L’humain moderne vit une transformation de son environnement et de son mode de vie qui impactent la façon dont il peut vivre des expériences de nature au quotidien. Or, ces expériences de nature sont d'une grande importance pour le bien-être et la santé des individus. Ce sont des phénomènes complexes, ancrés dans un contexte environnemental, mais aussi socio-culturel, qui reposent sur des composantes étroitement mêlées que sont les émotions, les souvenirs, les connaissances, mais aussi tous les stimuli sensoriels perçus. Parmi les sens mobilisés, l’odorat, de par son importance mémorielle et émotionnelle, semble jouer un rôle à part dans la relation que tisse l’humain à la nature. C’est à ce rôle de l’olfaction dans l’expérience de nature, à cette part olfactive de l’expérience, que s’intéresse cette thèse s’articulant autour de trois axes de recherches et de réflexion. Dans un premier chapitre, ce manuscrit aborde comment caractériser la part olfactive de l’expérience de nature d’un point de vue individuel. La réflexion de ce chapitre se base sur la mise en œuvre et l’analyse des réponses à un questionnaire articulant entre eux l’olfaction, l’identité et les usages sensoriels d’espaces de nature déclarés par les individus. Dans le deuxième chapitre, c’est la façon dont l’expérience olfactive de nature s’ancre dans un environnement et un contexte qui est abordée, et comment cet ancrage influence la façon dont l’individu vit et décrit son expérience olfactive. La réflexion de ce chapitre s’appuie sur des témoignages recueillis lors de parcours olfactifs commentés et des questionnaires in situ. Enfin, en se basant sur les résultats des études précédentes, le troisième et dernier chapitre s’intéresse à la façon dont l’expérience olfactive de nature peut avoir un rôle transformateur sur l’individu dans le cadre particulier des environnements restaurateurs. En guise de conclusion, ce manuscrit aborde des réflexions, des ouvertures théoriques et pratiques, et des applications que peuvent apporter les résultats du travail de thèse, notamment la place que le sensoriel, l’incarné et l’olfactif pourraient prendre à l’avenir dans la façon de penser et d’enrichir l’expérience de nature. / Modern humans are currently experiencing a transformation of their environment and of their way of life that are impacting the way they can experience nature in their daily life. These experiences of nature are of great importance for the well-being and health of individuals. They are complex phenomena, anchored in an environmental context, but also socio-cultural, which are based on closely intertwined components that are emotions, memories, knowledge, but also all the sensory stimuli perceived by the human body. Among the senses mobilized, the sense of smell, by its memory and emotional importance, seems to play a singular part in the relationship that weaves the human to nature. The work conducted in this thesis, articulating around three axes of research and reflection, concerns this role of the olfaction in the experience of nature. In a first chapter, we discuss how to characterize the olfactory part of the experience of nature from an individual point of view. The thought developed in this chapter is based on the implementation and the analysis of the answers from a questionnaire linking together the olfaction, the identity and the sensory uses of spaces of nature declared by the individuals. In the second chapter, we addressed how the olfactory nature experience is embedded in an environment and in context, and how this anchor influences how the individual lives and describes their olfactory experience. The reflection of this chapter is based on testimonies gathered from commented olfactory walks and in situ questionnaires. Finally, based on the results of previous studies, in the third and last chapter of this thesis, we focus on how the olfactory experience of nature can have a transformative role for the individual, and particularly in the context of restorative environment. To conclude, we discuss the theoretical and practical openings, and applications that the results of the thesis work can bring, and particularly the place that sensory, embodied and olfactory experiences might take in the future in the way of thinking and enriching experiences of nature.

Une même hormone peut exercer des effets différents sur le développement des caractéristiques de type femelle selon la période à laquelle elle est produite : lstradiol nous a ainsi dévoilé son double jeu, révélant à la fois des effets déféminisants prénataux pouvant sexercer jusqu5ème jour postnatal et des effets féminisants sexerçant dès le 15ème jour postnatal. / A steroid hormone can have different effects on female characteristics development according to the period it is produced : estradiol has defeminizing effects on brain development until postnatal day 5, and feminizing effects from postnatal day 15.

Le contrôle de la prise alimentaire est un processus complexe et multifactoriel contrôlé par le système nerveux central. Elle est impliquée dans la régulation du poids corporel, la fourniture de substrats énergétiques ainsi que dans l’apport d'un grand nombre de nutriments nécessaires pour couvrir les besoins spécifiques de l'organisme. Parmi tous les facteurs impliqués dans la prise alimentaire, les sensations hédoniques jouent un rôle important dans les choix alimentaires et la limitation de l'ingestion. La partie théorique de cette thèse prend en considération les aspects physio-anatomiques du contrôle de la prise alimentaire, notamment le plaisir sensoriel et son évaluation, dans le cadre des trois phénomènes hédoniques principaux : le rassasiement conditionné (RC), l’alliesthésie alimentaire (AA) et le rassasiement sensoriel spécifique (RSS). La partie expérimentale tente d’évaluer l'impact des diverses manipulations des aliments (ajout de condiments non-caloriques ou caloriques aux aliments simples et aux mets préparés, offrir des condiments de manière successive ou simultanée, alternance des aliments dans un repas) sur les sensations hédoniques et sur la prise alimentaire à court terme. Quatre études ont été réalisées chez des sujets humains des deux genres, de poids normal et en surpoids. La première étude comprenait trois expériences avec des aliments simples suggérant que le rassasiement spécifique et la prise énergétique dépendent des propriétés sensorielles des aliments et donc de la stimulation sensorielle exercée sur les récepteurs oro-pharyngiens. Dans les conditions expérimentales présentes, l'influence du RSS s'est avérée plus importante que celle de l’AA dans la limitation de l’ingestion spécifique. Toutefois, cette limitation par le RSS a pu être repoussée par la modification des propriétés sensorielles de l’aliment consommé jusqu’au rassasiement spécifique : en parallèle avec la re-augmentation du plaisir pour la saveur, l’ingestion était repris lorsqu'un deuxième aliment de saveur distincte était offert, ou lorsque des condiments non-caloriques étaient ajoutés à l'aliment consommé. La deuxième étude reprenait les données de la première en fonction des caractéristiques anthropométriques et démographiques des sujets et mettait en évidence un contrôle hédonique de la prise alimentaire similaire chez les personnes obèses et de poids normal avec des aliments simples non assaisonnés et non transformés. Ces résultats suggèrent que l’impact de la nature et de la présentation des stimuli alimentaires sur la prise alimentaire peut être plus important que celui des traits liés aux personnes, comme le sexe, l'âge ou l'IMC. La troisième étude introduisait une diversité alimentaire soit successive soit simultanée par ajout de condiments à un repas de type « fast food », avec pour effet une augmentation du plaisir alimentaire et des quantités ingérées. La diversité successive a été plus efficace sur l'augmentation de l’ingestion que l'accès simultané aux condiments. Ces résultats laissent penser que le renouvellement de la stimulation sensorielle produirait une perturbation du rassasiement sensoriel spécifique, expliquant l'augmentation de la consommation et pouvant jouer un rôle dans l'actuelle épidémie d'obésité. La quatrième étude évaluait l'impact de différents niveaux d'alternance des aliments. Une alternance modérée dans un repas comprenant deux plats différents augmentait la prise alimentaire à court terme, probablement par suite d'une perturbation de l’habituation sensorielle à une saveur donnée, apportant une explication à l'augmentation de l’ingestion avec des repas sensoriellement variés. Des alternances multiples des aliments diminuaient en revanche la consommation, probablement par l'effet d'une surstimulation sensorielle... / The control of food intake is a complex and multifactorial process controlled by the CNS. It is implicated in the regulation of body weight and the supply of energy substrates, as well as the supply of a panoply of nutrients to cover the specific needs of the organism. Among all the factors involved, hedonic sensations play an important role in guiding food selection and limitation of intake. The theoretical section of this thesis takes into account the physio-anatomical aspects of the control of food intake, in particular sensory pleasure and its evaluation, within the framework of the three principal hedonic phenomena: Conditioned Satiety (CS), Alimentary alliesthesia (AA) and sensory-specific satiety (SSS). The experimental section evaluated the impact of various manipulations of food (adding non-caloric and caloric condiments to simple or prepared foods, offering condiments successively or simultaneously, alternating foods in a meal) on hedonic sensations and on food intake in the short term. Four studies were performed in normal-weight and overweight human subjects of both genders. The first study in three experiments in simple foods suggests that specific satiation and energy intake depend on the sensory properties of foods and thus on the sensory stimulation exerted on oropharyngeal receptors. Under the present experimental conditions, the influence of SSS turned out to be more important than that of AA in limiting specific intake. However, this limitation by SSS could be overridden by modification of the sensory properties of the food eaten to specific satiation: in parallel with the re-increase in pleasure for the flavor, food intake was resumed when a second food with distinctive flavor was offered or when non-caloric condiments were added.The second study re-examined the data of the first one according to anthropometric and demographic characteristics of the population and provided evidence for similar hedonic control of food intake in obese and normal weight persons with simple unseasoned and unprocessed foods. These results suggest that the nature and the presentation of food stimuli impacted food intake more than person-related traits like gender, age or BMI. The third study induced successive and simultaneous sensory variety by adding condiments to ‘fast food’ style meal, and increased food pleasantness and intake. Successive variety was more efficient in increasing intake than simultaneous access to condiments. These results seem to show that renewal in sensory stimulation produces disruption of sensory-specific satiety which may explain the increase of food intake and might be playing a role in the actual obesity epidemic. The fourth study investigated the impact of several levels of alternation of foods. Moderate alternation in a two-course meal increased food intake in the short term, probably by disruption of sensory tuning to a given flavor and may explain the increased intake with sensorily varied meals. Multiple alternations of foods however decreased intake, probably caused by sensory overstimulation. SSS seems to have two opposite intrinsic teleonomies: on the one hand it specifically limits intake of foods eaten, while on the other hand it promotes variety seeking. In this thesis, both functions could be manipulated through simple modifications of the sensory properties of foods or of the way they were offered. In the long term, these kinds of manipulations might compromise a body-mass index medically considered as healthy. The modification of the flavor alone was sufficient to increase pleasure and in turn food intake. The prolongation of intake of the same food when offered with two distinct flavors seems to be related to cerebral representation as two distinct foods. The question on whether sensory pleasure is a sign of usefulness of food stimuli or mere sensory stimulation of the chemical senses may ultimately depend on the nature of the food stimulus.

Dans le but d’évaluer l’impact d’une exposition postnatale sur une population spécifique de neurones olfactifs, nous avons exposé au Lyral des souris transgéniques dont les neurones récepteurs olfactifs MOR23 expriment la protéine fluorescente, GFP. Nous avons évalué l’impact d’une exposition précoce sur la population des neurones MOR23, en utilisant plusieurs méthodes. Par des observations anatomiques, nous montrons que le nombre de neurones olfactifs exprimant MOR23 diminue chez les sujets traités. Cette baisse concerne principalement les neurones matures. Ensuite, des analyses en qPCR quantitatives sur de petits échantillons de cellules isolées indiquent que les neurones MOR23 des souris exposées expriment davantage de récepteurs, de canaux couplés aux nucléotides cycliques (CNGA2) et de phosphodiestérase (PDE1C). La surexpression du récepteur MOR23 par neurone est transitoire. Enfin, cette surexpression est corrélée avec les propriétés électriques des neurones en réponse au ligand du récepteur MOR23 étudiées en patch-clamp. Afin d’écarter tout effet aspécifique inhérent à une éventuelle toxicité du Lyral, nous avons réalisé des enregistrements d’électroolfactogramme (EOG), une étude « transcriptomique » (41 gènes) et une étude d’immunohistochimie sur la muqueuse olfactive montrant que l’EO reste intact après exposition de trois semaines au Lyral. Nous montrons également que l’effet est dépendant du couple ligand-récepteur. Enfin, par des observations comportementales, nous montrons que les souris exposées développent une préférence pour le Lyral et passent plus de temps à l’explorer.Ensemble, ces résultats suggèrent que les neurones olfactifs font preuve d’une certaine plasticité et sont capables de s’adapter à l’environnement / In order to investigate the consequences of postnatal odorant exposure on a specific population of olfactory sensory neurons (OSNs), we have taken the following experimental approach. MOR23-GFP mice were daily exposed to Lyral for 21 days starting at birth and three lines of investigations were carried out. Using anatomical analysis we observe that the density of OSNs expressing MOR23 decreases after odorant exposure. This decrease concerns primarily matures OSN (MOR23-OMP+). In order to study molecular changes within individual OSNs, mRNA levels for olfactory signaling pathway components were quantitatively analyzed using qPCR on GFP-labeled neurons (7 per mouse). mRNAs for CNGA2, PDE1C and MOR23 olfactory receptor were up-regulated in exposed mice, whereas ACIII transcript levels remained stable. This effect is not permanent: we observed an anatomical and a molecular recovery. Patch-clamp recordings on MOR23 dendritic knobs correlate with qPCR datas. To exclude any aspecific effect due to a possible Lyral toxicity we performed EOG, immunohistochemistry and qPCR on total olfactory epithelium (OE). These experiments show that 3 weeks of Lyral exposure does not damage the OE. Then qPCR on isolated cells reveals that the effect is couple ligand-receptor dependant: M71 neurons are not affected by acetophenone exposure. Finally, we performed behavioral experiments on mice from both groups. Exposed mice favored their exposure odor in olfactory preference test and spend more time exploring Lyral than non-exposed mice. These observations suggest that the environment can induce plasticity in olfactory sensory neurons

Au travers de nos sens, nous pouvons appréhender la complexité des stimuli du milieu environnant. Dans le règne animal, il existe deux systèmes de lecture de l’information: l’un analytique et l’autre synthétique. Quels facteurs favorisent chacun de ces modes de perception? Perdurent-ils au cours de la vie? Varient-ils d'une espèce à l'autre? Ces questions ont été adressées en partie conjointement chez l’Homme adulte et le lapin nouveau-né, dans le cadre général de la perception d’odeurs issues de mélanges d'odorants plus ou moins complexes (2-6 odorants), et notamment de mélanges accords.Premièrement, nos résultats soulignent, chez l’Homme, que la sensibilité individuelle (seuils de détection) module la perception d'un mélange accord binaire. Deuxièmement, l’expérience répétée des constituants de ce mélange favorise sa perception analytique, chez l’Homme comme le lapereau, alors que l’expérience du même mélange favorise sa perception synthétique seulement chez le lapereau. Troisièmement, chez les deux espèces, un même mélange complexe de six odorants semble engendrer la perception d'une configuration (propre à la notion d'accord), ce qui n'est pas le cas de tout mélange de complexité comparable. Les lapereaux présentent, par ailleurs, des capacités d’analyse de ce mélange plus prononcées. Enfin, une étude prospective, par IRMf, des corrélats neurophysiologiques liés à chacune de ces perceptions a été réalisée chez l’Homme. / Through our senses, we can grasp the complexity of the stimuli that arise from our surroundings. Within the animal kingdom, two systems of information processing exist: one elemental and the other configural. Which factors promote each of these types of perception? Do they persist across lifespan? Do they vary from one species to another? In part, these issues were addressed simultaneously in human adults and newborn rabbits, within the general framework of odour mixture perception (more or less complex: 2-6 odorants), including the perception of blending mixtures.Firstly, our results highlight that in humans individual sensitivity (detection thresholds) modulates the perception of a binary blending mixture. Secondly, repeated experience with the components of a mixture promotes the elemental perception of the mixture both in humans and rabbits, while experience of the mixture promotes its configural perception only in rabbits. Thirdly, in both species, a same complex mixture of six odorants seems to trigger the perception of a configuration (specific to the blending effect); this is however not the case of any mixture of similar complexity. Besides, newborn rabbits display more pronounced elemental skills for this mixture. Finally, a prospective fMRI study was conducted in humans to investigate the neurophysiological correlates of these two modes of perception.The present findings confirm that the olfactory system can work both configurally and elementally, sometimes in the same way for similar mixtures in individuals from different species, and at different stages of development. This dual activity of the olfactory system is modulated by factors inherent to individuals and to mixtures themselves.

Dans une société allant de l'avant et voulant couper avec son côté animal, la perception olfactive a été jugée inutile et limitée à sa plus simple expression. Il n'est donc pas étonnant que la perception olfactive soit une des dimensions de notre univers sensoriel les plus difficiles à appréhender. Cette thèse de doctorat étudie la perception des odeurs chez l'Homme. La recherche s'est centrée sur deux aspects importants de l'odorat : la valence hédonique de l'odeur (son caractère agréable ou désagréable) et la qualité de l'odeur (par exemple, son caractère floral ou fruité). L'olfaction a également pour caractéristique d'être très variable d'un individu à l'autre. En effet, bien que certaines odeurs soient perçues de la même manière par la majorité de la population, de nombreuses autres sont perçues de manière très différente entre individus. Ainsi, le principal objectif de la thèse a été d'apporter des éléments d'explication des facteurs déterminant la variabilité interindividuelle dans la perception qualitative et hédonique des odeurs. Sans aller jusqu'à une explication totalement déterministe selon laquelle la perception olfactive serait « inscrite dans la molécule », les résultats de cette thèse renforcent ainsi l'idée que la perception hédonique et qualitative de l'odeur est construite à travers une hiérarchie de traitements débutant par l'association d'une structure moléculaire bien précise (ou d'un attribut particulier) et d'un ensemble de récepteurs olfactifs. L'expression différentielle de ces récepteurs olfactifs selon les individus et les populations, ainsi que l'apprentissage par simple exposition ou par acquisition d'une expertise, coloreront alors de manière personnelle la valence et la qualité perçue des odeurs, conduisant ainsi à une hétérogénéité interindividuelle en matière de perception olfactive / In a society moving forward and wanting to cut with his animal side, olfactory perception has been judged unnecessary and limited to its simplest expression. Unsurprisingly, olfactory perception was found to be one of the most difficult dimensions to understand in our sensory universe. This dissertation examines the perception of odors in humans. The research effort has been focused on two important aspects of smell: the hedonic valence of odor (ie the pleasantness or unpleasantness of the sample) and odor quality (eg, its floral or fruity note). Olfaction is also known to be highly variable from one individual to another. Indeed, although some odors are perceived in the same way by the majority of the population, many others are perceived very differently between individuals. Thus, the main objective of the research was to provide some explanation on important factors of inter-individual variability in the qualitative and hedonic perception of odors. Without making the complete deterministic claim that olfactory perception is "written in the molecule", the results in this dissertation reinforce the idea that the hedonic and qualitative perceptions of smell are built through a hierarchy of treatments starting with the combination of molecular structure (or of a particular structural attribute) and a very specific set of olfactory receptors. The difference in expression of these olfactory receptors as individuals and populations, as well as learning by mere exposure or acquisition of expertise will then color in a personal way the valence and perceived quality of odors, leading to inter-individual heterogeneity in olfactory perception

L’objectif de cette thèse est de décrire le réseau cérébral et la dynamique neuronale qui pourraient servir de support aux aversions alimentaires de type olfactives. Nous avons réalisé des enregistrements multisites de potentiel de champ locaux chez le rat vigile engagé dans cet apprentissage, en proposant deux modes de présentation de l’indice olfactif : à proximité de l’eau de boisson (distal) ou ingéré (distal-proximal). Après apprentissage, la présentation du seul indice distal induit l’émergence d’une activité oscillatoire de forte amplitude dans la bande de fréquence beta (15-40 Hz). Finement corrélée au comportement d’aversion de l’animal, cette activité est proposée comme la signature du réseau de structures fonctionnellement impliquées dans la reconnaissance de l’odeur en tant que signal. Nous montrons que ce réseau peut être plus ou moins étendu selon la façon dont le stimulus a été perçu lors du conditionnement: dans certaines aires (bulbe olfactif, cortex piriforme, amygdale basolatérale, cortex orbitofrontal) la modulation en puissance de l’activité beta se fait indépendamment du mode de conditionnement; dans d’autres aires (cortex insulaire, cortex infralimbique) ces changements ont lieu si et seulement si l’odeur a été ingérée. Complétés par l’étude des interactions fonctionnelles entre ces différentes structures dans la bande de fréquence considérée, ces résultats nous permettent de mieux comprendre comment un stimulus peut être représenté en mémoire dans un réseau cérébral en fonction de l’expérience que l’animal en a fait. / The goal of this thesis is to describe the dynamic of the neural network involved in food aversion based on olfactory cue. We performed multisite recordings of local field potential in the behaving rat engaged in such aversion learning and offered two modes of presentation of the olfactory cue: either close to drinking water (distal) or ingested (distal-proximal). After learning, the presentation of the distal cue alone induced the emergence of a powerful oscillation in the beta frequency band (15-40 Hz). Finely correlated with the aversive behavior of the animal, this activity has been proposed as the signature of the neural network functionally involved in odor signal recognition. We showed that this network may be more or less extended depending on how the stimulus has been experienced during conditioning: in some areas (olfactory bulb, piriform cortex, basolateral amygdala, orbitofrontal cortex), modulation of beta power were observed whatever the mode of odor presentation; in other areas (insular and infralimbic cortices) these changes took place only if the odor cue has been ingested. Associated to the analysis of transient oscillatory synchronizations between these different structures, these results allowed us to better understand how a stimulus could be represented in memory by a cerebral network depending on the way the animal had experienced it.

La mémoire épisodique correspond à la reviviscence consciente d'expériences personnelles ancrées dans un contexte spécifique. Ce travail de thèse porte sur l'étude des processus cognitifs et des mécanismes neuronaux du rappel épisodique chez l'Homme. Les souvenirs rappelés par les odeurs sont plus détaillés et plus émotionnels que ceux évoqués par d'autres modalités sensorielles. Ces spécificités expliquent pourquoi nous nous intéressons à l'évocation des souvenirs par des odeurs. Tout d'abord, une tâche comportementale novatrice est développée pour permettre l'étude contrôlée de la mémoire d'épisodes complexes constitués d'odeurs non familières (Quoi), localisées à des emplacements distincts (Où), d'un environnement visuel donné (Quel contexte). A l'aide de cette tâche, nous montrons que, lorsque les dimensions d'un épisode sont étroitement liées, la perception de l'odeur permet le rappel de l'ensemble du souvenir. Le rappel épisodique est essentiellement fondé sur des processus de recollection, la familiarité n'étant pas suffisante pour récupérer l'ensemble du souvenir. De plus, les odeurs associées à une émotion, quelle que soit leur valence, facilitent le rappel épisodique correct. Fonctionnellement, la mémoire épisodique est sous-tendue par un large réseau neuronal, constitué de régions typiquement impliquées dans la mémoire de laboratoire et la mémoire autobiographique. Les souvenirs corrects sont associés à un réseau neuronal différent des souvenirs incorrects, de la perception de l'odeur à la ré-expérience du souvenir. Des analyses de modularité indiquent que les interactions fonctionnelles au sein du réseau de la mémoire épisodique dépendent également de l'exactitude du souvenir. L'ensemble de ces travaux suggère que le rappel épisodique est un processus dynamique complexe, initié dès la perception des odeurs, et interdépendant d'autres systèmes de mémoire tels que les mémoires perceptive et sémantique / Episodic memory is the memory that permits the conscious re-experience of specific personal events and associated with a specific context. This doctoral research aims at investigating the cognitive processes and the neural bases of episodic retrieval in humans. Odor-evoked memories are known to be more detailed and more emotional than memories triggered by other sensorial cues. These specificities explain why we studied odor-evoked memories. First, a novel behavioral task has been designed to study in a controlled way the memory of complex episodes comprising unfamiliar odors (What), localized spatially (Where), within a visual context (Which context). From this approach, we suggest that when the binding between the episodes’ dimensions is strong, the odor perception evokes the whole episodic memory. The episodic retrieval is mainly based on recollection processes, the feeling of knowing being insufficient to induce complete memory recovery. Moreover, emotion carried by odors, whatever its valence, promote accurate episodic retrieval. Functionally, episodic memory is underpinned by a distributed network, constituted of regions typically found in laboratory and autobiographical memory approaches. Accurate memories are associated with a specific neural network, from odor perception to memory re-experience. Modularity analyses show that neural interactions within this network also depend on memory accuracy. Altogether, results of this research suggest that episodic retrieval is a dynamic and complex process, triggered by odors perception, closely linked to other memory systems such as perceptual and semantic memories

Pas de résumé / Production of new neurons in the brain decreases dramatically with age due to progressive physiological depletion of stem and progenitor cell populations (NSCs). Recent studies indicate that circulating factors constitute a systemic aging milieu regulating the birth of new cells. Interestingly, some long-lived mouse strains such as Ames dwarf mutants, with low circulating levels of GH and IGF-1, show increased neurogenesis and preserved hematopoietic stem cell pool. Thus, the possibility that genes regulating lifespan and aging also quantitatively modulate stem cells in mammals is more and more explored. IGF-1 plays a pivotal role in aging in different species, and I am asking whether some of the well-known longevity effects resulting from down-regulation of this signaling pathway could be explained by local regulation of stem and progenitor cell compartments. To validate this hypothesis, I pursued a dual approach based on biological experiments and mathematical modeling. Using a novel triple transgenic mouse model, I inactivated IGF-1 signaling specifically in adult NSCs, and traced knockout cell lineages with a fluorescent reporter transgene. By analyzing the phenotype at different time points after KO induction, I could distinguish between short and long-term effects of IGF signaling on cellular regeneration and identify cumulative physiological consequences of down-regulation of this pathway using behavioral tests. In my mathematical models, the dynamics of regenerative cell populations were described by a set of differential equations depending on circulating “growth-factor like molecules” (GFs). My results suggest that in aging tissues, the optimal distribution of GFs is a function that decreases with time. In the olfactory system, I showed that inactivation of IGF signaling in adult NSCs enhanced long-term maintenance of neuroblasts and increased the overall production of neurons. Mutants started with the same number of adult-born neurons as controls one month after KO induction at 4 months of age, but ended up having significantly more differentiated cells integrating the olfactory bulb at long-term, i.e. at 16 months of age. This highly increased neurogenic activity occurred without depletion of neural stem/progenitor cell compartments. In contrast, IGF-1R deletion in adult hippocampal stem cells did not change neurogenesis dynamics, pointing out a niche-dependent effect of IGFs. The important cellular changes in the olfactory bulb led to improved olfactory memory and odor discrimination in aged mutants. Strikingly, mutants also displayed altered energy homeostasis and increased sensitivity to metabolic hormones, namely leptin and insulin. This metabolic shift could be linked to enhanced olfactory function, and to changes in hypothalamic neurogenesis. Indeed, we observed that IGF-1R deletion in hypothalamic stem cells (HySC) protected α-tanycyte pool from age-related decline and increased the number of newborn neurons in the hypothalamus. Taken together, my results validate the hypothesis that life-long inhibition of IGF signaling in adult NSCs delays age-related decline of neurogenesis, in a niche-dependent manner. These data also show that local modulation of neural cell replacement has important physiological effects at the level of the whole organism, pointing out a novel pathophysiological role for adult neurogenesis.

L’homme possède ~400 gènes codant pour des récepteurs aux odorants (ROs) qui sont différentiellement activés par un espace virtuellement infini de molécules. Le code combinatoire qui résulte de cette activation permettrait au nez humain de discriminer plus de mille milliards de stimuli olfactifs différents. Mais comment le percept est-il encodé dans la structure d’une molécule ? Pour comprendre comment notre nez décrypte la structure des molécules odorantes, des modèles numériques ont été utilisés pour étudier les principaux protagonistes de l’olfaction : les ROs et les odorants. Ici, l’apprentissage automatique est utilisé pour explorer et exploiter les données déjà existantes sur les ROs. D’autre part, la modélisation moléculaire est employée pour comprendre les mécanismes qui sous-tendent la reconnaissance moléculaire. Dans cette thèse j’ai passé en revue les relations structure-odeur du point de vue d’un chimiste. J’ai ensuite développé un protocole d’apprentissage automatique, qui a été validé pour prédire de nouveaux ligands pour quatre ROs. La modélisation moléculaire a été utilisée pour comprendre la reconnaissance moléculaire des ROs. Notamment, l’existence d’un site vestibulaire conservé dans une classe de ROs a été mis en évidence et le rôle de la cavité de liaison orthostérique dans les ROs a été étudiée. L’application de ces techniques permet de moderniser la déorphanisation guidée par ordinateur. Dans sa globalité, mes travaux ont aussi permis de préparer le terrain pour tester de façon virtuelle le code combinatoire des odeurs, et pour prédire la réponse physiologique déclenchée par ces molécules. Dans son ensemble, ce travail ancre la relation structure-odeur dans l’ère post-génomique, et souligne la possibilité de combiner différentes approches computationnelles pour étudier l’olfaction. / Humans have ~400 genes encoding odorant receptors (ORs) that get differentially activated by a virtually infinite space of small organic molecules. The combinatorial code resulting from this activation could allow the human nose to discriminate more than one trillion different olfactory stimuli. But how is the percept encoded in the structure of a molecule? To understand how our nose decrypts the structure of molecules, numerical models were used to study the main protagonists of olfaction: ORs and odorants. These approaches included machine-learning methods to explore and exploit existing data on ORs, and molecular modeling to understand the mechanisms behind molecular recognition. In this thesis I first review the structure-odor relationships from a chemist's point of view. Then, I explain how I developed a machine learning protocol which was validated by predicting new ligands for four ORs. In addition, molecular modeling was used to understand how molecular recognition takes place in ORs. In particular, a conserved vestibular binding site in a class of human ORs was discovered, and the role of the orthosteric binding cavity was studied. The application of these techniques allows upgrading computer aided deorphanization of ORs. My thesis also establishes the basis for testing computationally the combinatorial code of smell perception. Finally, it lays the groundwork for predicting the physiological response triggered upon odorant stimulation. Altogether, this work anchors the structure-odor relationship in the post-genomic era, and highlights the possibility to combine different computational approaches to study smell.