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Introduction & Objectifs : Pour assurer l’analgésie postopératoire, l’anesthésiste dispose, en plus des différentes classes de médicaments administrés par voie orale ou intraveineuse, de diverses techniques pour bloquer l’influx nerveux douloureux en administrant les anesthésiques locaux (AL) de manière centrale ou périphérique. La ropivacaïne (ROP), un AL à longue durée d’action, est un médicament de première intention partout dans le monde, en raison de sa grande efficacité et de son faible risque de toxicité. Contrairement à certains pays, la ROP n'est toujours pas indiquée au Canada pour la rachianesthésie (bloc central) en raison d'un manque de données probantes. Jusqu'à présent, les efforts de recherche ont essentiellement porté sur la sécurité ainsi que sur la durée d’action du médicament lorsqu’administré par voie spinale. De plus, les doses optimales de ROP pour l’anesthésie régionale périphérique ne sont pas encore précisément connues. La posologie devrait être adaptée au site d’administration ainsi qu’à l’intensité et la durée du stimulus produit par la chirurgie. Ultimement, cela permettrait aux cliniciens d’identifier le régime optimal en fonction des facteurs démographiques qui pourraient affecter la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) de l’AL (objectif global de ces travaux). Validation de la Méthode Analytique Manuscrit 1 : Une méthode analytique spécifique et sensible permettant de déterminer les concentrations plasmatiques de ROP a d’abord été optimisée et validée. Validation du Biomarqueur Manuscrit 2 : Nous avons ensuite mis au point et évalué la fiabilité d’une méthode quantitative basée sur la mesure du seuil de perception sensorielle (CPT) chez le volontaire sain. Ce test nécessite l’application d’un courant électrique transcutané qui augmente graduellement et qui, selon la fréquence choisie, est capable de stimuler spécifiquement les fibres nerveuses impliquées dans le cheminement de l’influx nerveux douloureux. Les résultats obtenus chez les volontaires sains indiquent que la mesure CPT est fiable, reproductible et permet de suivre l’évolution temporelle du bloc sensitif. Études cliniques Manuscrit 3 : Nous avons ensuite caractérisé, pendant plus de 72 h, l’absorption systémique de la ROP lorsqu’administrée pour un bloc du nerf fémoral chez 19 patients subissant une chirurgie du genou. Le modèle PK populationnel utilisé pour analyser nos résultats comporte une absorption biphasique durant laquelle une fraction de la dose administrée pénètre rapidement (temps d’absorption moyen : 27 min, IC % 19 – 38 min) dans le flux sanguin systémique pendant que l’autre partie, en provenance du site de dépôt, est redistribuée beaucoup plus lentement (demi-vie (T1/2) : 2.6 h, IC % 1.6 – 4.3 h) vers la circulation systémique. Une relation statistiquement significative entre l’âge de nos patients et la redistribution de l’AL suggère que la perméabilité tissulaire est augmentée avec l’âge. Manuscrit 4 : Une analyse PK-PD du comportement sensitif du bloc fémoral (CPT) a été effectuée. Le modèle développé a estimé à 20.2 ± 10.1 mg la quantité de ROP nécessaire au site d’action pour produire 90 % de l’effet maximal (AE90). À 2 X la AE90, le modèle prédit un début d’action de 23.4 ± 12.5 min et une durée de 22.9 ± 5.3 h. Il s’agit de la première étude ayant caractérisé le comportement sensitif d’un bloc nerveux périphérique. Manuscrit 5 : La troisième et dernière étude clinique a été conduite chez les patients qui devaient subir une chirurgie du genou sous rachianesthésie. Tout comme pour le bloc du nerf fémoral, le modèle PK le plus approprié pour nos données suggère que l’absorption systémique de la ROP à partir du liquide céphalo-rachidien est biphasique; c.à.d. une phase initiale (T1/2 : 49 min, IC %: 24 – 77 min) suivie (délai: 18 ± 2 min) d'une phase légèrement plus lente (T1/2 : 66 min, IC %: 36 – 97 min). L’effet maximal a été observé beaucoup plus rapidement, soit aux environs de 12.6 ± 4.9 min, avant de revenir aux valeurs de base 210 ± 55 min suivant l’administration de l’agent. Ces données ont permis d’estimer une AE50 de 7.3 ± 2.3 mg pour l'administration spinale. Conclusion : En somme, ces modèles peuvent être utilisés pour prédire l’évolution temporelle du bloc sensitif de l’anesthésie rachidienne et périphérique (fémorale), et par conséquent, optimiser l’utilisation clinique de la ROP en fonction des besoins des cliniciens, notamment en ce qui a trait à l’âge du patient. / Background & Objectives: To provide postoperative analgesia, the anesthesiologist has at his disposal a panel of different medications and also regional techniques of neural blockade. Loco-regional analgesia (central or peripheral) blocks conduction of painful influx to the central nervous system by the use of local anesthetics (LA). Among these drugs, ropivacaine (ROP), has an enormous potential given is long-acting efficacy and low incidence of toxicity. Currently, ROP is not licensed for use in spinal anesthesia (central block) in all countries due to a lack of data from controlled clinical trials. So far, research efforts on this topic have mainly focused on safety and dose-finding issues. In addition, the most appropriate dose for a peripheral nerve block has never been estimated empirically. Dosing recommendation for LAs should be site-specific and adapted to the intensity of the stimuli produced by a surgery and to the duration of analgesia required. Ultimately, these should guide clinicians in identifying the most appropriate block for the individual patients by taking into account demographic factors that may affect the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of LA overall objective of the current research) Analytical Method Validation Manuscript 1: First, a specific and sensitive assay has been developed and validated for the determination of ROP in human plasma. Biomarker Validation Manuscript 2: Second, the reliability of a neurostimulator measuring current perception threshold (CPT) was assessed in healthy volunteers. The device uses a constant transcutaneous electrical sine wave stimulus at different frequencies specific to pain-conducting fibers. Our results suggest that CPT are reliable and can be applied to characterize, in a quantitative manner, the sensory onset of a peripheral nerve block in a clinical setting. Clinical Studies Manuscript 3: The systemic absorption of ROP after a femoral nerve block in orthopedic patients was then characterized using extended rich PK-sampling, i.e. up to 4 days post-dosing. Our model used for data analysis confirms that, in a similar manner to neuraxial sites of LAs injection, the systemic absorption of ROP from the femoral space is biphasic, i.e. a rapid initial phase (mean absorption time of 25 min, % CI: 19 – 38 min) followed by a much slower phase (half-life (T1/2) of 3.9 h, % CI: 2.9 – 6.0 h). A significant age-related increase in the permeability of the LA was also observed in our elderly patients (n = 19, age = 62.6 ± 7.1 yr). Manuscript 4: A population PK-PD analysis of the sensory anesthesia (CPT) of ROP using our PK model was also performed. The effect-site amount producing 90% of the maximum possible effect (AE90) was estimated as 20.2 ± 10.1 mg. At 2 x AE90, the sigmoid Emax model predicted an onset time of 23.4 ± 12.5 min and a duration of 22.9 ± 5.3 h. To the best of our knowledge, this is the first PK-PD model developed for a peripheral nerve block. Manuscript 5: In the third and last study, a similar approach was used to characterise the PK-PD relationship of intrathecally administered ROP in patients undergoing minor lower limb surgery. The biphasic release of the agent from the intrathecal space was modeled using a rapid initial absorption phase (T1/2 of 49 min, % CI: 24 – 77 min) followed (lag-time of ~ 18 ± 2 min) by a slightly slower input rate (T1/2 of 66 min, % CI: 36 – 97 min). ROP maximal response was observed within 12.6 ± 4.9 min of dosing, with a subsequent return to baseline 210 ± 55 min after the administration of the LA. The effect-site amount producing 50 % of the Emax (AE50) was estimated at 7.3 ± 2.3 mg. Conclusion: Altogether, the proposed models can be used to predict the time-course of sensory blockade after a femoral nerve block and spinal anesthesia using ROP and to optimize dosing regimen according to clinical needs with regard to important cofactors such as age.

Mise en contexte : Le décès neurologique correspond à la perte permanente des fonctions cérébrales. La validité de son diagnostic repose sur des conditions préalables et l’exclusion des facteurs confondants. L’objectif du mémoire est d’investiguer le rôle potentiellement confondant des médicaments sédatifs et analgésiques (MSA) sur le diagnostic de décès neurologique (DDN). Méthodes : 1) Nous avons réalisé une étude de la portée des recommandations mondiales s’intéressant au rôle des médicaments sédatifs et analgésiques lors du diagnostic de décès neurologique. Nous avons extrait les informations pertinentes à nos questions et les références qui les soutiennent. 2) Nous avons réalisé une étude transversale (étude Pinkie) nichée dans la cohorte INDex « CT-Perfusion for neurological diagnostic evaluation: a prospective Canadian multicenter diagnostic test study ». Nous avons comparé les concentrations plasmatiques de MSA lors du DDN et investigué l’association statistique entre MSA et DDN. Résultats : 1) La revue de la portée a démontré la variabilité des recommandations dans le domaine et le peu de preuves qui les soutiennent. Néanmoins, 67% des recommandations suggéraient de doser les MSA lors du DDN. 2) Nous avons observé dans l’étude Pinkie que les concentrations plasmatiques de MSA sont faibles et qu’elles ne sont pas associées à la probabilité de déclarer un patient en décès neurologique. Conclusion : Dans le cadre d’un diagnostic de décès neurologique effectué selon les guides de pratique au Canada, les médicaments sédatifs et analgésiques ne sont pas associés à la probabilité de diagnostic de décès neurologique. / Background: Neurological death is defined by the permanent loss of cerebral function. The validity of its diagnosis relies on prerequisite conditions and the exclusion of confounding factors. The goal of this work is to investigate the potential confounding role of sedatives and analgesics drugs (SAD) on the neurological death determination (NDD). Methods: 1) We conducted a scoping review of global guidelines addressing the role of sedative and analgesic drugs in the neurological death determination. We have extracted the information relevant to our questions and the references that support them. 2) We conducted a cross-sectional study (Pinkie study) nested in the INDex cohort “CT-Perfusion for neurological diagnostic evaluation: a prospective Canadian multicenter diagnostic test study”. We compared plasma concentrations of SAD during NDD and investigated the statistical association between SAD and NDD. Results: 1) The scoping review demonstrated the variability of recommendations in the field and the limited evidence supporting them. Nevertheless, 67% of recommendations suggested dosing SAD during NDD. 2) We observed in the Pinkie study that the plasma concentrations of SAD are low and that they are not associated with the probability of declaring a patient neurologically dead. Conclusion: In the context of a neurological death determination made according to the Canadian practice guidelines, sedative and analgesic drugs are not associated with the probability of neurological death diagnosis.

La naissance prématurée (NPM) est la cause primaire de morbidité et de mortalité néonatales. Les études ont révélé que l’interleukine-1 (IL-1) possède un rôle primordial dans la pathophysiologie de la NPM, puisqu’elle induit la production de médiateurs pro-inflammatoires et des protéines activatrices de l’utérus menant au travail pré-terme. L’inflammation utéroplacentaire, néfaste pour le fœtus en voie de développement, entraine des séquelles à vie chez ces nouveau-nés. Présentement, le traitement de l’accouchement prématuré repose principalement sur l’administration d’agents tocolytiques, dont la nifédipine, qui ne permettent de prolonger la gestation que de quelques heures. De plus, les études cliniques ont démontré à maintes reprises que les agents tocolytiques ne préviennent pas la NPM, ni les morbidités néonatales. Notre groupe a développé un peptide allostérique (rytvela) qui antagonise le récepteur d'IL-1. Rytvela s'est révélé efficace à prévenir la NPM en inhibant l’inflammation via l’inhibition des voies signalétiques activant le facteur de transcription AP-1 tout en préservant l’activation de la voie NF-B, qui est impliquée dans l’immunovigilence innée et la cytoprotection. Des études antérieures ont démontré l’efficacité de rytvela en mode prophylactique à inhiber la réponse pro-inflammatoire ainsi que l’activation utérine tout en préservant le développement fœtal. Cette étude a pour but de faire progresser le développement pré-clinique de rytvela et de caractériser ses propriétés pharmacodynamiques. Nous avons évalué la dose maximale efficace et la durée de traitement minimale de rytvela pouvant inhiber l’inflammation ainsi que prévenir la NPM et les lésions tissulaires néonatales lorsqu’administré comme agent prophylactique. Nous avons ensuite déterminé le délai maximal d’administration de rytvela à la suite de l’induction du travail pré-terme. Les efficacités de rytvela et de la nifédipine permettant de prévenir les issues gestationnelles et néonatales indésirables ont été comparées. Nous démontrons que lorsqu’administré en mode prophylactique, rytvela présente une efficacité maximale à une dose de 2 mg/kg/jour à une durée minimale de traitement de 36 heures dans des modèles murins de travail pré-terme induit par une infection systémique (LPS) ou de l’inflammation stérile utéroplacentaire (IL-1). Dans le but de représenter une intervention clinique pertinente, nous avons déterminé que rytvela démontrait une efficacité maximale lorsqu’administré jusqu’à 2 heures après l’induction du travail pré-terme. De plus, rytvela possède une efficacité supérieure à celle de l’agent tocolytique, la nifédipine, puisque ce peptide a prévenu les issues gestationnelles et néonatales indésirables associées à la NPM. En somme, à ses propriétés anti-inflammatoires de rytvela, rytvela diminue l’activation utérine afin de prolonger efficacement la gestation ainsi que de prévenir la NPM et les atteintes tissulaires néonatales. Cette étude représente un développement pré-clinique majeur permettant de prévenir les complications causées par la NPM et de s’attaquer à ce besoin non-comblé, puisque les agents tocolytiques demeurent inefficaces. En conclusion, rytvela présente des propriétés désirables pour prévenir et traiter le travail pré-terme afin de promouvoir le développement néonatal. / Preterm birth (PTB) is the leading cause of neonatal morbidity and mortality and affects over 15 million births every year. Studies have shown that interleukin-1 (IL-1) plays a key role in the pathophysiology of PTB as it induces the production of pro-inflammatory mediators and uterine activating proteins leading to labor. More importantly, uteroplacental inflammation, associated with the parturition pathways of PTB, is detrimental to fragile fetal tissues and leads to long term sequalae. Clinical studies have repeatedly shown that tocolytic agents, such as nifedipine, do not prevent PTB or neonatal morbidities. Our group has developed an allosteric peptide (rytvela) that antagonizes the IL-1 receptor. Rytvela is potent and safe in preventing PTB by suppressing inflammation via the inhibition of pathways activating AP-1 while preserving the activation of the NF-B pathway, important in immune-vigilance and cytoprotection. Past work has shown that the prophylactic administration of rytvela inhibits inflammatory upregulation as well as uterine activation and preserves fetal development. This present study aimed to further pre-clinical development of rytvela and to characterize its pharmacodynamic properties. We evaluated the maximal effective dose and minimal duration of treatment of rytvela to inhibit the inflammatory cascade, prevent PTB and neonatal tissue injury when administered as a prophylactic agent. We then determined the maximal delay to administer rytvela after inducing preterm labor (PTL), to inhibit inflammatory upregulation, prolong gestation, and promote neonatal outcome. The efficacies of rytvela and nifedipine in preventing PTB as well as adverse gestational and neonatal outcomes were compared. We demonstrate that when administered prophylactically, rytvela exerts a maximal efficacy at a dose of 2 mg/kg/day at a minimal duration of treatment of 36 hours in murine models of PTL induced by systemic infection (LPS) or by intrauterine sterile inflammation (IL-1). In a clinically relevant treatment approach, rytvela exhibited a maximal efficacy when administered up to 2 hours after the induction of PTL. Moreover, rytvela displayed a superior efficacy in preventing adverse gestational and neonatal outcomes when compared to the tocolytic agent nifedipine. Altogether, through the anti-inflammatory properties of rytvela, rytvela decreases uterine activation to effectively prolong gestation and prevent PTB and neonatal tissue injury. This work represents a relevant treatment approach to prevent complications caused by PTB and would set in place a major preclinical development to address this unmet medical need as tocolytic agents are ineffective. Therefore, rytvela exhibits desirable properties for the prevention and treatment of PTL to prevent adverse gestational and neonatal outcomes.

Le méthylphénidate est un des médicaments les plus prescrits pour les patients ayant un trouble déficitaire de l’attention (TDAH). Comme la réponse au méthylphénidate peut varier d’un patient à l’autre, l’optimisation de la dose passe souvent par une période de titration. Au cours de cette titration, le clinicien, guidé par son expertise, prescrit différents niveaux de dose jusqu’à trouver celle qui convienne au patient. Ceci en fait un processus lourd pour le patient. L’individualisation des doses de méthylphénidate peut donc être améliorée par l’utilisation d’approches pharmacométriques. Ces approches cristallisent les informations connues sur le médicament dans un langage condensé basé sur les mathématiques et statistiques. Ainsi, leur utilisation dans le contexte du méthylphénidate fournit un outil numérique permettant de comprendre sa pharmacocinétique (ce que le corps fait au méthylphénidate) et sa pharmacodynamie (ce que le méthylphénidate fait au corps). Cette thèse se met à la quête de l’enrichissement de ces approches pharmacométriques en trois volets. La première problématique abordée concerne la grande variabilité interindividuelle dans le traitement du méthylphénidate. Le début de la thèse s’attaque à l’interchangeabilité des médicaments novateurs et génériques ayant une grande variabilité interindividuelle. Une nouvelle méthode est proposée pour comparer efficacement les médicaments selon leur pharmacocinétique. Celle-ci se base sur une méthode établie qui tient compte non seulement de la réponse moyenne d’une population à un médicament, mais aussi de la variabilité interindividuelle dans cette réponse. Cette nouvelle méthode ajoute un paramètre modulable selon le médicament étudié et corrige les problèmes de permissivité des méthodes actuelles. La pharmacodynamie du méthylphénidate est étudiée dans les deuxième et troisième volets de cette thèse. Il a été rapporté que l’efficacité du méthylphénidate décroît en fin de journée, malgré des concentrations plasmatiques similaires aux premières heures d’administration. Ainsi, suite à la prise de méthylphénidate, une tolérance aigüe se développe dans une même journée. Ce phénomène, observé sur des échelles de mesure cliniques mesurant la réduction des symptômes du TDAH, a déjà été décrit par des approches pharmacométriques. La deuxième partie de cette thèse explore la présence de cette tolérance aigüe au niveau des cibles thérapeutiques du méthylphénidate : les transporteurs de dopamine et norépinéphrine. Un modèle pharmacométrique est créé, décrivant l’interaction du méthylphénidate avec les transporteurs de dopamine et de norépinéphrine. Ce modèle est utilisé pour calculer la performance de différents régimes posologiques et explore le rôle de la norépinéphrine sur les doses nécessaires pour le traitement du TDAH. Finalement, le troisième volet ajoute la pharmacodynamie sur une échelle clinique, notamment celle du score SKAMP. Grâce au modèle pharmacométrique du deuxième volet, la dernière partie de cette thèse cherche à répondre à la question : comment l’interaction du méthylphénidate avec les transporteurs de dopamine se traduit en effet clinique? Nos résultats indiquent que l’interaction avec les transporteurs se traduit partiellement en effet clinique et que la relation entre ces deux éléments est plus significative en début de journée comparativement au soir. En somme, cette thèse a exploré les différentes facettes des méthodes pharmacométriques et leur application dans les prescriptions du méthylphénidate chez les patients atteints de TDAH. Les résultats de cette recherche démontrent l’utilité des approches pharmacométriques et ouvrent la porte à une recherche plus poussée afin de guider l’individualisation du méthylphénidate. / Methylphenidate is one of the most prescribed medications for patients with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Because the response to methylphenidate varies greatly among patients, dose optimization often involves a titration period. During this titration period, the clinicians, guided by their expertise, prescribes different levels of dose until they find the one that works best for the patient. This makes it a burdensome process for the patient. Individualization of methylphenidate doses can be improved by using pharmacometric approaches. These approaches crystallize the known information about the medication into a condensed language based on mathematics and statistics. Thus, their use in the context of methylphenidate provides a digital tool for understanding its pharmacokinetics (what the body does to methylphenidate) and its pharmacodynamics (what methylphenidate does to the body). This thesis seeks to enrich these pharmacometric approaches in three parts. The first part of this dissertation concerns the high interindividual variability in methylphenidate response. The beginning of the thesis tackles the interchangeability of innovative and generic drugs with high interindividual variability. A new method is proposed to effectively compare drugs based on their pharmacokinetics. This method is based on an established method that takes into account not only the average response of a population to a drug, but also the interindividual variability in that response. This new method adds a modifiable parameter depending on the drug being studied and corrects the problems of permissiveness in current methods. The pharmacodynamics of methylphenidate are studied in the second and third parts of this thesis. It has been reported that the efficacy of methylphenidate decreases at the end of the day, despite similar plasma concentrations to those in the early hours of administration. Thus, after taking methylphenidate, acute tolerance develops within the same day. This phenomenon, observed on clinical measurement scales measuring the reduction of ADHD symptoms, has already been described by pharmacometric approaches. The second part of this thesis explores the presence of this acute tolerance at the therapeutic targets of methylphenidate: dopamine and norepinephrine transporters. A pharmacometric model is created, describing the interaction of methylphenidate with dopamine and norepinephrine transporters. This model is used to calculate the performance of different dosage regimens and explore the role of norepinephrine in the doses needed for ADHD treatment. Finally, the third part adds pharmacodynamics on a macroscopic scale, particularly the clinical effect of methylphenidate. Using the pharmacometric model from the second part, the end of this thesis seeks to answer the question: how does the interaction of methylphenidate with dopamine transporters translate into clinical effects? Our results indicate that the interaction with transporters partially translates into clinical effects and that the relationship between these two elements is more significant in the morning compared to the evening. Overall, this thesis has explored the various facets of pharmacometric methods and their application in the prescriptions of methylphenidate for patients with ADHD. The results of this research demonstrate the utility of pharmacometrics approaches and open the door to further research to guide the individualization of methylphenidate.

Le développement de nouveaux médicaments ou traitements contre le cancer requiert des années de travail préclinique avant de se rendre aux essais cliniques et ultimement le marché. Malheureusement, la grande majorité des composés ne réussiront pas cette transition et ne démontreront pas de bénéfices en essais cliniques. Dans le but de réduire l’attrition au long du processus de développement des médicaments, la modélisation mathématique est de plus en plus utilisée dans la recherche préclinique pour investiguer et optimiser les traitements pour améliorer les probabilités de succès de thérapies potentielles. Les modèles mécanistiques visent à incorporer les mécanismes d’action d’un médicament ainsi que les interactions physiologiques et cellulaires pour approfondir notre compréhension des systèmes et des effets thérapeutiques. La dissertation suivante traite de l’implémentation the modèles mécanistique hétérogènes dans des contextes précliniques pour la recherche contre le cancer. Le second chapitre discute du cancer des cellules granulosa ovarienne and du développement d’un modèle mathématique pour investiguer le potentiel d’une thérapie combinatoire qui inclut une chimiothérapie et une immunothérapie produisant une protéine en lien avec le facteur de nécrose tumorale (TRAIL) à l’aide d’un virus oncolytique (VO). Le modèle considère les cellules tumorales à travers les stades de la mitose, l’infection de ces cellules par le VO et la pression du système immunitaire inné sur la population de cellules tumorales. Le modèle incorpore aussi des modèles pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) pour TRAIL et le médicament chimio thérapeutique, composé activateur de procaspase-1 (PAC-1). Cela inclue un modèle PK mécanistique décrivant la liaison de TRAIL à son récepteur ainsi qu’un modèle pharmacocinétique à deux compartiments pour PAC-1 dans le but d’intégrer les deux concentrations dans une fonction d’effets combinés affectant la population de cellules cancéreuses. À travers les simulations, nous avons déterminé les doses minimales requises et le schéma posologique optimal pour PAC-1 pour minimiser la croissance tumorale. Nous avons aussi établi un scénario permettant d’éradiquer la tumeur à l’aide d’un VO possédant un taux d’infection plus grand qu’initialement testé. 4 Dans le chapitre 3, nous présentons différentes approches pour inclure la variabilité inter-individuelle dans des modèles mécanistiques et discutons de leur bénéfices et désavantages. Nous décrivons comment les modèles PK de population (PopPK) informent sur la moyenne des paramètres d’une cohorte, la variation provenant des covariables et comment cette variabilité dans les paramètres permet d’étudier différentes dynamiques à travers une population. Dans une cohorte, la variabilité peut être généré par des algorithmes en assurant que les patients virtuels générés possèdent des paramètres et des résultats réalistiques. Nous discutons aussi des cohortes in silico pouvant prédire un intervalle de résultats and de scénarios potentiels d’un traitement. Ces essais cliniques virtuels sont très utiles en pharmacologie quantitative de systèmes (QSP). Enfin, nous présentons une application d’un modèle PopPK utilisant 300 patients virtuels dans un modèle QSP pour la différentiation des cellules souches mammaires affectées par des doses d’estrogène. Nous investiguons l’effet de cette thérapie hormonale sur la différentiation cellulaire pour son application potentiel pour traiter le cancer du sein triple négatif (TNBC) puisque la prolactine a été proposée dans des modèles expérimentaux pour forcer la différentiation cellulaire des cellules cancéreuses. Notre modèle et les résultats obtenus servent de preuve de concept pour continuer la recherche des méthode pharmacologiques pour induire la différentiation des cellules souches permettant de réduire la sévérité et la plasticité des cellules cancéreuses. / Developing novel cancer drugs or therapies requires years of preclinical work before translation to clinical trials and ultimately the market. Unfortunately, an overwhelming majority of compounds will fail to make this transition and will show no benefit in trials. To reduce attrition along the drug development pipeline, mathematical modelling is increasingly used in preclinical work to investigate and optimize treatment scenarios, in the hope of improving the success rate of potential therapies. Mechanistic models aim to incorporate the mechanisms of actions of drugs and physiological/cellular interactions to provide a deeper understanding of the system and rationally investigate therapeutic effectiveness. This thesis focuses on the implementation of heterogeneous, mechanistic mathematical models in preclinical contexts in cancer drug development. The first chapter of this thesis provides an overview of mathematical oncology and the drug discovery pipeline by presenting different tumour growth models and the integration of therapeutic effect through pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) models. The second chapter of this thesis discusses granulosa cell tumour (GCT) of the ovary and the development of a mathematical model to investigate the potential of a combination therapy using a chemotherapy and an immunotherapy that produces tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) through an oncolytic virus (OV). The model considers tumour cells throughout the phases of the cell cycle, the infection of these cancer cells by the OV, and the innate-immune pressure from the body. It also incorporates detailed PK/PD models for TRAIL and the chemotherapeutic drug, procaspase activating compound-1 (PAC-1). This includes a mechanistic receptor binding PK model for TRAIL as well as a two-compartment PK model for PAC-1 to properly integrate the concentrations of both compounds in the combination effect function applied to the cancer cell populations. Through simulations and hypothesis testing, we determined the minimal doses and ideal dosing regimens for PAC-1 that best controlled tumour growth. We also established how to successfully eradicate the tumour under the assumption of a much higher infection rate of the OV. 6 In the third chapter, we present different approaches to include inter-individual variability into mechanistic mathematical models, each with their own benefits and challenges. We describe how population PKs (PopPK) inform on cohort averages and variability due to covariates, and how to use this heterogeneity to recover the dynamics of drug treatment in patient populations. Variability in cohorts can also be generated through algorithms ensuring that virtual patients have realistic parameters and outcomes. We also touch upon in silico trials that help to predict a range of outcomes and treatment scenarios. These in silico clinical trials are highly valuable in quantitative system pharmacology (QSP) due to their predictive nature. Lastly, we present an application of PopPK using 300 generated patients in a QSP model for mammary stem cell differentiation under treatment with estrogen (estradiol). We investigate the effect of hormone therapy on mammary cell differentiation due to its potential application in triple negative breast cancer (TNBC), as prolactin has been proposed in experimental models to induce differentiation in TNBC stem cells. Our model and results serve as proof of concept for the continued investigation into pharmacological means of inducing stem cell differentiation to reduce cancer plasticity and severity.

Il existe une grande variabilité dans la réponse aux chimiothérapies anticancéreuses. Ses sources sont diverses: génétiques, physiologiques, comorbidités, médicaments associés, etc. La marge thérapeutique de ces médicaments étant généralement étroite, une telle variabilité peut avoir de graves conséquences: toxicités graves ou absence d'effet thérapeutique. Plusieurs approches pour adapter individuellement les posologies ont été proposées: a priori (basées sur l'information génétique, la taille corporelle, les fonctions d'élimination, etc.) et a posteriori (sur les informations de mesures d'exposition au médicament et/ou effets). La modélisation à effets-mixtes de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie (PK-PD), combinée avec une estimation bayésienne des effets individuels, est la meilleure méthode pour individualiser des schémas posologiques a posteriori. Dans cette thèse, une nouvelle approche pour ajuster les doses sur la base des prédictions données par un modèle pour les observations catégorielles de toxicité a été développée et explorée par simulation. Les aspects plus techniques concernant l'estimation des paramètres individuels ont été analysés pour déterminer les facteurs de bonne performance de la méthode. Ces travaux étaient basés sur l'exemple du syndrome mains-pieds induit par la capécitabine dans le traitement du cancer colorectal. Une revue des modèles pharmacodynamiques de données discrètes (catégorielles, de comptage, de survie) a été effectuée. Enfin, des analyses PK-PD de l'hydroxyurée dans le traitement de la drépanocytose ont été réalisées pour comparer des différentes posologies et déterminer les modalités optimales de suivi du traitement / There is high variability in response to cancer chemotherapies among patients. Its sources are diverse: genetic, physiologic, comorbidities, concomitant medications, environment, compliance, etc. As the therapeutic window of anticancer drugs is usually narrow, such variability may have serious consequences: severe (even life-threatening) toxicities or lack of therapeutic effect. Therefore, various approaches to individually tailor treatments and dosing regimens have been developed: a priori (based on genetic information, body size, drug elimination functions, etc.) and a posteriori (that is using information of measurements of drug exposure and/or effects). Mixed-effects modelling of pharmacokinetics and pharmacodynamics (PK-PD), combined with Bayesian maximum a posteriori probability estimation of individual effects, is the method of choice for a posteriori adjustments of dosing regimens. In this thesis, a novel approach to adjust the doses on the basis of predictions, given by a model for ordered categorical observations of toxicity, was developed and investigated by computer simulations. More technical aspects concerning the estimation of individual parameters were analysed to determine the factors of good performance of the method. These works were based on the example of capecitabine-induced hand-and-foot syndrome in the treatment of colorectal cancer. Moreover, a review of pharmacodynamic models for discrete data (categorical, count, time-to-event) was performed. Finally, PK-PD analyses of hydroxyurea in the treatment of sickle cell anemia were performed and used to compare different dosing regimens and determine the optimal measures for monitoring the treatment