pacientes e controles em relação ao grau de depressão, ansiedade e desesperança. Os genótipos do HCV não se correlacionaram com nenhuma variável estudada. Conclusão: 38,1% dos pacientes e 18,3% dos controles apresentavam NP. MN ou MNM representaram 41,3%, as PNP 24,1% e as PNP com MN ou MNM sobrepostas 17,2%. Nos pacientes com hepatite C as NP mostraram correlação com AC anti-SSA/RO e antitirosina fosfatase. Foi verificada diferença significativa entre os grupos na memória de evocação e no número de sujeitos que obtiveram escores <= 23 no MEEM, mas não quanto aos sintomas de depressão, ansiedade e desesperança / Background: Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is increasingly considered a systemic disease with numerous extrahepatic manifestations. Peripheral neuropathies (PN) and neuropsychiatric disorders are reported in some series of patients, with a certain heterogeneity between them. Although cognitive dysfunction has been described, some studies failed to prove this association. Few studies on the subject were conducted in Brazil. Objectives: identify disorders in peripheral nerve function and neuropsychiatric dysfunction in treatment-naïve patients with chronic HCV infection without overt hepatic encephalopathy and verify whether there is a relationship with viral genotype, liver fibrosis grade and presence of autoantibodies. Methods: a cohort of 76 adult patients with chronic HCV infection aged 18 years and older (40 women), treatment naïve, not coinfected with hepatitis B virus (HBV), acquired immunodeficiency virus (HIV) or syphilis was evaluated from August 2009 to February 2016 and compared with a control group of 76 individuals (43 women) with a negative screening for HCV, HBV, HIV or syphilis, with similar gender, age and educational level distribution. Patients and controls were clinically evaluated and submitted to a brief cognitive screening (Minimental State Examination (MMSE), clock drawing test (CDT), semantic verbal fluency test (VF) and digit span test (WAIS-III) in direct and inverse order and assessment of mood, anxiety and hopelessness through the Beck Inventory. Hepatitis C patients underwent extensive battery of laboratory tests, genotype determination, insulin dosage, and gammaglobulins, cryoglobulins (CGs), rheumatoid factor (RF), complement fractions, and autoantibody screening. Anatomopathological studies of the liver performed within less than 18 months of the initial study interview were considered for analysis. The Statistical Package for the Social Sciences was used to carry out appropriate tests. Results: PN was found in 29 patients with HCV infection (38.1%) and 14 controls (18.3%) [p = 0.007]. Of the HCV patients with PN, 12 (41.4%) presented MN or MNM, 7 (24.1%) sensory or sensoriomotor PNP, 5 (17.2%) PNP with MN or MNM overlap, 4 (13.8%) radiculopathies and 1 (3.4%) pure motor neuropathy. Of the 14 control subjects with PN, 8 (57,1%) had uni or bilateral medial nerve neuropathy, 4 (28.6%) radiculopathy and 3 (21.4%) PNP. Paresthesias / neuropathic limb pain without objective signs of PN were reported by 26.3% of patients and 7.9% of controls (p < 0.0001). There was no significant difference in the prevalence of diabetes mellitus (DM) between patients and controls (6,6% vs 9,2%). Glucose intolerance was found in 17 (22.4%) HCV patients. Serum CGs were detected in 9.2% (6/65) of the HCV patients and were positive in 13.8% of HCV patients with PN. High serum gamma globulins levels were found in 46.2% (30/64) of the patients, FR in 26.7% (16/60), low C4 levels in 19.3% (16/60), smooth muscle antibodies in 26.2% (18/65), anti-thyroperoxidase antibodies in 22.9% (8/35) and IgM anticardiolipin antibodies in 20.7% (12/58). Anti-SSA / RO and anti-tyrosine phosphatase antibodies were significantly different between HCV patients with and without PN (p = 0.028 and p = 0.038, respectively). PN in HCV patients was correlated with age (p < 0.05), grade of liver fibrosis (p < 0.05) and altered glucose metabolism (p < 0.05) and in the control group with DM (p < 0.01). No statistically significant differences between patients and controls were found in the total scores of MMSE, semantic VF, TDR and digit tests in direct and indirect order. Recall memory showed a significant difference between the groups (p = 0.009). More patients than controls had scores <= 23 in the MMSE (p = 0.025). Similar results were obtained in the comparison between subjects with > 4 years of schooling. No statistical difference was found between patients and controls regarding the degree of depression, anxiety and hopelessness. HCV genotypes did not correlate with any of the studied variables. Conclusion: 38.1% of the patients and 18.3% of the controls had NP. In HCV patients with PN, MN or MMN represented 41.3%, PNP 24.1% and PNP with MN or MMN superimposed 17.2%. Anti-SSA/RO and antityrosine phosphatase antibodies showed a significant difference between HCV patients with and without PN. There was a significant difference between the groups in recall memory and in the number of subjects who obtained scores <= 23 in the MMSE, but not in the symptoms of depression, anxiety and hopelessness

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Assim, o objetivo desse estudo foi investigar os efeitos da exposição ao Al por 60 dias em dose equivalente a exposição humana ao metal através da dieta sobre o Sistema Nervoso Central (SNC), Sistema Nervoso Periférico (SNP), sistema reprodutor masculino e sistema cardiovascular e, comparar com os efeitos de uma exposição alta ao metal com efeitos tóxicos conhecidos. Para isso, ratos Wistar com 3 meses de idade foram divididos em: 1) Grupo 1: baixas doses de Al, onde durante 60 dias os ratos receberam por água de beber: a) Controle – água ultrapura; b) Al na dose de 1,5 mg/kg de peso corporal e, c) Al na dose de 8,3 mg/kg de peso corporal e, 2) Grupo 2: alta dose de Al, onde durante 42 dias os ratos receberam por gavagem: a) Controle – água ultrapura; b) Al na dose de 100 mg/kg de peso corporal. O tratamento com Al mesmo em baixas doses prejudicou a memória de reconhecimento de objetos e promoveu o desenvolvimento de catalepsia nos ratos. Somado a isso, a exposição ao Al aumentou os níveis de espécies reativas de oxigênio (EROs) e de peroxidação lipídica, reduziu a capacidade antioxidante e inibiu a atividade da acetilcolinesterase no hipocampo dos animais. No SNP, o Al promoveu o desenvolvimento de alodínea mecânica, aumentou o estresse oxidativo sistêmico, induziu inflamação com recrutamento de macrófagos e, o metal foi capaz de depositar-se entre as fibras do nervo ciático. Já no sistema reprodutor masculino, a exposição ao Al reduziu a contagem espermática, a motilidade e a produção diária de espermatozides, aumentou a porcentagem de espermatozoides com anormalidades morfológicas, alterou a estrutura testicular, aumentou os níveis de estresse 14 oxidativo e a inflamação testicular, demonstrando que uma baixa concentração do metal nos testículos (3.35 μg/g) é o suficiente para comprometer a espermatogênese e a qualidade dos gametas masculinos. No sistema cardiovascular, o Al aumentou a pressão arterial sistólica, reduziu a resposta vasodilatadora a acetilcolina, aumentou a resposta vasoconstritora a fenilefrina, reduziu a modulação endotelial na resposta vasoconstritora, reduziu a biodisponibilidade de óxido nítrico, o envolvimento dos canais de potássio nas respostas vasculares e aumentou a produção de EROs principalmente via NAD(P)H oxidase e de prostanóides contráteis da via da COX-2. A exposição ao Al aumentou o estresse oxidativo em artérias aorta e mesentérica, reduziu a expressão de mRNA de eNOS e SOD1 e aumentou a expressão da isoforma da NAD(P)H oxidase 1, COX-2 e a expressão de TXA-2 R. Tomados em conjunto, nossos dados demonstram que a exposição subcrônica ao Al por 60 dias em baixa dose, que reflete a exposição humana ao metal através da dieta, alcança um limiar tóxico suficiente para promover efeitos adversos no SNC, SNP, sistema reprodutor masculino e sistema cardiovascular. Além disso, os efeitos de uma exposição em baixa dose são praticamente os mesmos de uma exposição alta ao metal. / Aluminum (Al) is the most important environmental and human contaminant. While a good deal of research has been conducted on the acute toxic effects of Al, little is known about the effects of longer-term exposure at human dietary Al levels. Therefore, the purpose of this study was to investigate the effects of 60-day Al exposure at low doses on Central Nervous System (CNS), Peripheral Nervous System (PNS), male reproductive system and cardiovascular system for comparison with a model of exposure known to produce toxicity in rats. Three-month-old male Wistar rats were divided into two major groups: 1) Grou 1, low aluminum levels - rats were treated orally by drinking water for 60 days as follows: a) Control – received ultrapure drinking water; b) Aluminum at 1.5 mg/kg b.w. and c) Aluminum at 8.3 mg/kg b.w. and 2) Group 2, high aluminum level - rats were treated through oral gavages for 42 days as follows: a) Control – received ultrapure water; b) Aluminum at 100 mg/kg b.w. Al treatment even at low doses promoted recognition memory impairment seen in object recognition memory testing and catalepsy behavior in rats. Moreover, Al increased hippocampal reactive oxygen species (ROS) and lipid peroxidation levels, reduced antioxidant capacity and decreased acetylcholinesterase activity. On PNS, Al promoted the development of mechanical allodynia, increased inflammation in the sciatic nerve, systemic oxidative stress and, is able to be retained in the sciatic nerve. Regarding the male reproductive system, Al decreased sperm count, daily sperm production, sperm motility, normal morphological sperm, impaired testis histology; increased oxidative stress in reproductive organs and inflammation in testis, showing that low concentrations of Al in testes (3.35 μg/g) are sufficient to impair 16 spermatogenesis and sperm quality. On cardiovascular system, Al increased systolic blood pressure, decreased acetylcholine-induced relaxation, increased response to phenylephrine, decreased endothelial modulation of vasoconstrictor responses, the bioavailability of nitric oxide, the involvement of potassium channels on vascular responses, as well as increased ROS production from NAD(P)H oxidase and contractile prostanoids mainly from COX-2 in both aorta and mesenteric resistance arteries (MRA). Al exposure increased vascular ROS production and lipid peroxidation as well as altered the antioxidant status in aorta and MRA. Al decreased vascular eNOS and SOD1 mRNA levels and increased the NAD(P)H oxidase 1, COX-2 and TXA-2 R mRNA levels. Taken together, our data demonstrate that 60-day subchronic exposure to low doses of Al from feed and added to the water, which reflect human dietary Al intake, reaches a threshold sufficient to promote adverse effects on SNC, PNS, male reproductive system and cardiovascular system. Moreover, these effects were almost the same as Al exposure at much higher levels.

A dor neuropática decorre do acometimento das vias somatossensitivas por lesão ou doença e afeta 7% da população geral. No entanto, apenas uma proporção dos doentes com neuropatia desenvolve este tipo de dor. Diversos estudos tentaram comparar doentes acometidos por lesões aparentemente semelhantes do sistema somatossensitivo em busca dos fatores determinantes para a ocorrência e características da dor neuropática, com resultados conflitantes. Parte deste insucesso deriva do fato de que indivíduos diferentes podem ter lesões de nervo semelhantes, mas diferem quanto ao perfil psicológico, epigenético, de polimorfismos de receptores de neurotransmissores, e de catastrofismo. Estas características e uma série de outros fatores interindividuais podem enviesar a interpretação dos achados locais sobre a área de neuropatia e dor. Assim, o estudo de um mesmo indivíduo que possua áreas diferentes de neuropatia com e sem dor neuropática concomitantes serviria para reduzir os vieses interindividuais nas suas avaliações, e poderia revelar alterações locais que se relacionem com a ocorrência de dor neuropática. A hanseníase é uma doença que afeta o sistema nervoso periférico com o padrão de mononeuropatia múltipla frequente. Uma grande proporção de doentes apresenta dor neuropática crônica que ocorre, na maior parte das vezes, após o fim do tratamento farmacológico antibioticoterápico, e que representa intenso impacto negativo na qualidade de vida. Assim, a hanseníase é um modelo de estudo em que um mesmo doente apresenta neuropatia periférica com dor neuropática (D+) em uma área do corpo (n+d+) e em outra parte do corpo (contralateral homóloga) pode apresentar neuropatia sem dor neuropática (n+d-). Ainda, há indivíduos que podem compor um grupo controle de doentes acometidos pela hanseníase, mas que não tem dor neuropática (D-), apresentando áreas de neuropatia sem dor neuropática (n+d-) e áreas corpóreas sem neuropatia (n-d-). O objetivo do presente estudo foi investigar fatores periféricos que poderiam implicar na ocorrência de dor neuropática avaliando doentes com antecedente de hanseníase e mononeuropatia múltipla como modelo. Foram avaliados 37 doentes com hanseníase e dor crônica (D+) e 22 doentes com hanseníase sem dor crônica (D-), grupo-controle. Realizou-se a caracterização sociodemográfica e clínica, exame neurológico padronizado e utilizou-se escalas de avaliação da dor padronizadas e validadas (Inventário Breve de Dor - IBD, Questionário de dor neuropática 4 (DN4), Questionário Breve de Dor McGill e Inventário de Sintomas de Dor Neuropática - ISDN). Sobre cada uma das quatro áreas presentes possíveis (n+d+; n+d-; n+d-; n-d-), realizou-se aferição da sensibilidade exteroceptiva e proprioceptiva por meio de limiares de sensibilidade dolorosa e não dolorosa pelo teste quantitativo de sensibilidade (TQS) e análise morfológico-quantitativa da densidade de fibras nervosas intraepidérmicas (DFNIE), associados à aferição da presença de fatores inflamatórios na neuropatologia cutânea. As formas paucibacilar e dimorfa da hanseníase apresentaram menor limiar de dor ao quente (LDoQ) em comparação com a forma multibacilar (-2,66?C e -4,25?C, p = 0,002, respectivamente). As áreas com dor neuropática apresentaram sinais de disfunção de fibras nervosas do tipo C e hiperestesia em comparação com áreas com neuropatia sem dor neuropática. O LDoQ foi maior em áreas com neuropatia e dor neuropática (47,5 ± 3,4) em comparação com áreas com neuropatia sem dor neuropática (45,9 ± 3,6), p = 0,010, enquanto o limiar de detecção mecânica (LDM) foi menor (1,5 ± 3,6) em áreas com neuropatia e dor neuropática em comparação com áreas com neuropatia sem dor neuropática (5,8 ± 29,6), p = 0,047. Os doentes hansênicos apresentaram diagnóstico de neuropatia de fibras finas grave em todas as áreas de pele amostradas, a média das densidades variaram entre 2,1 a 3,2 fibras por milímetro (abaixo do percentil 5%). Não houve diferença estatisticamente significativa entre as quatro diferentes áreas quanto à DFNIE e quanto a fatores inflamatórios como contagens de macrófagos, linfócitos, células de Langerhans e medida da citocina fator de necrose tumoral alfa. Na modelagem matemática das variáveis significativas, as áreas com neuropatia sem dor tiveram LDoQ 2,30?C mais altos do que as áreas sem neuropatia e sem dor (n-d-). As áreas com neuropatia com dor (n+d+) tiveram LDoQ 3,45 C mais altos do que as áreas sem neuropatia e sem dor (n-d-). Nas análises de modelagem da relação dos dados entre LDoQ e DFNIE, verificou-se que áreas totalmente desnervadas (DFNIE = 0/mm apresentaram aumento do LDoQ estimada de 4,03 C, enquanto as amostras parcialmente inervadas (DFNIE = 1-5fibras/mm) apresentaram um aumento estimado de LDoQ de 1,54 C em comparação às áreas de referência (DFNIE >- 5fibras/mm). Encontrou-se uma relação entre o tempo e o agravamento da neuropatia. A cada mês, decorrido entre o término do tratamento com antibióticos da hanseníase e a avaliação atual, o LDoQ aumentou em 0,03?C, reforçando teorias de que a presença de debris bacterianos podem estar relacionados à ocorrência de neuropatia ativa e vigente, assim como, um potencial papel das reações hansênicas na ocorrência de neuropatia e dor neuropática a longo prazo. As alterações do LDoQ e do LDM foram relacionadas à ocorrência da dor neuropática no presente estudo e podem ter valor prognóstico e de rastreio se esses achados forem replicados em coortes maiores no futuro / Neuropathic pain arises from a lesion or disease of the somatosensory system and affects 7% of the general population. However, only a proportion of patients with neuropathy develop this type of pain. Several studies have attempted to compare patients with apparently similar lesions to the somatosensory system in search of the factors determining the occurrence and characteristics of neuropathic pain, yielding conflicting results. Part of the challenge in such assessment stems from the fact that different individuals may have similar nerve lesions, but may differ in their psychological, epigenetic, neurotransmitter receptor polymorphisms and catastrophism profiles. These features and several other interindividual factors may bias the interpretation of local findings in the area of neuropathy and pain. Thus, the study of the same individual who presents with different areas of neuropathy with and without neuropathic pain concomitantly would reduce the interindividual bias of these assessments, and could reveal local changes related to the occurrence of neuropathic pain. Leprosy is a disease that affects the peripheral nervous system with the frequent pattern of multiple mononeuropathy distribution. A large proportion of patients present chronic neuropathic pain, which occurs most often after the end of the antibiotic therapy drug treatment, and which poses an intense negative impact on the quality of life. Thus, leprosy is a \"model\" in which the same patient presents peripheral neuropathy with neuropathic pain (P+) in one area of the body (n+p+) and in another part of the body (contralateral homologous) presents neuropathy without neuropathic pain (n+p-). In addition, there are individuals who may constitute a control group, who are affected by leprosy but who do not have neuropathic pain (P-), and have body areas with neuropathy without neuropathic pain (n+p-) and body areas without neuropathy (n-p-). The aim of the present study was to investigate peripheral factors that could be related to the occurrence of neuropathic pain by assessing patients with leprosy and multiple mononeuropathy. We evaluated 37 patients with leprosy and chronic pain (P+) and 22 patients with leprosy without chronic pain (P-) (control group). Sociodemographic and clinical characterization were performed, as well as, standardized neurological examination and assessment of pain and related symptoms with validated pain assessment scales (Brief Pain Inventory - BPI, Neuropathic Pain Questionnaire 4 - DN4, McGill Brief Pain Questionnaire and Neuropathic Pain Symptom Inventory - NPSI). On each of the four possible body areas (n+p+; n+p-; n+p-; n-p-), exteroceptive and proprioceptive sensitivity were assessed by means of thresholds of painful and non-painful sensory stimuli by quantitative sensitivity test (QST), as well as, morphological-quantitative analysis of intraepidermal nerve fiber density (IENFD), and assessment of inflammatory factors in cutaneous neuropathology. Paucibacillary and dimorphic forms of leprosy presented lower heat pain threshold (HPT) compared to the multibacillary form (-2.66?C and -4.25 C, p=0.002; respectively). Areas with neuropathic pain had signs of defective C nerve fiber dysfunction and hyperesthesia compared to areas with neuropathy without neuropathic pain. HPT was higher in areas with neuropathy and neuropathic pain (47.5 ± 3.4) compared to areas with neuropathy without neuropathic pain (45.9 ± 3.6), p=0.010), while mechanical detection threshold (MDT) was lower (1.5 ± 3.6) in areas with neuropathy and neuropathic pain compared to areas with neuropathy without neuropathic pain (5.8 ± 29.6), p=0.047. Leprosy patients had a diagnosis of severe small-fiber neuropathy in all areas of skin sampled, the mean densities ranged from 2.1 to 3.2 fibers per millimeter (below 5% percentile). There was no statistically significant difference between the four different areas concerning IEFND and for inflammatory factors such as presence of number of macrophages, lymphocytes, Langerhans cells and cytokine tumor necrosis factor alpha. In the mathematical modeling of significant variables, areas with painless neuropathy (n+p-) had a HPT 2.30?C higher than areas without neuropathy and without pain (n-p-). Areas with neuropathy with pain (n+p+) had a HPT 3.45 C higher than areas without neuropathy and without pain (n-p-). In the modeling analyses between the relationship of HPT and IEFND data, it was found that totally denervated areas (IEFND=0/mm) presented an increase in estimated HPT of 4.03 C, while scarcely innervated samples (IEFND=1-5fibers/mm) presented an estimated increase of HPT of 1.54?C compared to reference areas (IEFND >- 5fibers/mm). We found a relationship between time and worsening of neuropathy. Each month between the termination of the leprosy antibiotic treatment and the present assessment, HPT increased by 0.03°C, supporting theories relating the presence of bacterial debris and the occurrence of active and ongoing neuronal damage, as well as, a potential role of leprosy reactions in the occurrence of neuropathy and neuropathic pain in the long-term. HPT and MDT changes were related to the occurrence of neuropathic pain in the present study and may have prognostic and screening value should these findings be replicated in larger cohorts in the future

Introdução: A Neuropatia Periférica Induzida pela Quimioterapia (NPIQ) é um efeito adverso comum e debilitante ocasionado pela infusão de agentes quimioterápicos neurotóxicos como os taxanos, as platinas, alcalóides da vinca, bortezomibe e talidomida. A administração destas medicações aumentam a sobrevida do paciente, porém, aproximadamente, 30% a 40% desenvolvem NPIQ, o que afeta negativamente o tratamento planejado e a qualidade de vida ao interferir nas atividades diárias do paciente. A NPIQ manifesta-se com sintomas sensitivos (parestesia, disestesia, dor entre outros), motores (fraqueza, alterações na marcha e no equilíbrio, dificuldade nas habilidades motoras finas e outros) e neurovegetativos (constipação, retenção urinária, disfunção sexual e alterações na pressão sanguínea). Até o momento não foi concebido um instrumento que avalie a dor neuropática na NPIQ e, além disso, não há instrumento validado com essa finalidade no Brasil. Objetivos: Realizar a tradução e adaptação transcultural do instrumento Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Assessment Tool (CIPNAT) para a língua portuguesa do Brasil e testar as propriedades psicométricas da versão adaptada em uma amostra de pacientes oncológicos, que apresentavam NPIQ. Métodos: Trata-se de um estudo metodológico com coleta de dados transversal. Para o processo de tradução e adaptação do instrumento, adotou-se o referencial teórico metodológico proposto por Beaton e colaboradores (2000). A coleta de dados ocorreu em dois hospitais referência no tratamento oncológico da cidade de São Paulo. Resultados: Obteve-se uma amostra de 245 participantes, sendo que, 135 (55,1%) apresentavam neoplasia maligna de intestino, 162 (66,1%) usavam um quimioterápico da classe análogos da platina, 125 (51%) manifestavam dormência nas mãos com gravidade média de 6,71 e angústia média de 7,0 (numa escala de 0-10), impactou negativamente nas Atividades de Vida Diária (AVD) como a prática de exercícios, o trabalho e atividades de lazer. Para testar a validade de construto convergente fez-se uma correlação de Spearmam da versão adaptada do CIPNAT com os instrumento NPSI e DN4 e, obteve-se uma moderada correlação. Não foi possível atingir a validade discriminante. A análise fatorial exploratória com rotação varimax identificou dois fatores, sendo estes, sintomas sensitivos e sintomas motores. Em relação a confiabilidade, alcançou-se um alfa de Cronbach de 0,87, considerado satisfatório. O teste-reteste demonstrou uma forte correlação entre a primeira e segunda avaliação pelo CIPNAT, sendo considerado estável. Conclusão: A análise psicométrica do CIPNAT foi adequada. Desta forma, estará disponível um instrumento válido e confiável que rastreia, caracteriza, avalia e mensura a NPIQ e seu impacto nas AVDs para que a enfermagem oncológica promova uma assistência segura e com qualidade / Background: Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy (CIPN) is a common and debilitating adverse effects caused by the infusion of neurotoxic chemotherapeutics such as taxanes, platines, vinca alkaloids, bortezomib and thalidomide. The administration of these medications increase patient survival, however, approximately 30% to 40% develop CIPN, which negatively affects the planned treatment and the quality of life by interfering with daily activities of the patient. The CIPN manifests itself with sensory symptoms (paresthesia, dysesthesia, pain and others), motors (weakness, changes in gait and balance, difficulty with fine motor skills and others) and neurovegetative (constipation, urinary retention, sexual dysfunction and changes in blood pressure). So far, it has not been a tool designed to evaluate the neuropathic pain in CIPN and furthermore, there is no validated instrument for this purpose in Brazil. Aims: To perform the translation and cultural adaptation of Chemotherapy- Induced Peripheral Neuropathy Assessment Tool instrument (CIPNAT) into Portuguese of Brazil and test the psychometric properties of the adapted version in a sample of cancer patients with CIPN. Methods: This is a methodological study with cross data collection. For the process of translation and adaptation of the instrument, it was adopted the methodological theoretical framework proposed by Beaton et al (2000). Data collection occurred in two referral hospitals in the oncological treatment of São Paulo. Results: There was obtained a sample of 245 participants, and that 135 (55.1%) had colorectal neoplasm, 162 (66.1%) used a platinum chemotherapeutic agent, 125 (51%) manifested numbness in the hands with medium gravity of 6.71 and average distress of 7.0 (on a scale of 0-10), impacted negatively on the activities of Daily Living (ADLs) such as exercise, work and leisure activities. To test the convergent validity has made a Spearman\' correlation of the adapted version of CIPNAT with NPSI and DN4 instrument and, was obtained a moderate correlation. Could not achieve the discriminant validity. Exploratory factor analysis with varimax rotation identified two factors, which are, sensory symptoms and motor symptoms. Regarding reliability, it was reached a Cronbach\'s alpha of 0.87, satisfactory. The test-retest showed a strong correlation between the first and second evaluation by CIPNAT and is considered stable. Conclusion: The psychometric analysis of CIPNAT was adequate. Thus, it will be available a valid and reliable instrument that tracks, features, evaluates and measures the CIPN and its impact on ADL for the oncology nursing promotes safe and quality care

A Neuropatia autonômica cardiovascular (NAC), apesar de ter sido apontada como fator de risco independente para doença cardiovascular (DCV) em pacientes com diabetes tipo 1 (DM1), permanece subdiagnosticada. Os objetivos do trababalho foram determinar a prevalência de NAC e seus indicadores clínicos e laboratoriais em pacientes com DM1 e a associação com outras complicações crônicas do diabetes, além de avaliar a concordância entre os critérios diagnósticos da NAC determinados pelos parâmetros da análise espectral e pelos testes reflexos cardiovasculares. Pacientes com DM1, duração da doença &#8805; 5 anos e com idade &#8805; 13 anos foram submetidos a um questionário clínico-epidemiológico, a coleta de sangue e de urina para determinação da concentração urinária de albumina, ao mapeamento de retina, e exame clínico para pesquisa de neuropatia diabética sensitivo motora além da realização de testes reflexos cardiovasculares. Cento e cinquenta e um pacientes com DM1, 53.6 % do sexo feminino, 45.7% brancos, com média de idade de 33.4 13 anos, idade ao diagnóstico de 17.2 9.8 anos, duração de DM1 de 16.3 9.5 anos, índice de massa corporal (IMC) de 23.4 (13.7-37.9) Kg/m2 e níveis de hemoglobina glicada de 9.1 2% foram avaliados. Após realização dos testes para rastreamento das complicações microvasculares, encontramos neuropatia diabética sensitivo motora, retinopatia diabética, nefropatia diabética e NAC em 44 (29.1%), 54 (38%), 35 (24.1%) e 46 (30.5%) dos pacientes avaliados, respectivamente. A presença de NAC foi associada com idade (p=0.01), duração do DM (p=0.036), HAS (p=0.001), frequência cardíaca em repouso (p=0.000), HbA1c (p=0.048), uréia (p=0.000), creatinina (p=0.008), taxa de filtração glomerular (p=0.000), concentração urinária de albumina (p=0.000), níveis séricos de LDL-colesterol (p=0.048), T4 livre (p=0.023) e hemoglobina (p=0.01) e a presença de retinopatia (p=0.000), nefropatia (p=0.000) e neuropatia diabética sensitivo motora (p=0.000), além dos seguintes sintomas; lipotimia (p=0.000), náuseas pós alimentares (p=0.042), saciedade precoce (p=0.031), disfunção sexual (p=0.049) e sudorese gustatória (p=0.018). No modelo de regressão logística binária, avaliando o diagnóstico de NAC como variável dependente, foi observado que apenas a FC em repouso, presença de neuropatia diabética sensitivo motora e retinopatia diabética foram consideradas variáveis independentes significativamente. A NAC é uma complicação crônica comum do DM1, atingindo cerca de 30% dos pacientes estudados e encontra-se associada à presença de outras complicações da doença. Indicadores da presença de NAC nos pacientes avaliados incluíram a idade, duração do diabetes, presença de HAS, frequência cardíaca de repouso e presença de sintomas sugestivos de neuropatia autonômica. O presente estudo ratifica a importância do rastreamento sistemático e precoce desta complicação. / The cardiovascular autonomic neuropathy (CAN), although considered as an independent risk factor for cardiovascular disease (CVD) in both patients with type 1 diabetes (T1D), remains underdiagnosed. The objective were to determine the prevalence, clinical and laboratorial indicators of CAN in patients with T1D and its association with other chronic complications of diabetes and evaluate the concordance between the diagnostic criteria for CAN diagnosis determined by the parameters of spectral analysis and the cardiovascular reflex tests. Patients with T1D aged &#8805; 13 years and diabetes duration &#8805; 5 years underwent a clinical-epidemiological survey, had blood samples collected, urinary samples for the determination of urinary albumin concentration, ophtalmoscopic exam, clinical neurological examination for diabetic neuropathy screeening and cardiovascular reflex tests. One hundred and fifty one patients with T1D, 53.6 % female, 45.7% Caucasian, mean age of 33.4 13 years, age at diagnosis of 17.2 9.8 years, diabetes duration of 16.3 9.5 years, body mass index (BMI) of 23.4 (13.7-37.9) kg/m2, glycated hemoglonin levels of 9.1 2% were evaluated. After performing the tests for screening for microvascular complications, we found diabetic sensory motor neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and CAN in 44 (29.1%), 54 (38%), 35 (24.1%) and 46 (30.5%) of the patients, respectively. CAN was associated with age (p=0.01), diabetes duration (p=0.036), hypertension (p=0.001), resting heart rate (p=0.000), HbA1c (p=0.048), urea (p=0.000), creatinine (p=0.008), glomerular filtration rate (p=0.000), urinary albumin concentration (p=0.000), LDL-cholesterol (p=0.048), free T4 (p=0.023), hemoglobin (p=0.01) and presence of retinopathy (p=0.000), nephropathy (p=0.000) and diabetic neuropathy (p=0.000), the following symptons syncope (p=0.000), post prandial nausea (p=0.042), early saciety (p=0.031), sexual dysfunction (p=0.049) and gustatory sweating (p=0.018). In binary logistic regression model evaluating the diagnosis of CAN as a dependent variable, it was observed that only resting heart rate, presence of diabetic neuropathy and retinopathy were considered independent variables significantly. CAN is a common chronic complication of T1D affecting about 30% of the studied population and is associated with the presence of other chronic complications of T1D. Indicators of the presence of CAN included age, duration of diabetes, presence of hypertension, resting heart rate and symptoms suggestive of autonomic neuropathy. This study confirms the importance of systematic and early screening for this complication.

Introdução: A presença de perdas auditivas de origem neural no adulto que já desenvolveu linguagem pode acarretar alteração de compreensão da fala com dificuldade na discriminação auditiva dos sons e entendimento completo da mensagem. Entre as causas de perdas auditivas neurais está o distúrbio do espectro da neuropatia auditiva (DENA). A maioria das publicações sobre o DENA descrevem o padrão do diagnóstico auditivo, entretanto as consequências dessa alteração auditiva para a comunicação do indivíduo e as implicações dessas para o tratamento fonoaudiólogico são escassas. Faz-se necessária a identificação das especificidades linguísticas a serem avaliadas nos neuropatas, por meio de um protocolo de avaliação direcionado, para permitir a elaboração de diretrizes terapêuticas bem delineadas. Objetivo: Este estudo teve como objetivo descrever as manifestações linguísticas em adultos com o Distúrbio do espectro da neuropatia auditiva (DENA). Métodos: Foram incluídos neste estudo pacientes adultos identificados com o diagnóstico de DENA, alfabetizados, sem alterações neurológicas e cognitivas, no período entre 2007 e 2009 no setor de Fonoaudiologia do Ambulatório de Otorrinolaringologia do HCFMUSP. Doze pacientes foram selecionados, sendo 8 do sexo masculino (66,7%), com idades entre 18 e 50 anos. Foi elaborado um protocolo de anamnese incluindo dados sobre escolaridade, uso de amplificação sonora individual (AASI) e queixas auditivas específicas. O protocolo de avaliação constou de provas que abordaram a avaliação da recepção auditiva e da emissão de fala (identificação fonêmica; inteligibilidade; leitura e compreensão de texto e consciência fonológica) e da expressão (fala e elaboração). Os estímulos foram dados por via somente auditiva e no modo auditivo e visual (com leitura orofacial - LOF). Resultados: As principais características observadas nestes pacientes: sexo masculino, ensino fundamental incompleto, uso de AASI menor que três meses em ambas as orelhas, dificuldade de ouvir em ambientes ruidosos e diálogo foram as situações comunicativas que geraram maior dificuldade na expressão. Observou-se que em todas as provas com apoio da LOF, houve melhora significativa da percepção da fala do ponto de vista clínico. Conclusões: As especificidades linguísticas dos pacientes adultos com DENA encontradas foram: baixa escolaridade, velocidade de fala alterada, dificuldade de compreensão de texto tanto pela via auditiva como pela leitura, dificuldade de consciência fonológica, melhora da repetição de palavras e frases com o uso da LOF. / Introduction: Post linguistic neural hearing loss in adults can lead to speech alterations and difficulties in auditory discrimination of sounds and comprehension of the message. Auditory neuropathy spectrum disorder (ANSD) is among the causes of neural hearing loss. Most studies on ANSD describe the standard for auditory diagnosis. However, the consequences of such hearing impairment in communication and its implication on speech therapy are scarce. Thus, it is necessary to identify the specific language aspects to be assessed in neurologically impaired individuals through a directed assessment protocol to allow the development of outlined treatment guidelines. Objective: This study aimed to describe the linguistic manifestations in adults with ANSD. Methods: The study included adults diagnosed with ANSD, who were literate and had no neurological or cognitive alterations. Data collection was carried out between 2007 and 2009 at the Speech, Language and Hearing service of the Clinic of Otorhinolaryngology of HCFMUSP. Twelve patients, eight males (66,7%) with ages ranging from 18 and 50 years of age were selected. An anamnesis protocol was designed. This protocol included data on education, use of hearing aids (HA) and specific hearing complaints. The assessment protocol consisted on tests of auditory reception and production of speech (phonemic identification; intelligibility; reading and text comprehension; and phonological awareness) and expression (speech and elaboration). The stimuli input were given in auditory only and in auditory plus visual mode (with lip reading). Results: The main characteristics observed in all participants were: male gender; incomplete primary school; use of hearing aids for less than three months in both ears; difficulty hearing in noisy environments; and dialogue, were the communicative situations that led to greater difficulty in expression. A significant improvement in speech perception was observed in all tests with lip reading. Conclusions: The language specificities of individuals with ANSD were: low educational level; speech rate alterations; difficulty in reading comprehension both by hearing and by reading; difficulty in phonological awareness; improvement of words and phrases repetition using LR.

A investigação de parâmetros biomecânicos no movimento humano tem trazido importantes discussões sobre a função do sistema músculo-esquelético e o controle deste movimento. O andar humano é um dos comportamentos motores mais investigados pela biomecânica e seus aspectos mecânicos contribuem de forma a caracterizar, identificar e intervir em situações patológicas. A investigação de parâmetros dinâmicos, cinemáticos e eletromiográficos na marcha patológica pode beneficiar de forma significativa a compreensão dos mecanismos de controle do andar e as alterações compensatórias geradas, assim como contribuir nas intervenções terapêuticas e preventivas em sujeitos portadores de alguma doença que acometa o sistema músculo-esquelético. No presente estudo, buscou-se descrever e interpretar, sob a perspectiva da biomecânica, o andar em cadência auto-selecionada de sujeitos diabéticos neuropatas em esteira rolante, considerando os parâmetros dinâmicos, temporais, espaciais e eletromiográficos durante a fase de apoio. Investigou-se também aspectos sensoriais plantares e motores a fim de caracterizar os sujeitos neuropatas e controles estudados. Valores da sensibilidade somatossensorial e limiares de tolerância à dor nos sujeitos diabéticos neuropatas apresentaram significativamente maiores em relação ao grupo de sujeitos controle estudado, valores considerados fora do padrão de normalidade esperado. A cadência autoselecionada e a velocidade obtida na esteira rolante foram significativamente menores durante o andar dos neuropatas em relação aos sujeitos controle. Os tempos de apoio simples, duplo, comprimento da passada e do passo durante a marcha nos sujeitos diabéticos neuropatas apresentaram-se significativamente maiores em relação ao grupo controle. Foram observados menores picos de força vertical nos sujeitos neuropatas e menores deflexões da força vertical, conseqüências secundárias da estratégia de redução da velocidade do andar em neuropatas que buscam um padrão mais conservativo e estável do seu andar. As respostas eletromiográficas dos músculos da perna e coxa apresentaram-se com menores magnitudes e com picos de ativação atrasados em relação ao padrão normal de recrutamento, especialmente o m. tibial anterior bilateralmente nos neuropatas. Interpreta-se tal fato como uma provável alteração no mecanismo de controle central e/ou periférico da marcha em sujeitos diabéticos neuropatas decorrente dos déficits sensoriais periféricos e motores conseqüentes da doença investigada. O mecanismo de redução de choques na marcha apresentou-se de forma ineficiente em função das respostas atrasadas eletromiográficas tanto de m. vasto lateral, quanto de m. tibial anterior. Conclui-se que a neuropatia diabética periférica acomete não só respostas somatossensoriais e motoras periféricas mas também mecanismos intrínsecos de controle modificando a eficiência do tornozelo em seu papel na marcha, comprometendo desta forma alguns dos principais requisitos para o andar que são a progressão e o equilíbrio / Biomechanical investigation of the human movement has been bringing important discussions about the musculoskeletal system functions and the control of movement. The human walking is one of the most studied motor behaviors and its mechanical aspects contribute to characterize, identify, and intervene in pathological conditions. Dynamic, kinematic, and electromyographic analyses of pathological gait can significantly help the comprehension of the control mechanism of gait and its compensatory alterations. These analyses can also contribute to therapeutic and preventive interventions in patients whose walking behavior is altered due to some disease that accomplish the neuromotor system. In the present study, we described and interpreted self-cadence walking in a treadmill of neuropathic diabetic subjects under biomechanical considerations, such as dynamic, temporal, spatial, and electromyographic analysis during stance phase. We also studied sensorial and motor aspects in order to characterize the neuropathic and control subjects. The somatossensorial responses and pain tolerance threshold in the neuropathic subjects were significantly higher and considered away from the normal patterns. The self-cadence and the treadmill velocity were significantly lower in neuropathic gait. Single and double stance time, stride and step length were significantly higher during neuropathic gait. The neuropathic subjects showed lower vertical force peaks and lower deflections of vertical force and those findings were secondary consequences of the conservative strategy of lowering the gait velocity adopted by the neuropathic in order to reach a more stable locomotor pattern. The electromyographic responses of the thigh and leg muscles in neuropathic subjects showed lower magnitudes and were delayed comparing to the normal recruitment pattern, specially the anterior tibialis muscle right and left. These findings lead us to conclude that probably central and/or peripheral control mechanisms of the gait of neuropathic diabetic patients are altered due to somatossensorial and motor deficits. The mechanism of load reduction during walking was considered inefficient because of the activation delay of the lateral vastus and anterior tibialis muscles. We conclude that the peripheral diabetic neuropathy damages not only somatossensorial and motor sources but also intrinsic mechanisms of motor control leading to alterations in the ankle efficiency in gait. This resulting distal inefficiency compromises some of the principal requirements to gait, which are progression and balance

La neuropathie sensitive et motrice héréditaire avec agénésie du corps calleux (NSMH/ACC) se traduit par une atteinte neurodégénérative sévère associée à des anomalies développementales dans le système nerveux central et du retard mental. Bien que rare dans le monde, ce désordre autosomique récessif est particulièrement fréquent dans la population Québécoise du Canada Français du fait d’un effet fondateur. L’unique étude réalisée sur la mutation québécoise du gène qui code pour le co-transporteur de potassiumchlore 3 (KCC3) a montré qu’il y a une perte de fonction de la protéine. Cependant, la maladie est également retrouvée hors du Québec et il reste encore à élucider les pathomécanismes mis en jeu. Nous avons donc séquencé les 26 exons du gène KCC3 chez des individus recrutés dans le monde entier et suspectés d’être atteints de la maladie. Nous avons ainsi identifié trois nouvelles mutations. L’étude fonctionnelle de ces mutations nous a confirmé la perte de fonction systématique des co-transporteurs mutés. Puisque l’inactivation de KCC3 se produit majoritairement via l’élimination de segments peptidiques en C-terminus, nous avons concentré notre attention sur l’identification des interactions qui s’y produisent. À l’aide d’approches double hybride, pull-down et immunomarquage, nous avons déterminé que KCC3 interagit avec la créatine kinase CK-B et que cette interaction est perturbée par les mutations tronquantes. De plus, l’utilisation d’un inhibiteur de créatine kinase inactive KCC3, ce qui démontre qu’il existe bien un lien fonctionnel et pathologique entre KCC3 et ses partenaires C-terminaux. Nous avons aussi identifié des anomalies majeures de localisation membranaire des KCC3 mutés. Que KCC3 soit tronqué ou pleine longueur, sa distribution subcellulaire est affectée dans des cellules en culture, dans les ovocytes de Xenopes et dans des échantillons de cerveau de patients. La perte d’interaction entre KCC3 et CK-B et/ou les défauts de transit intracellulaire de KCC3 sont donc les mécanismes pathologiques majeurs de la NSMH/ACC. / Heredirary motor and sensory neuropathy with agenesis of the corpus callosum (HMSN/ACC) is a severe neurodegenerative disease associated with developmental anomalies in the central nervous system and mental retardation. Although rare worldwide, this autosomal-recessive disorder is frequent in the French-Canadian population of Quebec because of a founder effect. Different mutations in the gene coding for the potassiumchloride co-transporter 3 (KCC3) have been associated with the disease; however, little is known about the mechanisms leading to the inactivation of the co-transporter. We sequenced 26 exons of the KCC3 gene in individuals recruited worldwide and suspected to be affected by the disease. We identified three new mutations. The functional study of these mutations gave confirmation of a systematic loss-of-function of the mutant co-transporters. As the loss of function occurs mainly via the elimination of C-terminal peptide fragments, we focused on the identification of C-terminal interacting partners. Using different biochemical approaches, such as yeast two-hydbrid, pull-down, and immunostaining, we established that KCC3 interacts with the brain-type creatine kinase CK-B and that this interaction is disrupted by the HMSN/ACC truncation mutations. In addition, a specific creatine kinase inhibitor inactivates KCC3 and shows for the first time the functional link between KCC3 and its C-terminal partners. In addition, we found that anomalies in KCC3 transit—as seen in cultured cells, in Xenopus oocytes, and in human brain samples—is a major pathogenic mechanism that also leads to the disease manifestations.