Orientador: Chung Man Chin / Banca: Maria do Carmo Longo / Banca: Maria Luiz Cruz / Resumo: A doença de Chagas representa um dos mais sérios problemas médico-sanitários da América Latina. Nos 21 países endêmicos, estima-se que 18 a 20 milhões de pessoas estejam infectadas e cem milhões estão sob risco. No Brasil apenas o benznidazol está disponível para o tratamento apresentando alta incidência de efeitos adversos e ineficácia na fase crônica da doença. O desenvolvimento de fármacos mais eficazes e com menor toxicidade contra a doença de Chagas é necessário, e para tal é importante o conhecimento dos alvos terapêuticos para o planejamento racional por novos compostos. Estudos demostraram que a tripanotiona redutase (TR) é a enzima chave do metabolismo anti-oxidativo do T. cruzi. Os nitrofuranos atuam como substratos da TR e são também efetivos inibidores enzimáticos da redução do tripanotiona dissulfeto. Entre os compostos nitrofurânicos, o nitrofural apresentou atividade contra T. cruzi, mas alta toxicidade por via oral e severos efeitos adversos. A latenciação de fármacos é um dos métodos de modificação molecular que tem como objetivo melhorar as características de fármacos protótipos. Sabendo disto, Chung (1996) sintetizou uma série de pró-fármacos recíprocos seletivos de nitrofural e primaquina, culminando na obtenção do derivado hidroximetilnitrofural (NFOH). Este se mostrou mais ativo de todos os derivados sintetizados, tanto em formas amastigotas quanto em tripomastigotas nos ensaios in vitro contra T. cruzi. Os compostos que possuem grupos nitro na sua molécula geralmente apresentam atividade mutagênica, estudos indicaram que a latenciação do nitrofural em NFOH foi capaz de diminuir a atividade mutagênica em aproximadamente 4 vezes. Diante do exposto, o objetivo deste trabalho foi iniciar os estudos de toxicidade do derivado... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo). / Abstract: The Chagas' disease represents one of the most serious sanitary medical problems of Latin America. In the 21 endemic countries, it is estimated that 18 to 20 million people are infected and 100 million are under risk. Only one drug is available in Brazilian market: benznidazole, which shows high side effects and is ineffective in the chronic phase of the disease. The development of more efficient drugs with lower toxicity against the Chagas disease is necessary and for it, it is important the knowledge of therapeutic targets for the design of new compounds. Studies showed that trypanothione reductase (TR) is a key enzyme of the antioxidant metabolism of T. cruzi. Nitrofurans act as substrates of TR and are also effective enzymatic inhibitors of the reduction of trypanothione disulfide. Among the nitrofurans conpounds, nitrofurazone presented activity against T cruzi, but showed high toxicity by oral route and severe side effects. Latentiation is one process of molecular modification, which has the purpose to improve pharmaceutical and physical-chemical properties and decrease drug toxicity. In this way, Chung (1996) has synthesized the prodrug hydroxymethylnitrofurazone (NFOH), showing high activity in amastigotes forms in vitro assay against T. cruzi. Nitrocompounds generally presents mutagenic activitys. Studies suggested that the latentiantion of nitrofurazone giving NFOH was able to reduce toxicity activity in four times. According to this, the purpose of this work was to accomplish toxicity studies of the derivative compound. The results obtained in the tests acute toxicity in mice and rate suggested a lower toxicity of NFOH, obtaining a median lethal dose in relation to NF...(Complete abstract, click electronic address below). / Mestre

Tesis para optar al grado académico de Doctor en Química / La presente tesis doctoral exhibe un estudio químico y biológico de dos familias de nitrocompuestos: derivados de Nitrofurano y derivados de Nitroindazol, con el propósito principal de obtener nuevos aspectos acerca de los mecanismos de acción tripanocida de estos potenciales nuevos fármacos, capaces de superar las limitancias que presentan las actuales drogas empleadas en el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Nifurtimox, Benznidazol y otros fármacos empleados en contra el mal de Chagas y algunos tipos de cánceres son capaces de producir radicales libres, los cuales en presencia de oxígeno, generan a través de un ciclo redox, especies reactivas de oxígeno, las cuales son sustancias altamente reactivas. El exceso de radicales libres puede generar daño celular (estrés oxidativo), este daño ocurre sólo si la acción de estos radicales no es remediada por los mecanismos de defensa presentes en cada organismo, como son los antioxidantes. En el mismo orden de ideas, se utilizó la Resonancia de Espín Electrónico para obtener información directa de las especies radicalarias. Además el uso de la técnica de spin trapping permitió evidenciar especies reactivas de oxígeno en medio biológico, durante la metabolización de los compuestos testeados. Voltamperometría cíclica se empleó como una herramienta valiosa para evaluar el mecanismo de reducción de ambas familias, donde fue posible identificar un mecanismo de autoprotonación. Además resultó útil para la determinación parámetros de significancia biológica. Por otra parte, también se realizó la exploración de los confórmeros de mínima energía y de las propiedades electrónicas empleando cálculos teóricos, específicamente teoría de funcionales de la densidad (DFT). Estos indicaron que los derivados de nitrofurano neutros tendían a adoptar una conformación plana estabilizada, mientras que los radicalarios lo hacían a través del plegado de su cadena lateral respecto del anillo. La familia de nitroindazoles también mostró que las conformaciones más estables dependían de la influencia de los sustituyentes. La correlación de las propiedades electrónicas con el potencial de pico catódico fue posible empleando el funcional híbrido B3LYP/6-31G*+(d,p). Finalmente, los ensayos biológicos mostraron que los derivados de nitrofurano resultan ser activos contra T. cruzi cepa Dm28C, frente a sus formas morfológicas epimastigotes y tripomastigote, encontrando valores de IC50 comparables y mejores a los reportados para las drogas parentales / The present investigation show a chemical and biological study about two families of nitro compounds: Nitrofurane and Nitroindazole derivatives, whith the target to obtain the main characteristic about tripanocide action mechanism of its new potential drugs, able to overcome the limitation the current treatment of Chagas disease. Nifirtimox, benznidazol and other drugs used against Chagas disease and some of the other types of cáncer disease are able to produce free radicals in which the presence of the oxygen, create through the redox cicle a reactive oxygen species (ROS) they are higly reactive subtances . The excess of the free radical can produce a celular damage (oxidative stress) this damage ocurs only if the action of these free radicals is not avoided by the action of antioxidant mechanism present in the organism. In the same order we used the Electronic Spin Resonance to get direct information about the free radicals. Besides the technique use of Spin Trapping allowed to show the ractive oxygen species of in a biological enviroment, during the methabolism of the testing compound. We used a very important tool called Cyclic Voltametry in order to valued the reduction mechanism of these compund. It was posible to identify an autoprotonation mechanism, besides CV was used to obtain parameters of biologycal significance. In the other hand we also realized a conformational study and the electronic properties using theorical calculations, specifically Density Functional Theory (DFT). This study indicates that the neutral nitrofurane derivatives adopt one plane stabilized conformation, meanwhile the nitro radical structures adopted the stabilised conformation trough the plication of the lateral chains respect to the nitrofurane ring. The Nitroindazoles family showed that stabilised conformation depends on the influence of the subtituents. The correlation of the electronic properties with the cathodic peak potential was possbile using the Hybrid functional B3LYP/6-31G*+(d,p). Finally the biologycal essays showed that the nitrofuranes derivates are actives against T. cruzi strain Dm28C, obtained values of IC50, better and comparables with the parental drugs / Conicyt

Doctor en Química / El uso de antibacterianos de tipo nitrofurano en animales que serán utilizados como productos de consumo humano en cualquiera de sus etapas, se encuentra prohibido a nivel mundial. Debido a esto se hace necesario realizar el análisis de estos nitrocompuestos en los diversos alimentos de origen animal; HPLC-MS es la metodología aceptada como oficial por la FDA. Al respecto, en esta Tesis se desarrolla una técnica electroanalítica para el análisis de nitrocompuestos en muestras de origen animal y/o biológicas, como músculo de pollo y orina, utilizando nanoestructuras de carbono como electrodo de trabajo. Para tal efecto se estudió el comportamiento de la corriente debida a la reducción del grupo nitro a hidroxilamina vía 4 electrones. De acuerdo a este estudio se establecieron los potenciales óptimos de reducción para realizar el análisis voltamperométrico. Se realizó un estudio de la respuesta de la corriente de pico utilizando voltametría lineal de barrido y electrodo de carbón vítreo modificado con nanotubos de carbono y nanotubos de carbono oxidados, preparando la suspensión en distintos disolventes (agua, DMF, Nafión) y con diferentes concentraciones de nanotubos. Posteriormente y con la finalidad de mejorar la reproducibilidad y el límite de detección, se implementó el uso de un sistema FIA en conjunto con el uso de voltametría lineal de barrido y electrodos serigrafiados de nanotubos de carbono y nanofibras de carbono. Se desarrolló un pretratamiento de activación de los electrodos serigrafiados, que permitió aumentar la rugosidad y el área electroactiva 19 veces, lo que fue corroborado por estudios de cronocoulombimetría e imágenes obtenidas con Microscopía de barrido electrónico (SEM) y Microscopía de barrido electroquímico (SECM). Esto pretratamiento permitió alcanzar límites de detección inferiores a 3×10-8M para cada uno de los nitrocompuestos en estudio / Nitrofurans antibiotics for animals that will be used for human consumption in any of its stages have been prohibited worldwide. As result of that regulation nitro compounds in various foodstuffs of animal origin should be analyzed. HPLC-MS is the official accepted methodology by the FDA. The aim of this thesis is to develop an electroanalytical method for determination of nitro compounds in biological and/or animal origin samples, such as chicken muscle and urine by using carbon nanostructures as a working electrode. For this purpose we studied the behavior of the current due to the reduction of the nitro group to hydroxylamine via to four electrons. According to this study the optimal reduction potentials were established for the voltammetric analysis. The response of the peak current (ip) by using Linear sweep Voltammetry (LSV) on a Glassy Carbon Electrode (GCE) modified with carbon nanotubes and oxidized carbon nanotubes was studied. Different solvents (water, DMF, Nafion) as well as also different concentrations of nanotubes on suspension were prepared. Subsequently trying to improve the reproducibility and the detection limit a Flow Injection Analysis (FIA) system was implemented in conjunction with the use of linear sweep voltammetry on carbon nanotubes and carbon nanofibers electrodes. Activation pretreatment for screen printed electrodes was developed and applied before to the LSV analysis allowing to increases the electroactive area 19 folds and the surface roughness, these facts was corroborated by using Chronocoulometry and images obtained by Scanning Electron Microscopy (SEM) and Scanning Electrochemical Microscopy (SECM). Consequently low detection limits (below to 3×10-8M) were obtained to every studied nitrofuran

Orientador: Ana Marisa Fusco-Almeida / Coorientador: Rondinelli Donizetti Herculano / Banca: Sergio Luiz de Souza Salvador / Banca: Juliana Campos Junqueira / Banca: Jean Leandro dos Santos / Banca: Janaina Habib Jorge / Resumo: O aumento na incidência de infecções fungicas tem progredido significativamente e dados epidemiológicos mostram que as leveduras do gênero Candida são as principais responsáveis pelas micoses em humanos. A terapêutica para o tratamento dos processos infecciosos causados por fungos tem encontrado uma série de problemas, como a crescente evolução da resistência aos antimicrobianos, o número restrito de fármacos disponíveis e os efeitos colaterais. Neste contexto, faz-se necessário o desenvolvimento de antifúngicos mais eficazes e menos tóxicos. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi o de realizar a síntese e verificar a atividade antifúngica de derivados nitrofuranos contra células planctônicas e biofilmes de cepas padrão de Candida spp., bem como analisar os efeitos tóxicos destes compostos em modelos alternativos ao uso de mamíferos. Realizou-se a síntese e caracterização físico-química de derivados nitrofuranos. Estes tiveram sua sensibilidade testada contra células planctônicas e biofilmes de Candida spp. nos tempos de 6, 24 e 48 horas. Além disso, foram realizados ensaios de citotoxicidade dos derivados nitrofuranos, bem como ensaios de toxicidade em Galleria mellonella, Danio rerio (zebrafish) e Caenorhabditis elegans. Os resultados obtidos mostraram que os compostos L7CF 113 e L7CF165 foram os que apresentaram melhor atividade antifúngica. Os biofilmes de C. albicans, C. krusei e C. glabrata formados em 6 horas apresentaram atividade metabólica reduzida quando em... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The increase in the incidence of fungal infections has progressed significantly and epidemiological data show that yeasts of the genus Candida are the main responsible for the mycoses in humans. Therapy for the treatment of infectious processes caused by fungi has encountered a number of problems, such as the increasing evolution of antimicrobial resistance, the limited number of drugs available and the side effects. In this context, the development of more effective and less toxic antifungal agents is necessary. The objective of the present study was to perform the synthesis and to verify the antifungal activity of nitrofuran derivatives against planktonic cells and biofilms of references strains of Candida spp., as well as to analyze the toxic effects of these compounds in alternative models to the use of mammals. The physicochemical synthesis and characterization of nitrofuran derivatives was carried out. These had their sensitivity tested against planktonic cells and biofilms of Candida spp. at times of 6, 24 and 48 hours. In addition, cytotoxicity assays of nitrofuran derivatives as well as toxicity assays were performed in Galleria mellonella, Danio rerio (zebrafish) and Caenorhabditis elegans. The results obtained showed that the compounds L7CF 113 and L7CF 165 showed the best antifungal activity. The biofilms of C. albicans, C. krusei and C. glabrata formed in 6 hours showed reduced metabolic activity when in contact with the compounds L7CF 113 and L7CF 165 in concentrations equal to or greater than 62.50 μg / mL. The biofilms of C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapasilosis and C.tropicalis, formed at 24 and 48 hours, presented reduced metabolic activity for compound L7CF 113 and L7CF 165 in concentrations equal to or greater than 125 μg / mL. The cytotoxicity assays... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:25:26Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-02-18Bitstream added on 2014-06-13T18:53:21Z : No. of bitstreams: 1 nogueirafilho_maf_me_arafcf.pdf: 498252 bytes, checksum: d20af41ad3c23eecfd5204ddd0e9510e (MD5) / O pró-fármaco hidroximetilnitrofural (NFOH) apresenta atividade antichagásica com grande diminuição da toxicidade e maior atividade contra formas amastigotas do T. cruzi quando comparadas ao seu fármaco matriz nitrofural (NF). Essas vantagens tornam o pró-fármaco uma possível alternativa terapêutica tanto para o tratamento da fase aguda, quanto da fase crônica da doença de Chagas. Nesse trabalho foi investigado o perfil farmacocinético do NFOH em modelo animal não roedor, estudo necessário para a continuidade do desenvolvimento do pró-fármaco. O NF foi administrado por via intravenosa e oral nas doses de 6,35 e 63,5 mg/kg, respectivamente, e o NFOH 8,05 e 80,5 mg/kg respectivamente; em coelhos albinos (n=20). Após a administração foram realizadas coletas seriadas de sangue dos animais por punção venosa. As amostras foram processadas e analisadas por método bioanalítico validado, utilizando-se um sistema MS. O sistema operou em modos positivo e negativo para as leituras dos compostos - NF e NFOH- e do padrão interno (diclofenaco 5ug/mL em metanol), sob eluição de fase móvel composta por água:metanol (50:50). As médias dos parâmetros farmacocinéticos foram calculadas pelas curvas de concentração plasmática versus tempo e comparadas pelo teste de Mann-Whitney (p<0,05). O NF apresentou biodisponibilidade oral de 114,97% no modelo animal e na administração oral este composto apresentou meia-vida de eliminação de 276,09 minutos, estatisticamente diferente da meia vida apresentada na administração intravenosa (17,32 minutos). A administração do NFOH permitiu o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos tanto do pró-fármaco quanto do NF liberado pelo mesmo. O perfil farmacocinético do NF administrado comparado ao do NF obtido do pró-fármaco não foi estatisticamente diferente. A biodisponibilidade oral relativa do NF a partir do pró-fármaco administrado foi de 60,1% / The prodrug hydroximethylnitrofurzone (NFOH) presents antichagasic activity with greatly reduced toxicity compared to its drug matrix nitrofurazone (NF). Besides these new characteristics, the prodrug was more active against the parasite T. cruzi amastigotes. These advantages make the prodrug a possible therapeutic alternative for the treatment of both acute and the chronic phase of Chagas disease. Male albino rabbits (n=20) were divided into four groups and subjected to single administration of NF and NFOH. NF was administered intravenously and orally in doses of 6.35 and 63.5 mg / kg respectively, and NFOH, in doses 8.05 and 80.5 mg / kg respectively. After administration, serial blood samples were collected by venipuncture. The samples were processed and the final product was analyzed by MS. The system operated in positive and negative modes for the determination of compounds and internal standard, under elution of the mobile phase 50:50 water: methanol. The NF presented an oral bioavailability of 114.97% in the albino rabbits and oral administration showed half-life of 276.09 minutes due to the absorption process against 17.32 obtained in the intravenous administration. The administration of NFOH allowed the calculation of pharmacokinetic parameters of the prodrug, and the NF obtained from NFOH administration. Comparing the behavior of NF administered orally and obtained from the prodrug was not evidenced significant changes in the pharmacokinetic profiles. The relative oral bioavailability of NF obtained from the NFOH was 60,1%.

Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Banca: Elza Kimura / Banca: Jean Leandro dos Santos / Resumo: O pró-fármaco hidroximetilnitrofural (NFOH) apresenta atividade antichagásica com grande diminuição da toxicidade e maior atividade contra formas amastigotas do T. cruzi quando comparadas ao seu fármaco matriz nitrofural (NF). Essas vantagens tornam o pró-fármaco uma possível alternativa terapêutica tanto para o tratamento da fase aguda, quanto da fase crônica da doença de Chagas. Nesse trabalho foi investigado o perfil farmacocinético do NFOH em modelo animal não roedor, estudo necessário para a continuidade do desenvolvimento do pró-fármaco. O NF foi administrado por via intravenosa e oral nas doses de 6,35 e 63,5 mg/kg, respectivamente, e o NFOH 8,05 e 80,5 mg/kg respectivamente; em coelhos albinos (n=20). Após a administração foram realizadas coletas seriadas de sangue dos animais por punção venosa. As amostras foram processadas e analisadas por método bioanalítico validado, utilizando-se um sistema MS. O sistema operou em modos positivo e negativo para as leituras dos compostos - NF e NFOH- e do padrão interno (diclofenaco 5ug/mL em metanol), sob eluição de fase móvel composta por água:metanol (50:50). As médias dos parâmetros farmacocinéticos foram calculadas pelas curvas de concentração plasmática versus tempo e comparadas pelo teste de Mann-Whitney (p<0,05). O NF apresentou biodisponibilidade oral de 114,97% no modelo animal e na administração oral este composto apresentou meia-vida de eliminação de 276,09 minutos, estatisticamente diferente da meia vida apresentada na administração intravenosa (17,32 minutos). A administração do NFOH permitiu o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos tanto do pró-fármaco quanto do NF liberado pelo mesmo. O perfil farmacocinético do NF administrado comparado ao do NF obtido do pró-fármaco não foi estatisticamente diferente. A biodisponibilidade oral relativa do NF a partir do pró-fármaco administrado foi de 60,1% / Abstract: The prodrug hydroximethylnitrofurzone (NFOH) presents antichagasic activity with greatly reduced toxicity compared to its drug matrix nitrofurazone (NF). Besides these new characteristics, the prodrug was more active against the parasite T. cruzi amastigotes. These advantages make the prodrug a possible therapeutic alternative for the treatment of both acute and the chronic phase of Chagas disease. Male albino rabbits (n=20) were divided into four groups and subjected to single administration of NF and NFOH. NF was administered intravenously and orally in doses of 6.35 and 63.5 mg / kg respectively, and NFOH, in doses 8.05 and 80.5 mg / kg respectively. After administration, serial blood samples were collected by venipuncture. The samples were processed and the final product was analyzed by MS. The system operated in positive and negative modes for the determination of compounds and internal standard, under elution of the mobile phase 50:50 water: methanol. The NF presented an oral bioavailability of 114.97% in the albino rabbits and oral administration showed half-life of 276.09 minutes due to the absorption process against 17.32 obtained in the intravenous administration. The administration of NFOH allowed the calculation of pharmacokinetic parameters of the prodrug, and the NF obtained from NFOH administration. Comparing the behavior of NF administered orally and obtained from the prodrug was not evidenced significant changes in the pharmacokinetic profiles. The relative oral bioavailability of NF obtained from the NFOH was 60,1%. / Mestre

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:25:37Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1125_1.pdf: 3490678 bytes, checksum: 347a62790e8d9bfb7abcdf2e63109656 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Na literatura, há um grande número de trabalhos que buscam obter derivados de semicarbazonas e tiossemicarbazonas, contendo heterociclos, com aplicações farmacológicas, como antimicrobiana, antichagásica, antifúngica, antineoplásica e anticonvulsivante. Pesquisas vêm obtendo sucesso na busca de novos compostos bioativos híbridos dos núcleos 2-isoxazolina[5,4-b]piperidina e 2-isoxazolina[5,4-b]pirrolidina, como por exemplo os derivados aril-hidrazonas e amidas deste biciclos que apresentaram ação antinociceptiva e anti-inflamatória, respectivamente. Desta forma, dez novos derivados isoxazolil-aril-semicarbazonas e tiossemicarbazonas foram desenvolvidos através de uma condensação catalítica ácida da 4-fenil-semicarbazida ou 4-fenil-tiossemicarbazida com aldeídos isoxazolínicos. No presente estudo, ésteres, derivados da reação de cicloadição [3+2] do óxido de nitrila (CEFNO) com enecarbamato N-benziloxicarbonil-2-pirrolina ou enamidas piperidínicas benzoíladas, foram reduzidos aos respectivos alcoóis pelo NaBH4, que em seguida, foram submetidos a uma oxidação de Swern, resultando nos aldeídos isoxazolínicos. Uma segunda abordagem deste trabalho foi a síntese de uma série de hidrazonas isoxazolínicas conjugadas ao grupamento farmacofórico nitrofurfuril. A presença do farmacóforo nitrofurano em compostos bioativos vem sendo bastante relatada na literatura, demonstrando uma diversidade de atividades biológicas, como antimicrobiana, antichagásica e antifúngica. Para síntese destes novos híbridos isoxazolínicos, foram postos em reação ésteres pirrolidínicos com hidrazina 80%, produzindo as isoxazolil-hidrazidas que foram condensadas ao 5-nitro-2-furfuraldeído. Todos os compostos supracitados foram conduzidos a testes antimicrobianos pelo método de difusão em disco, numa concentração de 100 &#956;g/&#956;L, contra cepas de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeroginosa, Escherichia coli, Candida albicans e Aspergillus Níger. Os novos derivados isoxazolínicos não apresentaram atividade antifúngica, formando apenas alguns halos parciais sobre a C. albicans. Contudo, as hidrazonas se sobressaíram contra as cepas bacterianas analisadas, formando halos de inibição superiores a 15 mm, sendo considerados bons agentes antibacterianos. Todos os novos híbridos isoxazolínicos também foram conduzidos a testes de citotoxicidade e atividade inibitória frente à forma epimastigota das cepas Y de Tripanosoma cruzi. Todos os compostos testados foram ativos em baixas concentrações, tendo destaque para as tiossemicarbazonas que apresentaram as menores citotoxidades (acima de 100 &#956;g/mL), e a nitrofurfuril-hidrazona isoxazolínica p-F-substituída (citotoxicidade 25 &#956;g/mL e IC50 igual a 1,17 &#956;g/mL) que demonstrou ser mais ativo que o benznidazol (citotoxicidade 25 &#956;g/mL e IC50 igual a 1,73 &#956;g/mL), em testes in vitro, além de possuir um alto potencial bactericida (halo de inibição em média 20 mm)

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-06-05Bitstream added on 2014-06-13T20:59:18Z : No. of bitstreams: 1 melo_mff_me_arafcf.pdf: 1115008 bytes, checksum: 9a5a596fd14f6e615ac5cc20ccd8fe88 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A doença de Chagas representa um dos mais sérios problemas médico-sanitários da América Latina. Nos 21 países endêmicos, estima-se que 18 a 20 milhões de pessoas estejam infectadas e cem milhões estão sob risco. No Brasil apenas o benznidazol está disponível para o tratamento apresentando alta incidência de efeitos adversos e ineficácia na fase crônica da doença. O desenvolvimento de fármacos mais eficazes e com menor toxicidade contra a doença de Chagas é necessário, e para tal é importante o conhecimento dos alvos terapêuticos para o planejamento racional por novos compostos. Estudos demostraram que a tripanotiona redutase (TR) é a enzima chave do metabolismo anti-oxidativo do T. cruzi. Os nitrofuranos atuam como substratos da TR e são também efetivos inibidores enzimáticos da redução do tripanotiona dissulfeto. Entre os compostos nitrofurânicos, o nitrofural apresentou atividade contra T. cruzi, mas alta toxicidade por via oral e severos efeitos adversos. A latenciação de fármacos é um dos métodos de modificação molecular que tem como objetivo melhorar as características de fármacos protótipos. Sabendo disto, Chung (1996) sintetizou uma série de pró-fármacos recíprocos seletivos de nitrofural e primaquina, culminando na obtenção do derivado hidroximetilnitrofural (NFOH). Este se mostrou mais ativo de todos os derivados sintetizados, tanto em formas amastigotas quanto em tripomastigotas nos ensaios in vitro contra T. cruzi. Os compostos que possuem grupos nitro na sua molécula geralmente apresentam atividade mutagênica, estudos indicaram que a latenciação do nitrofural em NFOH foi capaz de diminuir a atividade mutagênica em aproximadamente 4 vezes. Diante do exposto, o objetivo deste trabalho foi iniciar os estudos de toxicidade do derivado... . / The Chagas' disease represents one of the most serious sanitary medical problems of Latin America. In the 21 endemic countries, it is estimated that 18 to 20 million people are infected and 100 million are under risk. Only one drug is available in Brazilian market: benznidazole, which shows high side effects and is ineffective in the chronic phase of the disease. The development of more efficient drugs with lower toxicity against the Chagas disease is necessary and for it, it is important the knowledge of therapeutic targets for the design of new compounds. Studies showed that trypanothione reductase (TR) is a key enzyme of the antioxidant metabolism of T. cruzi. Nitrofurans act as substrates of TR and are also effective enzymatic inhibitors of the reduction of trypanothione disulfide. Among the nitrofurans conpounds, nitrofurazone presented activity against T cruzi, but showed high toxicity by oral route and severe side effects. Latentiation is one process of molecular modification, which has the purpose to improve pharmaceutical and physical-chemical properties and decrease drug toxicity. In this way, Chung (1996) has synthesized the prodrug hydroxymethylnitrofurazone (NFOH), showing high activity in amastigotes forms in vitro assay against T. cruzi. Nitrocompounds generally presents mutagenic activitys. Studies suggested that the latentiantion of nitrofurazone giving NFOH was able to reduce toxicity activity in four times. According to this, the purpose of this work was to accomplish toxicity studies of the derivative compound. The results obtained in the tests acute toxicity in mice and rate suggested a lower toxicity of NFOH, obtaining a median lethal dose in relation to NF...(Complete abstract, click electronic address below).

Made available in DSpace on 2016-12-23T13:53:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marcio Paiva Barcellos.pdf: 785021 bytes, checksum: 7244ddbb83147994e7b408bc5e47e680 (MD5) Previous issue date: 2013-07-19 / American cutaneous leishmaniasis (ACL) is a widespread disease in several countries. As recommended by the Brazilian Ministry for Health, a treatment of animals is contraindicated. The aim of this study was to test the use of furazolidone (FZ) to treat lesions in dogs suffering from ACL. The study was conducted with nine dogs with lesions and the presence of ACL as confirmed by ELISA and PCR for biopsy and culture for Leishmania (V.) braziliensis. The drug was administered orally in a concentration of 20 mg / kg every twelve hours for seven days, in three steps with an interval of 10 days, accompanied by laboratory monitoring of hematological and biochemical patterns. A regression of the lesion was observed in seven animals. FZ has proven an effective drug in the remission of lesions in dogs with ACL injury / A leishmaniose tegumentar americana (LTA) é uma doença difundida em diversos países e os derivados antimoniais pentavalentes são as drogas de escolha no tratamento desta enfermidade para humanos, porém como recomendado pelo Ministério da Saúde, é contra indicado para o tratamento em animais, justificando a busca de novas terapias para o tratamento da LTA em caninos. O objetivo deste trabalho foi testar o uso da furazolidona (FZ) no tratamento de lesões cutâneas em cães portadores de LTA. O estudo foi feito em nove cães com lesões da doença confirmados por técnicas de ELISA, biópsia para PCR e cultura para Leishmania (V.) braziliensis. O medicamento foi administrado via oral na dosagem de 20 mg/Kg a cada doze horas durante sete dias, em três etapas com intervalo de 10 dias, foram realizados exames laboratoriais para monitoramento dos padrões hematológicos e bioquímicos. A regressão da lesão foi observada em 77,77% dos animais, o que demonstrou o efeito terapêutico da droga no tratamento clínico das lesões dos cães com LTA