O tratamento mais comumente utilizado na inflamação é o uso de agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINE). Estes fármacos, por sua vez, inibem as cicloxigenases, enzima responsável pela transformação do ácido araquidônico em prostaglandinas flogísticas, pela ação da fosfolipase A2. A síntese de compostos antiinflamatórios contendo núcleo pirrólico em suas estruturas vêm sendo um tópico muito atrativo e bastante estudado. O conhecimento do sítio de interação do fármaco ao receptor possibilita o planejamento de estruturas de novas substâncias candidatas a protótipos de novos fármacos. Portanto, esse trabalho consiste na síntese de derivados, contendo núcleo pirrólico, com potencial atividade antiinflamatória, com base na indometacina, protótipo da classe dos derivados arilalcanóicos. Os compostos foram obtidos, inicialmente via ciclização de β-enaminoésteres, entretanto devido à complexidade da rota sintética e alto custo de determinados reagentes, propôs-se a metodologia de Hantzsch, descrita por Roomi e McDonald (1970). Esta metodologia consiste na formação de derivados pirrólicos à partir da condensação de &#945-halocetonas e compostos 1,3-dicarbonílicos na presença de amônia. Com base nesta metodologia, foram sintetizados compostos contendo núcleo pirrólico em suas estruturas, partindo de β-enaminoésteres já sintetizados em nosso laboratório, como apresentado de maneira resumida no esquema 1 abaixo. (Veja arquivo em PDF). / Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have successfully been employed in the treatment of inflammation. These drugs are potent and highly selective as cyclo-oxigenase (COX-2) inhibitors. Recently, several pyrroles have been synthesized and evaluated for selective COX-1 / COX-2 enzyme inhibition. This is an extremely attractive topic. Thus, these recent findings have led us to design new pyrroles from &#946-enaminoesters and α-halo ketonas (scheme 1). (See PDF file)

Malária, doença de Chagas e leishmaniose, consideradas doenças negligenciadas, e tuberculose, infecção bacteriana reemergente, que grassa em diversas regiões do mundo, constituem-se grandes desafios médico-sociais para os países acometidos. Nitroderivados são substâncias utilizadas na terapêutica como antimicrobianos de amplo espectro. O mecanismo de ação proposto para estes compostos engloba a redução do grupo nitro por nitrorredutases inespecíficas, levando à produção de radicais livres. Estes, altamente reativos, reagiriam, por sua vez, com macromoléculas, organelas, membranas e mesmo ácidos nucléicos danificando-os irreversivelmente e levando o microrganismo - bactérias e parasitos -- à morte. No caso particular da doença de Chagas, a redutase envolvida na redução seria a tripanotiona redutase, que poderia ser inibida por estes compostos. Compostos 5-nitro-2-heterocíclicos benzidrazídicos são derivados estudados como antibacterianos e antiparasitários. Sabe-se que alterações na posição 2 dos anéis 5-nitrofurânicos interferem com o potencial redox do grupo nitro e, assim, com a atividade biológica destes compostos. Com base nesta informação e supondo que a estrutura destas moléculas seja completamente ressonante, propôs-se a síntese de série de derivados 5-nitro-heterocíclicos benzidrazídicos variando-se a estrutura dos análogos em dois pontos principais: substituições no anel benzênico da estrutura e o tipo de anel heterocíclico ligado diretamente ao grupo nitro. Com relação ao tipo de anel ligado ao grupo nitro foram propostos derivados 5-nitrofurânicos e 5-nitrotiofênicos. Quanto aos substituintes no anel benzênico propuseram-se derivados mono e dissubstituídos nas posições meta e para de acordo com suas contribuições eletrônicas e hidrofóbicas para o sistema. Para tanto foram utilizados os parâmetros físico-químicos π e σ. Para analisar o efeito das modificações na atividade biológica destes compostos aplicou-se a metodologia de Topliss como ponto de partida para a análise quantitativa, QSAR-2D, pelo método misto de Hansch-Free Wilson. A biblioteca planejada foi obtida por síntese paralela em solução, empregando-se sintetizadores paralelos automatizados. Foram obtidos 56 derivados, que foram purificados, caracterizados estruturalmente e, então, analisados frente a quatro microrganismos: Plasmodium falciparum, Leishmania donovani, Trypanosoma cruz e Mycobacterium tuberculosis. Os estudos de QSAR-2D revelaram importância significativa do tipo de anel heterocíclico ligado ao grupo nitro para a atividade destes compostos. Não foi possível, entretanto, obter correlação das atividades com as substituições realizadas no anel aromático, o que levou ao arrolamento de diferentes hipóteses, incluindo aquelas relativas à deslocalização eletrônica nas estruturas estudadas. Estas hipóteses, bem como os resultados sobre a influência do tipo de anel heterocíclico ligado ao grupo nitro nas atividades biológicas estudadas fornecem subsídios para novos projetos de pesquisa dedicados à exploração das informações obtidas neste trabalho. / Malaria, Chagas\' disease and leishmaniasis, considered as neglected diseases, and tuberculosis, reemerging bacterial infection disseminated worldwide, are medical-social challenges for the countries involved. Nitroderivatives are therapeutic compounds used as broad spectrum antimicrobial drugs. The most accepted mechanism of action of these compounds is based on nitro group reduction by unspecific nitroreductases or, in case of Chagas\' disease, inhibition of tripanotiona redutase. Free radical species are formed from this reduction, which can react with macromolecules, organelles, membranes and nucleic acids of microorganisms leading them to death. The 5-nitro-2-heterocyclic benzhydrazide derivatives are nitrofuran analogs that have been tested as antibacterial and antiprotozoal drugs. As already known, modifications in position 2 of 5-nitroheterociclic rings can interfere with nitro group redox potential and then with their biological activities. Based on this information and considering these compound structures are completely conjugated structures, we suggested the synthesis of a library of 5-nitro-2-heterocyclic benzhydrazide derivatives with two main points of structural modification: the substituents in benzenic ring and the kind of heterocyclic ring directly linked to the nitro group. The former was achieved by suggesting mono and dissubstituted analogs based on their hydrophobic and electronic contributions whose values were obtained from physico-chemical parameters π and σ. Nitrofurans and nitrothiophenes were elected to study the influence of the heterocyclic ring directly linked to the nitro group. Topliss methodology was used as a starting point to 2D-QSAR mixed quantitative method through Hansch-Free Wilson analysis. The designed library was synthesized by solution phase parallel synthesis using automated parallel synthesizers. Fifty-six analogs were synthesized, purified, characterized and biologically analyzed against four microorganisms: Plasmodium falciparum, Leishmania donovani, Trypanosoma cruzi e Mycobacterium tuberculosis. The 2D-QSAR studies provided information about the significative influence of the kind of heterocyclic ring on the biological activity of the series. Nevertheless, it was not possible to obtain information about the influence of different substitutions on benzene ring and different hypothesis were advanced to explain the electronic distribution in the structures herein studied. These hypotheses as well as the data about the influence of the kind of heterocyclic ring directly linked to the nitro group on the biological activities studied deserve to be tested and explored in future researches.

Leishmaniose e doença de Chagas são parasitoses endêmicas causadas, respectivamente, pelos protozoários Leishmania spp. e Trypanosoma cruzi. Ante à escassez de quimioterápicos, à elevada toxicidade dos fármacos disponíveis e à baixa eficácia destes no combate às formas intracelulares, replicantes, dos parasitos há necessidade de buscar novas alternativas quimioterápicas. A atividade tripanomicida do hidroximetilnitrofural, base de Mannich do nitrofural, já era conhecida. O presente trabalho mostra que este derivado também apresenta atividade leishmanicida, quando ensaiado em formas promastigotas de L. amazonensis, L. chagasi e L. baziliensis. Com o objetivo de obter pró-fármacos potencialmente ativos em doença de Chagas e leishmanioses visceral e mucocutânea, planejaram-se e foram sintetizados derivados hidrossolúveis de hidroximetilnitrofural e quitosana, polissacarídeo que apresenta, também, atividade imunomoduladora. Para a aplicação tópica em leishmaniose cutânea sintetizaram-se membranas de quitosana ligada ao hidroximetilnitrofural. Membranas de quitosana copolimerizadas com enxertos de ácido acrílico e metacrilato de hidroxietila foram sintetizadas e avaliadas quanto à biocompatibilidade - trombogenicidade, citotoxicidade e potencial hemolítico. Aquelas com maior teor em metacrilato de hidroxietila não se mostraram citotóxicas, tampouco hemolíticas; aquelas com maior proporção em ácido acrílico, por sua vez, apresentaram excelentes características de intumescimento, mas certo grau de citotoxicidade e hemólise, possivelmente devido à presença de monômeros que não reagiram no material. A ligação do hidroximetilnitrofural à quitosana, por meio de espaçante succínico, produziu prófármaco com propriedades filmogênicas para a aplicação tópica. Os derivados obtidos pró-fármacos e transportadores (quitosanas modificadas) - foram analisados no infravermelho, por ressonância magnética nuclear (RMN 1H e RMN 13C) e por análise térmica - OMTA, TG, OSC. Ensaios de atividade tripanomicida e leishmanicida dos pró-fármacos poliméricos e membranas serão posteriormente efetuados. / Leishmaniasis and Chagas\' disease are endemic parasitosis provoked by the protozoa Leishmania spp and Trypanosoma cruzi, respectively. Due to the scarce chemotherapy, to the high toxicity of the available drugs and to their low effectiveness, mainly in the treatment of intracellular replicant forms of those parasites, the search for new chemotherapeutic alternatives is extremely important. Hydroxymethylnitrofurazone, a nitrofurazone Mannich basis, has proven to be active against trypanomicide before and its activity in cultures of L. amazonensis, L. chagasi and L. braziliensis promastigotes was determined in this work. With the purpose of obtaining prodrugs potentially active in Chagas\' disease and visceral and mucocutaneous leishmaniases, hydrosoluble hydroxymethylnitrofurazone prodrugs have been designed and synthesized using chitosan, a polysaccharide showing immunomudulatory activity, as the carrier. Membranes from chitosan linked with hydroxymethylnitrofurazone have been synthesized for topical administration in cutaneous leishmaniasis. Membranes were obtained by graft copolymerization of hydroxyethy/methacrylate and acrylic acid onto chitosan and their biocompatibility - trombogenicity, citotoxicity and hemolysis potential - was evaluated. Those membranes with higher content of hydroxyethylmethacrylate showed to be neither cytotoxic nor hemolytic; those with higher content of acrylic acid showed good swelling properties, although a certain level of cytotoxicity and haemolysis has been detected, due to the presence of non-reacted monomers. The linkage of hydroxymethylnitrofurazone to chitosan by a succinyl spacer group led to a prodrug with filmogenic properties for topic administration. The derivatives obtained - prodrugs and carriers (modified chitosans) - were analyzed by infrared, nuclear magnetic resonance (1H NMR and 13C NMR) and by thermal analysis - DMTA, TG and DSC. Tests of trypanomicide and leishmanicide activity with polymer prodrugs and membranes will be further developed.

A Doença de Chagas, causada pelo parasito tripanossomatídeo Trypanosoma cruzi, é endêmica e se distribuí por toda América Latina. É uma das parasitoses mais negligenciadas pela indústria farmacêutica e os únicos fármacos disponíveis para seu tratamento foram introduzidos há décadas. Infelizmente, eles são ineficientes e apresentam sérios efeitos colaterais. Esse panorama mostra a necessidade do desenvolvimento de novos fármacos para a quimioterapia contra a doença de Chagas. As enzimas pertencentes a vias metabólicas essenciais para a sobrevivência do parasito tais como a via glicolítica e a de síntese de novo de nucleotídeos de pirimidinas, têm sido propostas como alvos interessantes no planejamento novos fármacos para o tratamento da doença de Chagas. Neste trabalho, as enzimas Gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase (TcGAPDH) e a Diidroorotato desidrogenase (TcDHODH) de Trypanosoma cruzi foram estudadas como alvos para o planejamento de inibidores enzimáticos com propriedades físico-químicas e características estruturais similares à de compostos-líderes. Para isso, foram utilizados métodos e ferramentas de Quiminformática tanto baseadas nas estruturas dos ligantes (LBVS) quanto dos receptores (SBVS). Para a identificação e seleção de potenciais inibidores da enzima GAPDH, uma coleção virtual obtida do banco de dados ZINC, contendo aproximadamente 2,5 milhões de compostos, foi avaliada através de vários filtros de seleção com o objetivo de priorizar aqueles compostos mais interessantes do ponto de vista estrutural, de propriedades físico-químicas e farmacocinéticas. A aplicação desses filtros originou uma subcoleção de aproximadamente 450 mil estruturas que foram avaliadas segundo a complementaridade de interações com a estrutura da enzima através de métodos de docagem molecular. Com base nestes resultados, doze compostos que se mostraram promissores foram selecionados e adquiridos comercialmente para serem testadas in vitro contra a enzima TcGAPDH. Dos doze compostos testados, três exibiram afinidade (Ki) pela enzima em concentrações inferiores a 80 μM, Além disso, esses compostos também são caracterizados pelo baixo peso molecular (274 a 330 g mol-1) e no máximo 24 átomos diferentes do hidrogênio e, como consequência, apresentam eficiências do ligante entre 0,24 e 0,34 Kcal mol-1 átomo-1, o que os tornam ótimos candidatos à otimização molecular visando aumento da afinidade pelo alvo. Para a busca de inibidores da enzima TcDHODH, primeiramente foi realizada uma busca por cavidades na estrutura 3D do alvo para a identificação de regiões distintas do sítio catalítico e passíveis de serem exploradas no planejamento de ligantes. Através desta análise foi possível o estabelecimento de quatro novas regiões com forma, volume e localizações adequadas para acomodar pequenas moléculas capazes de modular a atividade da TcDHODH. Uma destas regiões, chamada S2, localizada sob a alça β4-αA e no canal de acesso dos substratos ao sítio ativo, foi escolhida para o planejamento baseado na estrutura do alvo. As estruturas de aproximadamente cem compostos derivados de pirimidinas, substituídos em posições estrategicamente definidas e selecionados através de buscas por subestruturas, foram docadas no sítio de interesse e nove compostos adquiridos e testados in vitro contra a enzima com o objetivo de validar as hipóteses estabelecidas inicialmente. Destes, cinco compostos mostraram potências (IC50) superiores à do produto de reação (inferior a 150 μM), Os resultados encontrados validaram as hipóteses geradas na primeira etapa e foram usados para direcionar a seleção de outras quinze novas moléculas através de um protocolo de docagem molecular com ajuste induzido. A avaliação in vitro desses compostos contra a enzima TcDHODH resultou na identificação de outros 11 compostos ativos, dos quais o mais potente exibiu afinidade pela enzima em concentração igual a 124 nM. Este composto possui eficiência do ligante igual a 0,56 Kcal mol-1 átomo-1 e pode ser considerado um fragmento molecular com excelentes características do ponto de vista do potencial para futuro desenvolvimento como agente terapêutico. Os resultados encontrados também evidenciaram a importância de determinadas características estruturais impressas nos inibidores da TcDHODH para a complementaridade com o novo sítio de interação identificado. Assim, novos compostos foram propostos para otimização molecular com o objetivo de melhorar afinidade e aumentar a diversidade de classes e, deste modo, ampliar o espectro de perfis farmacocinéticos para posteriores ensaios celulares e in vivo, Através da realização deste trabalho foi possível validar as estratégias adotadas na utilização dos métodos computacionais e também as hipóteses construídas a partir da aplicação dos mesmos. A taxa de acerto (TA) alcançada foi superior a 30% no planejamento de inibidores para ambos os alvos, ou seja, muito superiores às encontradas em experimentos de ensaio em massa. Deste modo, este estudo contribuiu com a proposição de novos esqueletos moleculares que podem ser usados como compostos-líderes no desenvolvimento de novos agentes tripanocidas focando nas enzimas TcGAPDH e TcDHODH como alvos. / Chagas\' disease, an endemic illness widely distributed throughout Latin America, is caused by the protozoa parasite Trypanosoma cruzi. It is one of the tropical diseases that are among the most neglected by the pharmaceutical industry, for which available treatments were launched more than 30 years ago. In addition, these drugs are ineffective and cause severe side effects to patients. This panorama shows the need for the development of new and more effective chemotherapeutic agents for the treatment of the disease. Enzymes belonging to metabolic pathways that are essential for the parasite survival such as the glycolysis and pyrimidine nucleotide biosynthesis have been proposed as attractive targets for the design of new drugs for the treatment of Chagas disease. In this work, the enzymes Gyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (TcGAPDH) and the Dihydroorotate dehydrogenase (TcDHODH) from Trypanosoma cruzi were studied as targets for the design of inhibitors with physicochemical properties and structural characteristics similar to lead-compounds. Methods in Cheminformatics within the Ligand- and Structure-based Virtual Screening (LBVS and SBVS, respectively) approaches were thoroughly employed as tools to identify new hits. For the selection and identification of potential inhibitors of the GAPDH enzyme, a compound database containing nearly 2.5 million of small molecules retrievable from ZINC was evaluated through several molecular filters aiming at prioritizing those compounds more interesting from the point of view of their structures, physicochemical and predicted ADME/Tox properties. The application of Filter originated a subcollection of approximately 450 thousand structures that were then scored according to their complementary interactions with the 3D structure of the enzyme through molecular docking. Based on docking results, twelve compounds that showed to be promising ligands were selected and commercially acquired for in vitro assays against the TcGAPDH. Of the twelve compounds evaluated in vitro, three exhibited affinity constants (Ki) at concentrations lower than 80 μM. Furthermore, the selected compounds are also characterized by the low molecular weight (274 to 330 g mol-1) and a maximum of non-hydrogen atom count of 24, as a result, they have Ligand Efficiencies between 0,24 and 0,34 Kcal mol-1 átomo-1, what grant them great potential as candidates for molecular optimization and potency improvement. For the search of TcDHODH inhibitors, cavities in the 3D structure of the target for the identification of areas apart from catalytic site but likely to be explored in the design of ligands were selected a priori. This resulted in four new regions with appropriate shape, volume and locations to accommodate small molecules capable of modulating the activity of TcDHODH. One of the areas, called S2 site, is located under the α4 - βA loop and in the access channel of the substrate to the active site and was chosen to be explored in the SBDD studies. Approximately one hundred of pyrimidine derivatives containing strategically defined posítions for molecular substitution were retrieved from commercially available compounds database through substructure searching and docked into the previously defined site. Based on the docking results nine compounds were selected, purchased and assayed in vitro against the enzyme with the objective of validating the hypothesis. Of these, five compounds showed potencies (IC50) better than that exhibited by the product of the reaction (values lower than 150 μM). Thus, the results found validated the hypotheses generated in the first stage of the designing and they were used to drive the selection of other fifteen new molecules through induced fit molecular docking protocol. The in vitro evaluation of those compounds against the TcDHODH enzyme resulted in the identification of other eleven ligands, of which the most potent exhibited affinity for enzyme at the concentration of 124 nM. This molecule has a Ligand Efficiency of 0.56 Kcal mol-1 atom-1 and can be considered a fragment-like compound with excellent characteristics from the point of view of its potential for future development as therapeutic agent. The results found also evidenced the importance of certain structural characteristics in the inhibitor of TcDHODH for the complementarily with the new identified site of interaction. Thus, new compounds were proposed for potency and class diversity improvement. By doing so we hope to enlarge ADME profile spectrum for further cellular and in vivo assays. Through the success of this work, it was possible to validate the strategies adopted in the use of computational methods and also the hypotheses built from the application of that. The success rate (TA) obtained was higher than 30% in the design of ligands for both studied targets, which is much better than that usually found along High Throughput Screening assays. Thus, this study contributed with the proposítion of new molecular scaffolds that can be used as lead compounds in the development of new tripanocidal agents having as targets the enzymes TcGAPDH or TcDHODH.

Leishmaniose e doença de Chagas são parasitoses endêmicas causadas, respectivamente, pelos protozoários Leishmania spp. e Trypanosoma cruzi. Ante à escassez de quimioterápicos, à elevada toxicidade dos fármacos disponíveis e à baixa eficácia destes no combate às formas intracelulares, replicantes, dos parasitos há necessidade de buscar novas alternativas quimioterápicas. A atividade tripanomicida do hidroximetilnitrofural, base de Mannich do nitrofural, já era conhecida. O presente trabalho mostra que este derivado também apresenta atividade leishmanicida, quando ensaiado em formas promastigotas de L. amazonensis, L. chagasi e L. baziliensis. Com o objetivo de obter pró-fármacos potencialmente ativos em doença de Chagas e leishmanioses visceral e mucocutânea, planejaram-se e foram sintetizados derivados hidrossolúveis de hidroximetilnitrofural e quitosana, polissacarídeo que apresenta, também, atividade imunomoduladora. Para a aplicação tópica em leishmaniose cutânea sintetizaram-se membranas de quitosana ligada ao hidroximetilnitrofural. Membranas de quitosana copolimerizadas com enxertos de ácido acrílico e metacrilato de hidroxietila foram sintetizadas e avaliadas quanto à biocompatibilidade - trombogenicidade, citotoxicidade e potencial hemolítico. Aquelas com maior teor em metacrilato de hidroxietila não se mostraram citotóxicas, tampouco hemolíticas; aquelas com maior proporção em ácido acrílico, por sua vez, apresentaram excelentes características de intumescimento, mas certo grau de citotoxicidade e hemólise, possivelmente devido à presença de monômeros que não reagiram no material. A ligação do hidroximetilnitrofural à quitosana, por meio de espaçante succínico, produziu prófármaco com propriedades filmogênicas para a aplicação tópica. Os derivados obtidos pró-fármacos e transportadores (quitosanas modificadas) - foram analisados no infravermelho, por ressonância magnética nuclear (RMN 1H e RMN 13C) e por análise térmica - OMTA, TG, OSC. Ensaios de atividade tripanomicida e leishmanicida dos pró-fármacos poliméricos e membranas serão posteriormente efetuados. / Leishmaniasis and Chagas\' disease are endemic parasitosis provoked by the protozoa Leishmania spp and Trypanosoma cruzi, respectively. Due to the scarce chemotherapy, to the high toxicity of the available drugs and to their low effectiveness, mainly in the treatment of intracellular replicant forms of those parasites, the search for new chemotherapeutic alternatives is extremely important. Hydroxymethylnitrofurazone, a nitrofurazone Mannich basis, has proven to be active against trypanomicide before and its activity in cultures of L. amazonensis, L. chagasi and L. braziliensis promastigotes was determined in this work. With the purpose of obtaining prodrugs potentially active in Chagas\' disease and visceral and mucocutaneous leishmaniases, hydrosoluble hydroxymethylnitrofurazone prodrugs have been designed and synthesized using chitosan, a polysaccharide showing immunomudulatory activity, as the carrier. Membranes from chitosan linked with hydroxymethylnitrofurazone have been synthesized for topical administration in cutaneous leishmaniasis. Membranes were obtained by graft copolymerization of hydroxyethy/methacrylate and acrylic acid onto chitosan and their biocompatibility - trombogenicity, citotoxicity and hemolysis potential - was evaluated. Those membranes with higher content of hydroxyethylmethacrylate showed to be neither cytotoxic nor hemolytic; those with higher content of acrylic acid showed good swelling properties, although a certain level of cytotoxicity and haemolysis has been detected, due to the presence of non-reacted monomers. The linkage of hydroxymethylnitrofurazone to chitosan by a succinyl spacer group led to a prodrug with filmogenic properties for topic administration. The derivatives obtained - prodrugs and carriers (modified chitosans) - were analyzed by infrared, nuclear magnetic resonance (1H NMR and 13C NMR) and by thermal analysis - DMTA, TG and DSC. Tests of trypanomicide and leishmanicide activity with polymer prodrugs and membranes will be further developed.

A Malária continua sendo a mais difundida e devastadora doença infecciosa, com aproximadamente 300 milhões de casos anuais e mais de 2 milhões de pessoas vivendo em áreas de risco. Entre os parasitas do gênero plasmodium causadores da malária em humanos, o plasmodium falciparum é a espécie mais letal. Este projeto teve como objetivo a síntese de pró-fármaco recíproco de cloroquina e primaquina e de pró-fármacos duplicados de cloroquina e de primaquina utilizando, para tanto, espaçantes inespecíficos (carboxílicos). Espera-se que o pró-fármaco recíproco permita a cura radical em casos de malária vivax e que os derivados duplicados apresentem maior eficácia, com diminuição da toxicidade, especialmente no caso do derivado de primaquina. Além desses compostos, propôs-se a síntese de pró-fármacos duplicados de cloroquina mediante a ligação com grupo espaçante específico (peptídeos) à cisão pela falcipaína. Tais derivados são potencialmente ativos em malária causada pelo P. falciparum resistente à cloroquina. / Malaria remains the world\'s most widespread and devastating infectious disease, with approximately 300 million annual cases and more than 2 million casualties. Among the protozoan parasites of the genus Plasmodium causing malaria in humans, Plasmodium falciparum is the most lethal species. This project had as objective the synthesis of reciprocal prodrug of chloroqine and primaquine using, for in such a way, inespecífics agents (carboxylics). One expects that the mutual prodrug allows to the radical cure in cases of malaria vivax and that the derivatives duplicates present greater effectiveness, with reduction of the toxicity, especially in the case of the primaquine derivative. Beyond these composites, it was considered synthesis of mutual prodrugs of chloroquine by means of the linking with specific carrier group (peptides) to the split for falcipain. Such derivatives are potentially active in malaria caused for the resistant P. falciparum to the chloroquine.

A introdução de um grupo substituinte na molécula de um fármaco promove alterações químico-estruturais que, por sua vez, modificam suas propriedades físicoquímicas. O arranjo espacial de átomos ou grupos de átomos, em especial grupos funcionais, na molécula de um fármaco, expressos por meio de suas propriedades físico-químicas, influenciam direta ou indiretamente na interação fármaco-receptor. Esta, por sua vez, determina aspectos farmacológicos e farmacocinéticos que influem na eficácia terapêutica do medicamento. Assim, uma série de compostos 2-[5-nitro-tiofen-2-il]-3-acetil-5-[4-fenil-substituído]-2,3-diidro-1,3,4-oxadiazolínicos foi planejada e os análogos foram sintetizados, identificados estruturalmente e avaliados in vitro quanto a atividade antimicrobiana frente a Staphylococcus aureus (cepa ATCC 25923), expressa pela determinação da concentração inibitória mínima. Cepas desta bactéria são comuns em infecções hospitalares e frequentemente apresentam caráter de multi-resistência, portanto, alternativas aos fármacos comumente empregados na terapia antibacteriana, especialmente em infecções multi-resitentes, são alvo de estudos e desenvolvimento. Relações entre mudanças estruturais de 2-[5-nitro-tiofen-2-il]-3-acetil-5-[4- fenil-substituído]-2,3-diidro-1,3,4-oxadiazolinas e suas respectivas concentrações inibitórias mínimas podem fornecer informações sobre a influência de propriedades físico-químicas na ação antibacteriana destes compostos, informações estas que podem contribuir para o entendimento das relações entre a estrutura química e a atividade biológica desta classe de compostos, visando a identificação qualitativa e quantitativa das propriedades físico-químicas que influenciam no perfil farmacológico desta classe de compostos. Os grupos substituintes introduzidos nos derivados de 2,3-diidro-1,3,4-oxadizolinas-2,3,5-substituídas contribuem para alterações em suas propriedades físico-químicas, sendo representadas por parâmetros físico-químicos que descrevem a natureza e intensidade da alteração observada. O presente trabalho objetivou identificar, partindo das propriedades físico-químicas, fatores da estrutura química que favoreçam a atividade antimicrobiana dos compostos estudados. A atividade antimicrobiana, expressa pela concentração inibitória mínima, foi determinada pelo procedimento de microdiluição sucessiva, no qual diferentes concentrações de composto a ser analisado foram incubadas em presença de inóculo de Staphylococcus aureus, em meio de cultura líquido. As microdiluições originam concentrações decrescentes a fim de se determinar a menor concentração do composto testado onde o crescimento microbiano foi inibido. Foram realizadas comparações entre as concentrações inibitórias mínimas dos compostos analisados e destas com parâmetros estruturais que representam as propriedades físico-químicas dos compostos. Baseado nas análises comparativas, identificou-se tendências que evidenciam a preponderância de propriedades físicoquímicas sobre a atividade antimicrobiana desempenhada. Constatou-se que a hidrofobicidade influi significativamente na atividade antimicrobiana. Observou-se também que o efeito eletrônico por indução e o volume do grupo substituinte em posição para-fenila também influenciam a ação antimicrobiana, mas estas ainda não foram conclusivas, carecendo de estudos mais aprofundados que levem à compreensão dos fatores estruturais que mais influenciam a ação antimicrobiana de 2-[5-nitro-tiofen-2-il]-3-acetil-5-[4-fenilsubstituído]- 2,3-diidro-1,3,4-oxadiazolinas, de forma a fundamentar o planejamento de futuros candidatos a fármacos antimicrobianos a partir desta classe de compostos. / The introduction of a substitute group within a drug molecule promotes chemical-structure shifts, which by consequence, alters its physical-chemical properties. The atomic special design, particularly the one related to functional groups, assumed in a drug molecule, expressed by the physical-chemical properties, interferers directly or indirectly on drug-receptor interaction. Theses effects collaborate to pharmacologic and pharmacokinetics aspects of drugs, interfering with its therapeutic efficient. Therefore, a set of 2-[5-nitro-thiophen-2-yl]-3-acetyl-5-[4- substitued-phenyl]-3,4-dihydro-1,3,4-oxadiazolines compounds was designed and its analogs synthesized, structurally identified, and in vitro assayed due to its antimicrobial activity against ATCC 25923 Staphylococcus aureus strains, through the determination of minimum inhibitory concentration. Strains of such bacterial species are commonly present within hospital infections, and frequently appear as multi-resistant variant. Consequently, alternatives to the agents usually applied in antimicrobial chemotherapy, particularly to multi-resistant infections, are target for drug research and development. Relations among structural shifts on 2-[5-nitro-thiophen-2-yl]-3-acetyl-5-[4-substitued-phenyl]-3,4-dihydro-1,3,4-oxadiazolines compounds and its respective minimum inhibitory concentration may lead to information about the influence of physical-chemical properties in antimicrobial activity. Continually, such information might contribute to the elucidation of chemical structure-biological activity relationship of these compounds. The substitutes groups inserted on 2,3,5-substituted-3,4-dihydro-1,3,4-oxadiazolines derivates contribute to differs the molecule physical-chemical properties, which is represented by its physical-chemical parameters, which describe the nature and intensity of the observed modification. Therefore, the following study aimed to identify, throughout physical-chemical properties, chemical structure factors that favor the antimicrobial activity of the synthesized compounds. The antibacterial activity, expressed as the minimum inhibitory concentration, was quantified by the microdilution method, where gradual concentrations of the tested conpound were incubated within ATCC 25923 Staphylococcus aureus cells suspended in broth medium. The microdilutions originated descending concentrations, in order to spot the minimum concentration whose microbial growth was inhibited. The minimum inhibitory concentration regarded to each compound was correlated to its physical-chemical parameters. Based on observed relations, it could be identified evidences assuming the physical-chemical properties relevance on antimicrobial assay. It was verified that hydrophobic effects interferes with antimicrobial activity, as well as inductive electronic effects and molecular volume of substitute group in para-phenyl position. These factors contribute to physical-chemical properties shifts and therefore play a role on the antimicrobial action. However, these latest two influences were enable to conclude, suggesting the need of more extensive studies. So that, a more profound comprehension about structure factors that interfere with 2,3,5-substitued-3,4-dihydro-1,3,4-oxadiazolines derivates might lead to the rational design of potential antimicrobial agents among this class of compounds.

Nesta pesquisa, calculou-se, por meio da modelagem molecular, parâmetros físico-químicos importantes à capacidade anti-radicalar de compostos fenólicos extraídos de plantas da flora nacional, Chimarrhis turbinata e Arrabidaea samydoides. As propriedades eletrônicas também podem ser analisadas por meio de superfícies representadas por legendas de cores no campo 3D. Mapa de potencial eletrostático, distribuição orbitalar de HOMO e de LUMO e densidade de spin foram superfícies avaliadas neste trabalho. Em adição, estudos de QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships), cálculos de descritores moleculares holísticos por meio dos programas DRAGON e VOLSURF, cálculos estatísticos incluindo algoritmo genético e PLS (Partial Least Squares), demonstraram a influência de determinadas características moleculares como fundamentais à atividade biológica. A pesquisa concluiu que o grupo farmacofórico favorável à atividade antioxidante é estrutura que apresenta predominantemente características hidrofílicas, grupos hidroxila como substituintes, características eletrônicas favoráveis à doação de elétron e à estabilização do radical fenóxi formado, além de reduzido comprometimento estérico. Consideramos que os métodos empregados no trabalho podem ser considerados como abordagem inovadora para a Ciência Cosmética, indicando potencial ação antioxidante, que poderá ser utilizada em formulações antienvelhecimento. / In this research, the calculated physico-chemical parameters, by molecular modelling, have been reported in the literature for supplying important information about the antiradicalar behavior of phenolic compounds, as the studied herein from Chimarrhis turbinata sp. and Arrabidaea samydoides sp. The electronic properties also can be analyzed by means of surfaces represented by legends of colors in the 3D field. Map of electrostatic potential, HOMO and LUMO distribution orbitalar and spin density have been used in this work. In addition, QSAR studies (Quantitative Structure-Activity Relationships), calculations of holistic molecular descriptors by softwares DRAGON and VOLSURF, statistical analysis including genetic algorithm and PLS (Partial Least Squares), demonstrate the influence of the molecular structure in the biological activity. Therefore, pharmacofor favorable to the antioxidant activity structure that presents predominantly characteristic hydrophilic, groups hydroxyl as substituintes, electronic characteristics favorable to the donation of electron and the stabilization of the radical formed, besides reduced inibition esteric. These recent methods can be considered as an innovative approach for Cosmetic Science toward antioxidant action that could be used in antiaging products.

A esquistossomose é uma das principais causas de morbidade em países Tropicais e Subtropicais, gerando graves consequências socioeconômicas. Atualmente, os fármacos disponíveis para o tratamento da desta doença são praziquantel e oxamniquina, porém relatos de baixa susceptibilidade do parasita a esses medicamentos sugerem a necessidade de novas estratégias terapêuticas para o tratamento da doença. Todavia, existe pouco interesse da indústria farmacêutica no desenvolvimento de fármacos contra doenças tropicais e negligenciadas, entre as quais se encontra a esquistossomose. Devido a estes fatores, o presente trabalho teve por objetivo geral utilizar ferramentas computacionais para identificar inibidores da SmDHFR candidatos a novos fármacos. Avaliou-se as características exclusivas para a proteína de S. mansoni por meio de uma análise das sequências FASTA em comparação com a DHFR de outros organismos. A fim de garantir a ação seletiva dessas moléculas frente a enzima do parasita, os campos moleculares de interação seletivos para SmDHFR foram calculados e empregados na construção do modelo farmacofórico, o qual foi utilizado na triagem virtual de inibidores de SmDHFR. Os estudos computacionais realizados nos permitiram a seleção de 20 moléculas com uma boa complementariedade com o modelo farmacofórico gerado e com potencial para serem inibidores de SmDHFR. / Schistosomiasis is one of morbidity\'s main causes in tropical and subtropical countries, which leads to serious socioeconomic consequences. Praziquantel and oxamniquina are the drugs currently available for treating this disease, but reports points that the parasite has been resistant to both drugs, which suggests the need for new therapeutic strategies for the treatment of this disease. However, there is little interest in the pharmaceutical industry in developing drugs against neglected tropical diseases, including schistosomiasis. Due to these factors, the present work has the general objective to use computational tools to identify SmDHFR inhibitors which could be good candidates for developing new drugs. Evaluation of the exclusive characteristics of the S. mansoni protein were performed by FASTA sequence analyses in comparison to DHFR from other organisms. In order to guarantee the selective action of these molecules against the parasite enzyme, the molecular interaction fields selective for SmDHFR were calculated and used in the construction of the pharmacophoric model, which was further used in the virtual screening of SmDHFR inhibitors. Computational studies were performed and those led us to 20 molecules with a good complementarity with the pharmacophoric model that was previously generated and with potential to be SmDHFR inhibitors.