La famille Tead de facteurs de transcription reconnaît l'élément MCAT trouvé dans le promoteur de gènes spécifiques au muscle. L'analyse génétique de leur fonction dans la différenciation musculaire a révélé difficile en raison de la redondance susceptible parmi les membres de la famille. Dans cette étude, nous avons utilisé le silencing siRNA médiation pour aborder le rôle des facteurs TEAD dans la différenciation des myoblastes primaire.Contrairement aux cellules C2C12 où Tead4 joue un rôle essentiel, son silence dans les myoblastes primaires a eu peu d'effet sur leur différenciation. Silence de facteurs individuels TEAD n'a eu aucun effet significatif sur la différenciation des myoblastes primaires, alorsque le silençage combinatoire a conduit à l'inhibition de leur différenciation indiquant laredondance parmi ces facteurs. Dans les cellules C2C12 aussi, combinatoire silençageTead eu des effets beaucoup plus puissants que de faire taire Tead4 seule indiquant une contribution des autres Teads dans ce processus. En intégrant Tead1 et les données Tead4ChIP-Seq avec les données d'ARN-Seq suivante combinatoire Tead1 / 4 silencieux, nous identifions ensembles distincts, mais qui se chevauchent de gènes Tead réglementés dansles deux cellules C2C12 myoblastes et primaires. Nous avons également intégré les / 4 données Tead1 ChIP-seq avec des ensembles de données publiques sur Myog et MYOD1ChIP-Seq et chromatine modifications à identifier une série d'éléments de régulation actifsliés par des facteurs TEAD seul ou avec Myog et MYOD1. Ces données disséquer les fonctions spécifiques et combinatoires de ces facteurs de transcription dans les réseaux derégulation de le differentiation musculaire. / The Tead family of transcription factors recognise the MCAT element found in thepromoters of muscle-specific genes. Genetic analysis of their function in muscledifferentiation has proved elusive likely due to redundancy amongst the family members.We previously used shRNA-mediated silencing to show that loss of Tead4 function resultedin abnormal differentiation characterised by the formation of shortened myotubes. ChIP-chipcoupled to RNA-seq data identified a set of potential target genes that are either activatedor repressed by Tead4 during differentiation. In this study, we have used siRNA-mediatedsilencing to address the role of the Tead factors in primary myoblast differentiation. Incontrast to C2C12 cells where Tead4 plays a critical role, its silencing in primary myoblastshad little effect on their differentiation. Silencing of individual Tead factors had no significanteffect on primary myoblast differentiation, whereas combinatorial silencing led to inhibitionof their differentiation indicating redundancy amongst these factors. In C2C12 cells also,combinatorial Tead silencing had much more potent effects than silencing of Tead4 aloneindicating a contribution of other Teads in this process. By integrating Tead1 and Tead4ChIP-seq data with RNA-seq data following combinatorial Tead1/4 silencing, we identifydistinct but overlapping sets of Tead regulated genes in both C2C12 cells and primarymyoblasts. We also integrated the Tead1/4 ChIP-seq data with public data sets on Myogand Myod1 ChIP-seq and chromatin modifications to identify a series of active regulatoryelements bound by Tead factors alone or together with Myog and Myod1. These datadissect the specific and combinatorial functions of these transcription factors in muscledifferentiation regulatory networks.

En Europe, la France a le plus haut niveau de consommation de cannabis. En 2014, près d’un quartdes jeunes français de 15 à 25 ans étaient consommateurs mensuels. Fumer du cannabis engendre desconséquences somatiques, psychiatriques et sociales, ainsi qu’un sur-risque d’accident mortel aprèsavoir consommé. Les effets de la consommation durant l’adolescence sont responsables de microlésionscérébrales souvent irréversibles. La lutte contre la consommation de cannabis est un enjeu de santépublic majeur pour de nombreux pays. En France, 80% des jeunes de 15-25 ans ont consulté un médecingénéraliste dans l’année écoulée, ce qui en fait un interlocuteur privilégié pour le repérage précoce de laconsommation de cannabis. Pourtant, peu de médecins généralistes interrogent leurs patients sur leurconsommation. L’Intervention Brève est une technique d’entretien motivationnel, centrée sur le patientet ayant pour objectif un changement de comportement. Des études ont montré l'acceptabilité et lafaisabilité de cette technique auprès des consommateurs. Le médecin généraliste pourrait donc utilisercette technique pour repérer et prendre en charge les jeunes consommateurs.Nous avons réalisé 2 études qualitatives, l’une par entretiens individuels auprès de jeunesconsommateurs, l’autre par focus group auprès de MG, afin de mieux comprendre leur relation et dansle but d’améliorer leur communication. L’étude qualitative auprès des adolescents soulignaitl’ambivalence propre à cette période et à la consommation d’une substance. Ils percevaient le MGcomme juge et possible délateur, mais également comme une autorité bienveillante et l’interlocuteurprivilégié pour parler de leur consommation. Le manque de temps et de connaissances du MG étaientperçus comme des obstacles au dialogue, connaître le MG depuis longtemps était un facilitateur.L’étude auprès des MG révélait également une ambivalence : conscients des dangers du cannabis, ilsconcevaient pourtant sa consommation comme du domaine de la vie privé des consommateurs. Ils ontrapporté un manque de connaissances et de temps pour aborder le sujet. Connaître le patient depuislongtemps était un frein à la relation.Nous avons ensuite réalisé un essai contrôlé randomisé en cluster afin d’évaluer l’effet à 12 mois dela réalisation d’une intervention brève par des médecins préalablement formés auprès d’adolescentsconsommateurs de cannabis de 15 à 25 ans. Après 1 an, la consommation des patients du groupeintervention (GI) est passée de 30 [6-80] à 17.5 (2–60) et celle du groupe témoin (GT) de 20 [5-40] à 17.5(4–40). L’étude n’a pas montré de résultats statistiquement significatifs entre les deux groupes à 1 an : p= 0.13. Cependant, l’étude a montré une diminution significative du nombre de joints fumés dans le GI(p = 0.02), ce qui n’est pas le cas dans le GT (p=0,29). A 1 an également, les consommateurs nonquotidiens fumaient moins dans le GI (GI = 3 [0–15] versus GC =10 [3–30] joints par mois ; p = 0.01). Au6ème mois, l’étude a montré une différence significative en analyse multivariée entre les niveaux deconsommation pour les moins de 18 ans (GI = 12.5 [1–30] versus GC = 20 [12–60], p = 0.04).Ces résultats sont de nature à encourager les médecins généralistes à repérer précocement leursjeunes patients consommateurs de cannabis et à réaliser une intervention brève. La posture d’expert desanté, distancié des représentations personnelles et de citoyen, lui permet d’être univoque dans sonmessage et sa prise en charge, tout en usant d’empathie qui permet une alliance thérapeutique avec lejeune consommateur. La recherche clinique sur le cannabis est délicate en raison de l’aspect illégal de sa consommation et interroge sur la recherche sur les substances illicites en général. Les dangers du cannabis sont tels, qu’ilfaut continuer à encourager l’émergence de travaux sur cette thématique pour comprendre lescomportements des consommateurs et optimiser leur prise en charge / A major public health issue in many countries, the consumption of cannabis is higher in France thananywhere else in Europe. In 2014, nearly a quarter of French youths aged 15 to 25 were monthlyconsumers. Smoking cannabis has somatic, psychiatric and social consequences, and there is a high riskof a fatal accident during or after consumption. Consumption is responsible for cerebral micro-lesions inadolescents in particular, the effects of which are often irreversible. In France, 80% of young peopleaged 15-25 consult a general practitioner (GP) in a typical year, making these professionals ideallyplaced to detect and advise on cannabis use early on. Few general practitioners question their patientsabout their intake, however. Brief Intervention (BI) is a motivational, patient-centered interviewtechnique designed to change behavior, and studies have shown its acceptability and feasibility forusers, including younger consumers’. GPs could make use of it to identify and treat cannabis users.Two qualitative studies were carried out, one using individual interviews with young users, the otherby focus group with the GP, in order to better understand the relationship and to improvecommunication between them. The qualitative study among adolescents highlighted the ambivalencepeculiar to this age group and to substance use in particular. They perceived the GP to be a judge and apossible informer, but also a benevolent authority and a privileged interlocutor in discussions aboutdrug use. A lack of time, and poor knowledge of the GP were perceived to be obstacles to dialogue, butknowing the MG for a long time made matters easier. Studying GPs also revealed an ambivalence:conscious of the dangers of cannabis, they nevertheless conceived its consumption to be a feature ofthe private lives of consumers. They also reported a lack of knowledge and time to address the topic.Knowing the patient for a long time was a brake to the drug dialogue.Based on the data obtained from the study, we developed a one-day training seminar for GPs. Theobjectives were to remove barriers to communication, to refresh doctors on current knowledge aboutcannabis, and to train them in brief intervention.A randomized controlled cluster trial were performed to evaluate the 12-month effects of briefintervention by the GP who had previously been trained among adolescents between 15 and 25 years ofage who used cannabis. After 1 year, cannabis use in the intervention group (IG) decreased from 30 [6-80] to 17.5 [2-60] and that in the control group (CG) decreased from 20 [5-40] to 17.5 [4-40]. The studydid not show any statistically significant results between the two groups after 1 year: p = 0.13. However,it did show a significant decrease in the number of joints smoked in the IG (p = 0.02), which was not thecase for the CG (p = 0.29). Also after 1 year, non-daily consumers smoked fewer joints per month in theIG (IG = 3 [0-15] versus CG = 10 [3-30], p = 0.01). In the 6th month, the study revealed a significantdifference in the multivariate analysis between consumption levels for those under 18 (IG = 12.5 [1-30]versus CG = 20 [12-60], p = 0.04).This study has also allowed an understanding of the complexity of the approach to the cannabisuse in primary care. The structuring of research on primary care is complex and requires methodologicalreflection that is essential for all future projects. Clinical research on cannabis is a delicate matterbecause of the illegality of its use and more general questions of research on illegal substances. Thedangers of cannabis are such that it is necessary to continue to encourage further work on this topic inorder to understand the behaviors of consumers and improve care regimes.

Le cancer du sein est une pathologie hétérogène au plan clinique et au moins 5 sous-types moléculaires ont pu être définis sur la base de différences d’expression ARNm. Ces sous-types présentent des différences de profils d’anomalies génomiques et de méthylation des cytosines. Ces différences génétiques et épigénétiques s’expliqueraient par des types cellulaires d’origines distincts au sein de l’épithélium mammaire, toutefois, ceci n’a pas été confirmé clairement à ce jour. Alternativement, il a été proposé que l’activation de voies oncogéniques différentes pouvait avoir un impact significatif sur les modifications génétiques ou épigénétiques. Dans ce travail nous avons voulu vérifier cette hypothèse en l’appliquant à un modèle de cellules épithéliales mammaires normales primaires humaines, que nous avons isolé des à partir de glandes mammaires. Ces cellules ont été transformées en deux étapes par transduction avec (i) un shARN ciblant TP53, (ii) un oncogène. Nous avons sélectionné 3 oncogènes qui activent des voies de signalisations distinctes CCNE1, HRAS-v12 et WNT1. Nous avons établi un modèle de transformation tumorale en trois étapes, cellules normales, immortalisées et transformées, permettant de suivre les modifications moléculaires associées à chaque étape et de vérifier si l’activation de voies oncogéniques distinctes produisait des profils d’anomalies différents. Les différents modèles ont été analysés par CGH-array, RRBS, transcriptome et miRNA à des temps de culture définis.Nos résultats montrent que l’activation de la voie RAS aboutit à des profils d’anomalies génétiques et de méthylation des CpG radicalement différents de ceux obtenus après surexpression des gènes CCNE1 et WNT1. Ces différences apparaissent très rapidement après transduction des oncogènes alors que les profils des cellules CCNE1 et WNT1 divergent plus tardivement. Enfin, l’inactivation de p53 n’induit pas par elle-même une instabilité élevée, mais produit un contexte de plasticité favorable aux modifications génétiques et épigénétique.Par ailleurs, nous avons noté des différences phénotypiques entre les HMEC RAS (mésenchymateuses) et les HMEC CCNE1 et les HMEC WNT1 (épithéliales). Dans ce travail, je montre que les HMEC shp53 immortalisées présentent une plasticité phénotypique, une partie des cellules entrant en EMT spontanément, l’autre restant épithéliales. J’ai montré que la transduction RAS sélectionnait les cellules ayant effectué une EMT, alors que la transduction de CCNE1 ou WNT1 sélectionnait les cellules épithéliales. J’ai cherché à identifier les déterminants de ces changements phénotypiques et mes résultats suggèrent qu’ils résultent d’une balance entre une signalisation TGFB1/BMP1, qui favorise l’EMT, et BMP4/WNT7 qui favorise la MET. / Breast cancer is a heterogeneous pathology. Based on the differences of mRNA expression, at least five molecular subtypes have been defined. These subtypes show differences in profiles of genomic abnormalities and CpG methylation. These molecular subtypes are thought to originate from different cell lineages in the mammary gland. However, this has not yet been clearly demonstrated. Alternatively, it has been proposed that the activation of different oncogenic pathways could have a significant impact on genetic or epigenetic changes.We wanted to verify this hypothesis by applying it to a normal primary human mammary epithelial cells (HMEC) model, which we isolated from normal mammary explants. These cells were transformed in two step process by sequential transduction of (i) a shRNA targeting TP53, (ii) an oncogene. We selected 3 oncogenes that activate distinct signaling pathways CCNE1, HRAS-v12 and WNT1. Our tumor transformation model was established in three-step, normal, immortalized and transformed cells, allowing us to monitor the molecular changes associated with each step and to verify whether the activation of distinct oncogenic pathways produced different profiles of genetic and epigenetic modifications. The different models were analyzed at defined culture times by CGH-array, RRBS, transcriptome and miRNA. Our results show that genetic abnormalities and CpG methylation profiles are different between cells where the RAS pathway was activated and cells overexpressing WNT1 or CCNE1. These differences appear rapidly after oncogene transduction, whereas the profiles of the CCNE1 and WNT1 cells diverged later. Finally, inactivation of p53 by itself does not induce high instability, but produces a context of plasticity favorable to genetic and epigenetic changes.In addition, we noted phenotypic differences between HMEC RAS (mesenchymal) and HMEC CCNE1 and HMEC WNT1 (epithelial). In this work, I show that the immortalized HMEC shp53 exhibit a phenotypic plasticity, where some cells enter a spontaneous EMT and the others remain epithelial. I showed that RAS transduction selected cells that are undergoing an EMT, whereas transduction with CCNE1 or WNT1 selected the epithelial cells. I have sought to identify the determinants of these phenotypic changes and my results suggest that a balance exists between TGFβ1 / BMP1 signaling, which promotes EMT, and BMP4 / WNT7a which promotes TEM.

Problématique : Les troubles mentaux ont une forte prévalence dans tous les pays et constituent environ un tiers des résultats de consultation en médecine générale de ville. En France, les médecins généralistes (MG) assurent la prise en charge de la plupart des psychopathologies. Selon la définition du Collège National des Généralistes Enseignants, le MG est particulièrement apte à assurer le suivi de ces patients. Différents facteurs viennent compliquer ces prises en charge- l'organisation de la formation médicale, le système de soins français, la faible fréquence des prises en charge en réseaux de soins, des difficultés de communication entre généralistes et professionnels de santé mentale - et contribuent à privilégier les traitements pharmacologiques au détriment des psychothérapies ou des traitements combinés. Objectifs : Nous souhaitions connaître les pratiques, attitudes et attentes des MG français dans le domaine de la prise en charge des troubles mentaux et dans celui des thérapies cognitivo-comportementales (T.C.C.), modalité de soins psychiques scientifiquement validée, efficace dans de nombreux troubles mentaux mais encore peu répandue en France. Méthode : Nous avons mené une étude– action auprès de MG français. Résultats : Les résultats sont indicatifs de besoins de formation. Nous présentons les concepts théoriques et thérapeutiques cognitivo-comportementaux des principaux troubles mentaux qui pourraient avoir leur place dans la formation initiale et continue ( FMI/FMC) des spécialistes en médecine générale. Discussion : celle-ci présente les limites du présent travail, et des éléments d'une FMC en T.C.C. par internet centrée sur le cadre des soins primaires. / Background: Mental health problems are prevalent in all countries and make up approximately one-third of consultations for general practitioners (GP) in large cities. In France, GPs provide service delivery to the majority of common psychopathological disorders. According to the National College of GP Educators, GPs are well suited to provide follow-up to these patients. Yet, many factors make this type of service delivery difficult: initial medical school training, the particularities of the French health system including a lack of networked service delivery, and poor communication between GPs and other health service providers, to name a few. These difficulties result in an over-usage of prescription psychotropic medications and this to the detriment of other types of therapies. Objectives: The objective of the current work is to better understand practices, attitudes and expectations of French GPs with regards to mental health treatment and the usage of CBT, an empirically validated approach to mental health problems that is still largely underutilized in France. Method: A study was implemented with the participation of French GPs. Results: The results show an overall need for better training of GPs. These results underline theoretical concepts in CBT and how they could provide a better foundation in both initial and continuing education of GPs, as well as how they could be integrated into the GP’s daily practice. Discussion: Limits of the work are presented along with a detailed inventory of CBT concepts that could be provided through an internet-based continuing education program for primary care doctors.

La fièvre est la première cause de consultation et d’exposition médicamenteuse chez l’enfant. Les principales molécules utilisées dans cette indication sont le paracétamol et un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), l’ibuprofène. L’objectif général de cette thèse était de produire des connaissances nouvelles sur les pratiques des parents et des professionnels de santé pour la prise en charge symptomatique, notamment médicamenteuse, de la fièvre chez l’enfant. Les données étaient issues d’une étude transversale nationale menée entre 2007 et 2008, où 1534 médecins généralistes, pédiatres et pharmaciens (taux de participation 13%) ont inclus 6596 enfants avec une fièvre < 48h. Les analyses ont notamment utilisé des modèles multi-niveau multivariés. Les connaissances et les pratiques des parents et des professionnels étaient fréquemment discordantes par rapport aux recommandations, notamment pour la mise en œuvre des mesures antipyrétiques. Les principaux déterminants de pratiques non concordantes aux recommandations étaient un faible niveau d’études des parents, un âge élevé de l’enfant et la formation initiale de généraliste du professionnel consulté. Pour les enfants ayant reçu du paracétamol, un recours important aux suppositoires a été observé, y compris chez les enfants âgés et sans vomissement. Les parents utilisaient beaucoup plus d’AINS que les professionnels de santé et ce gradient augmentait dans des situations potentiellement à risque d’effet indésirable. Nos résultats montrent la nécessité d’actions d’éducation à la santé et de formation médicale continue pour la prise en charge de la fièvre de l’enfant et permettent de cerner les messages prioritaires. / Fever is the first reason for consultation and drug treatment in children in primary care. Main drugs used in this indication are acetaminophen and a non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), ibuprofen. The objective of this thesis was to produce new knowledge on parents’ and healthcare professionals' (HPs) practices for the symptomatic treatment of fever in children with a focus on drug treatments. We used data from an observational, cross-sectional, national study performed from October 2007 to June 2008, where 1,534 general practitioners, primary care pediatricians, and pharmacists (participation rate 13%) included 6,596 children with fever < 48 hr. Analyses used notably multivariate multilevel models.Knowledge and practices of parents and HPs were frequently discordant with recommendations, notably for antipyretic measures. The main determinants of discordant practices were a low parental educational level, an older child’s age and the healthcare professional being a general practitioner. Among children who received acetaminophen, a large use of suppositories has been observed, including for non-vomiting and/or older children. Parents used more NSAIDs than HPs, and this gradient increased in clinical conditions potentially at risk of adverse effect. Our results highlight the need for health education interventions and continuing medical training on fever management in children, and enable to identify priority messages.

Le paiement à la performance (P4P) appliqué aux soins ambulatoires a vu le jour dans les années 2000 dans les pays anglo-saxons et a connu un fort développement ces dix dernières années. Il a été introduit en France sous forme optionnelle au travers des Contrats d’Amélioration des Pratiques Individuelles (CAPI) en 2009, puis généralisé en 2012 avec la Rémunération sur Objectifs de Santé Publique (ROSP). Son principe consiste à allouer un surcroît de rémunération aux médecins en échange d’une meilleure qualité de leur pratique, celle-ci étant mesurée à partir d’une batterie d’indicateurs. Les principes de justice et de bienfaisance qui pourraient se voir renforcés dans ce cadre, semblent mis en tension avec le principe d’autonomie, le P4P pouvant être considéré comme un outil supplémentaire visant à normaliser les pratiques médicales tout en renforçant l’exclusion de toute singularité. Nous avons d’abord interrogé les médecins généralistes sur la notion de norme médicale. Ils ont semblé s'accommoder du concept sans exprimer le besoin de le préciser. Ils avaient le sentiment qu'une normalisation stricte de leur pratique était impossible. Les considérations éthiques, élevées en pare-feu, ont structuré leurs déclarations. Nous avons ensuite analysé la nature des freins à la signature du CAPI auprès d’un panel de plus de 1 000 médecins généralistes. Nous avons identifié deux profils de médecins : ceux percevant les risques éthiques comme étant globalement faibles et acceptant de signer (31,7%) et ceux les percevant forts, refusant de signer (68,3%). L’absence d’information des patients concernant l’adhésion de leur médecin au CAPI était le principal risque perçu par les non-signataires. Puis, nous avons étudié l’impact du P4P sur une variable associée à la qualité des soins : la durée de consultation. Notre principal résultat était que le CAPI n’a pas eu un impact significatif sur la durée de consultation. Enfin, nous avons interrogé directement des patients. Leur avis était très partagé, d’aucuns considérant que l’attribution d’une prime pourrait améliorer certaines pratiques comme la prévention et le dépistage, d’autres étant fondamentalement hostiles à ce principe qu’ils estimaient aller à l’encontre des valeurs du soin. / Pay for performance (P4P) applied to outpatient care has emerged in the 2000s and has experienced strong growth over the past decade. It was introduced in France under optional form through the Improvement of Individual Contracts Practice (CAPI) in 2009 and was generalized in 2012 with the Compensation on Public Health Objectives (ROSP). Its principle is to allocate additional compensation to doctors in exchange for a better quality of their practice, the latter being measured from a set of indicators. The principles of justice and beneficence that could be strengthened in this context seem in tension with the principle of autonomy. P4P can be regarded as an additional tool to standardize medical practices while reinforcing the exclusion of any singularity. We first asked general practitioners on the notion of medical standard. They appeared to live with the concept without expressing the need to clarify it. They felt that a strict standardization of their practice was impossible. The ethical considerations have structured their statements. We then analyzed the nature of the obstacles to the signature of CAPI from a panel of over 1,000 general practitioners. We identified two profiles of doctors: those feeling ethical risks as generally low and agreeing to sign (31.7%) and those perceiving them strong, refusing to sign (68.3%). The lack of patient information concerning the adherence of their doctor to a P4P contract was the main risk perceived by the non-signatories. Then, we investigated the impact of P4P on a variable associated with the quality of care: the consultation length. Our main result was that the CAPI has not had a significant impact on the consultation length. Finally, we interviewed patients directly. Their opinion was very divided, some thought the allocation of a bonus could improve certain practices such as prevention and screening, others being fundamentally hostile to this principle they considered going against the values care.

Les suies de combustion sont principalement connues pour leur caractère nocif, dans le cas des feux de forêt, de fumées de cheminées ou d'émissions polluantes d'un tuyau d'échappement. Cependant, le noir de carbone, un produit industriel de combustion d'hydrocarbures largement utilisé dans notre vie quotidienne. La surface d'une particule de suies ou de noir de carbon joue un rôle important tant au niveau de son utilisation que de son effet nocif. Il est donc important de connaître la masse, le volume ainsi que la morphologie des suies. En particulier, la surface des particules est un paramètre important pour prédire leur utilisation ainsi que leur effet nocif. Les suies sont généralement des agrégats présentant une structure fractale constituée d'éléments de forme sphérique, appelés particules primaires. Il est possible de connaître la surface des agrégats à partir de la distribution en taille de particules primaires (PPSD-Primary particules size distribution). Compte tenu de l'intérêt grandissant pour la surface des particules et leurs évolutions, il est aujourd’hui nécessaire d'étendre les modèles numériques pour la prévision de la PPSD. De plus, comme la taille des la particules primaires influence les processus chimiques et les processus de collision, la prise en compte de ce paramètre peut améliorer les prévisions des modèles. Les flammes multidimensionnelles laminaires, comme les flammes de diffusion, sont moins complexes que les flammes rencontrées dans les systèmes de combustion industriels. Cependant, les processus de formation de suies sont analogues dans les deux cas, ce qui rend l'étude de ces flammes intéressante. Afin d'obtenir une description détaillée des processus chimiques ayant lieu dans ces flammes tout en maintenant le coût de calcul à un niveau abordable, l'utilisation de modèles sectionnels discrets chimiques (CDSchemical discret sectional methods) est un choix approprié. Le développement de modèles CDS est au coeur de cette thèse. D'abord, une stratégie numérique pour déterminer la taille des particules primaires est présentée dans le contexte des modéles CDS. Elle repose sur la résolution d'une équation de transport pour la densité en nombre de particules primaires pour chaque section d'agrégats considérée. Pour valider la taille des particules primaires déterminée numériquement, les résultats doivent être comparés avec des données expérimentales obtenues via la technique d'Incandescence Induite par Laser résolue temporellement (TiRe-LII). Cette comparaison, dite inverse, est affectée par les incertitudes expérimentales et les hypothèses sous-jacentes au post-traitement du signal TiRe-LII pour obtenir la PSD. Pour améliorer la stratégie de validation, une nouvelle approche, dite directe, est proposée pour la validation de la PPSD à partir des données obtenues par TiRe-LII. Elle est basée sur la reconstruction numérique de l'évolution temporelle du signal d'incandescence à partir des résultats numériques et de sa comparaison avec le signal mesuré. L'efficacité de l'approche proposée est démontrée a priori en évaluant l'erreur potentiellement évitée par la nouvelle stratégie. Le modèle proposé pour le suivi des particules primaires est ensuite validé en utilisant à la fois les approches ’directe’ et ’inverse’ sur les flammes cibles issues de l'International Sooting FlameWorkshop (ISF): une flamme pré-mélangée éthylèneair et une flamme de diffusion coflow avec deux dilutions différentes. Le caractère général du modèle est discuté en effectuant une étude de sensibilité des résultats aux paramètres du modèle même. Enfin, le modèle est utilisé pour comprendre l'effet de la dilution du combustible sur la taille des particules primaires dans les flammes de diffusion en examinant les corrélations possibles entre phase gazeuse et phase solide ainsi que l'évolution temporelle des particules le long de leur trajectoires. / An image appearing when the phrase soot is heard is the smoke emitted by an exhaust pipe. The imperfect combustion of hydrocarbon fuels is a source of this harmful pollutant. The industrially controlled combustion of hydrocarbons can provide the carbon black, an industrial product widely used in our everyday life. For both its utilization and its harming effect, the surface of these combustion generated particles plays an important role, therefore, it is of interest to possess information on the particle morphology beside its mass or volume. Soot particles were found, at various conditions, to have a fractal-like structure built up from spherical shape building blocks, socalled primary particles. This increased interest in the particle surface and its evolution gives the motivation to extend numerical models to provide related information, i.e. particle surface or primary particle size. Furthermore, as the primary particle size influences the chemical and collisional processes, accounting for this parameter can improve the model predictions. The requirements for numerical models are various depending on the purpose of the simulation. Multidimensional laminar flames, like a laminar coflow diffusion flame, are less complex than flames of industrial combustion systems. However, the soot formation processes are analogous in the two cases, therefore, the investigation of these flames are of interest. In order to obtain a detailed description of the chemical processes, while keeping the computational cost in these flames at an affordable level, using chemical discrete sectional models is a suitable choice. As in their current version, these models do not provide information on the primary particle size their development in this direction is of interest. Guided by the above motivation, a numerical strategy to determine the primary particle size is presented in the context of the chemical sectional models. The proposed strategy is based on solving the transport equation of the primary particle number density for each considered aggregate section. In order to validate numerical primary particle size, the comparison to experimental data is required. Due to its numerous advantages, the Time-Resolved Laser-Induced Incandescence (TiRe-LII) technique is a nowadays popular experimental method. However, the comparison of the numerically and the experimentally obtained primary particle size may be charged with uncertainties introduced by the additional measurements or assumptions of the numerous parameters required to derive primary particle size from the detected signal. In order to improve the validation strategy, an additional approach for primary particle size distribution validation with TiRe-LII is proposed. This is based on the reconstruction of the temporal evolution of incandescence from the numerical results and its comparison with the measured signal. The effectiveness of this ’forward’ method is demonstrated a priori by quantifying the errors potentially avoided by the new strategy. The validity of the proposed primary particle tracking model is tested by both the traditional ’inverse’ and the ’forward’ method on target flames of the International Sooting Flame (ISF) Workshop. In particular a laminar premixed ethylene flame is considered first. Then, two laminar coflow ethylene flames with different dilutions are put under the scope. The sensitivity to the model parameters, such as accounting for the surface rounding and the choice of smallest aggregating particle size, is explored in both the premixed flame and in the coflow flame with highest ethylene content. To understand the effect of the fuel stream dilution on the primary particle size in the coflow flame, first, the flame-flow interaction and the effect of the dilution on the flame structure is investigated. [...]

La prévalence du diabète de type 2 augmente à travers le monde du fait de l’obésité et du vieillissement de la population. En France, cette prévalence est estimée à 14 % chez les plus de 65 ans et à 25 % pour les plus de 75 ans. Les médecins généralistes sont les médecins de premier recours dans la prise en charge du diabète. Les récentes recommandations de prise en charge du diabète de type 2 chez les sujets âgés préconisent d’ajuster la cible thérapeutique (niveau d’HbA1c) à l’état de santé du patient. Cependant, il peut s’avérer difficile pour les médecins généralistes d’estimer cet état de santé dans leur pratique courante. Une façon de faire est d’estimer l’âge apparent des patients par rapport à leur âge chronologique (font-ils plus vieux ou plus jeunes que leur âge, font-ils leur âge ?).Les objectifs de ce travail étaient 1) d’analyser la prise en charge médicale en soins primaires de sujets âgés diabétiques, en particulier l’association entre l’atteinte de la cible d’HbA1C personnalisée recommandée et la survenue d'événements cliniques majeurs ; 2) de déterminer si l’estimation de l'âge apparent est prédictive de la mortalité sur 3 ans de suivi.La cohorte S. AGES est une étude prospective multicentrique de patients de plus de 65 ans non institutionnalisés ayant une fibrillation auriculaire, un diabète de type 2 ou des douleurs chroniques. Trois ans de suivi étaient prévus. Des modèles logistiques mixtes ont été utilisés pour la plupart des analyses.D'avril 2009 à juin 2011, 760 médecins généralistes ont inclus 3434 patients : 1379, 983, 1072 dans la sous-cohorte douleurs chroniques, diabète et fibrillation auriculaire respectivement. Leur âge moyen était de 77,6 ± 6,2 ans et 56,6 % étaient des femmes. La plupart étaient autonomes, 70% n’avaient pas de troubles cognitifs et 20% des patients avaient un niveau d'études supérieur au baccalauréat.Dans la sous-cohorte diabète, la durée du diabète était de 11,3 ± 8,7 ans avec un taux d'HbA1c moyen de 6,9± 1,0% ; 20 % des patients avaient une complication macrovasculaire, 33 % une insuffisance rénale. La metformine était le premier traitement antidiabétique utilisé et 18 % des patients étaient sous insuline.Parmi les 747 patients analysés à l’inclusion, 551 (76,8 %) atteignaient leur cible d'HbA1C personnalisée recommandée. Au cours du suivi, 391 (52,3%) ont présenté un événement majeur. Parmi les patients qui n'ont pas atteint leur cible d'HbA1C personnalisée (par rapport à ceux qui l'ont atteint), le risque (OR) d'un événement clinique majeur était de 0,95 [IC 95% 0,69 - 1,31], p = 0,76. Les risques de décès, d'événements artériels et d'hospitalisations étaient respectivement de 0,88 [IC à 95% 0,40-1,94], p = 0,75, 1,14 [IC à 95% 0,71-1,83], p = 0,59 et 0,84 [IC à 95% 0,60 - 1,18], p = 0,32.Nos résultats n'ont montré aucune différence, de risque d’événement clinique majeur au cours du suivi entre les patients, qu'ils aient ou non atteint leur cible d’HbA1c recommandée.Parmi les 3434 patients inclus dans les 3 sous-cohortes, 3427 ont été classés en 3 catégories : faire leur âge, faire plus âgés ou plus jeunes. La dépression, la perte d’autonomie, l’insuffisance cardiaque et l’obésité était associés à un risque plus élevé de faire plus âgé, alors que l’absence de dépression, une autonomie conservée et un niveau d’études élevé était associé à un risque plus élevé de faire plus jeune. L'âge apparent était associé au risque de décès au cours du suivi de trois ans : les patients faisant leur âge ou plus âgés avaient un risque de décès plus élevé que ceux faisant plus jeunes : HR=1,27 (0,93-1,73) et 1,79 (1,16-2,76), respectivement (p = 0,008).Nos résultats soutiennent l'hypothèse qu'une stratégie plus permissive pour traiter le diabète de type 2 chez les patients âgés peut être mise en œuvre sans augmenter le risque d'événement clinique majeur. L'âge apparent peut être considéré comme un marqueur de l'état de santé rapide et facile en soins primaires. / Prevalence of type 2 diabetes mellitus is increasing worldwide and this trend is projected to persist because of the demographic shift (ageing population) and the obesity pandemic. Diabetes prevalence increases with age attaining 14% in people aged 65 years and over. Recent guidelines for the management of type 2 diabetes in the elderly recommend adjusting the therapeutic targets according to the patients’ health status. General practitioners (GPs) are the leading health professionals in charge of people with diabetes. In order to deliver appropriate medical care, GPs need to accurately assess the health status of their patients. However, in clinical practice it might be difficult for GPs to assess the health status of their patients routinely and they often rely on their intuitive clinical impression. The aim of this work was to describe the medical management of people aged 65 and older with type 2 diabetes followed up in the primary care. We particularly sought to assess the association between achieving the recommended personalized glycaemic targets (HbA1C) and the occurrence of major clinical events. Also, we sought to explore the relationship between GP estimation of the patient’ apparent age, as a simple tool to assess health status, and the risk of death in the next three years.Average age of all patients was 77.6±6.2 years and 56.6% were women. Most patients were independent and without cognitive impairment. Around 20% of patients had a high level of education. In the diabetes sub-cohort, the duration of diabetes was 11.3±8.7 years and the average HbA1c was 6.9±1.0%; 20% of patients had macrovascular complications and 33% had renal failure at baseline. Metformin was the most commonly used medication (62%) while insulin was used in 18% of patients. Concerning the association between glycaemic targets and major clinical events, data were available for 747 patients of whom 551 (76.8%) were in their recommended target. During the 3-year follow-up, 391 patients (52.3%) experienced a major clinical event but there was no difference between those who did not achieve their target and those who achieved it: odds ratio 0.95, 95% CI 0.69-1.31, p=0.76. These results suggest that a more permissive strategy to treat diabetes in the elderly could be implemented without increasing the risk of major clinical events. Among the 3434 included, 3427 patients were classified into one of three categories according to whether they looked their age or older or younger than their chronologic age. Depression, poor functional ability, heart failure and obesity were associated with a higher risk to look older whereas absence of depression, normal functional ability, higher educational level were associated with a higher risk of looking younger. Patients who looked their age or older had a higher risk of death than those who looked younger: hazard ratios 1.27 (95% CI 0.93–1.73) and 1.79 (95% CI 1.16–2.76), respectively (p=0.008). These results suggest that GPs integrate past medical history and deep knowledge of their patients to ascertain an apparent age, which may be considered as a marker of health status.

Au moment de l'instauration de la IIIe République, la politique scolaire menée pour l'instruction publique contribua au développement de l'enseignement scientifique dans les classes de l'élémentaire. Les écoles normales primaires qui avaient vocation à fournir aux écoles leurs instituteurs et leurs institutrices furent l'objet d'une attention particulière de la République naissante et l'action des pouvoirs institutionnels pour mettre en place en leur sein un enseignement scientifique continua à s'exercer tout au long du quart de siècle qui suivit. La formation scientifique dispensée dans les écoles normales avait pour finalité de former des enseignants capables d'apporter des connaissances appropriées aux besoins des couches populaires et selon des démarches d'enseignement qui étaient jugées conformes aux normes de l'instruction publique. Les connaissances tirées des sciences de la nature se spécifiaient pour le primaire par leur utilité pour la vie des futurs adultes, ce qui se traduisait dans la formation normale par la présence d'enseignements comme l'enseignement de l'agriculture, des travaux manuels, de l'économie domestique, de l'hygiène. En même temps, l'enseignement des sciences qui participait d'une éducation intellectuelle dans les écoles élémentaires se voyait réévalué dans les écoles normales. La confrontation des documents de portée nationale avec les sources collectées au plan local des dix écoles normales de l'académie de Montpellier conduit à adopter une approche originale pour l'étude des canons de la formation scientifique normale. Les transformations du curriculum scientifique ainsi que la comparaison des discours sur la formation dispensée par les écoles normales à différents moments de la période permettent de mettre en évidence des changements significatifs. Ces transformations se traduisirent par une réorientation dans les finalités de la formation scientifique des élèves-maîtres et des élèves-maîtresses. Les places respectives des matières d'enseignement constituant le parcours d'études des écoles normales évoluèrent conduisant à resituer les applications des sciences par rapport à l'enseignement des sciences physiques et naturelles. Avec l'enseignement de l'agriculture dans les écoles normales et l'introduction de l'enseignement des travaux manuels la forme donnée au curriculum évolua. La mise en évidence de ces évolutions ainsi que la recherche de leurs causes dans les conditions historiques liées à la question de la dualité des ordres du primaire et du secondaire et dans les conditions de fonctionnement de l'institution normale chargée de la certification des maîtres du primaire sont au cœur de cette étude des canons de la formation scientifique normale entre 1880 et 1905. / When the French Third Republic was established, the academic policy conducted for public education contributed to develop scientific teaching in elementary classes. The nascent republic gave particular attention to teacher training colleges (écoles normales primaires), the mission of which was to provide masters for primary schools ; then public authority kept on exerting its action in order to set up scientific training in colleges for the following quarter century. Scientific training was meant to give future school teachers – men and women in separate entities – the ability to bring appropriate knowledge to the lower classes, through teaching processes that were in compliance with the standards required for public education. Knowledge, learnt from natural science, then taught in primary schools was supposed to be useful for the lives of future adults ; that specificity came out in teacher training as schemes including courses on agriculture, arts and crafts, home economics and hygiene. While it pertained to intellectual education in elementary schools, science teaching was also revalued in training colleges. Comparing documents of national significance to references collected at local level – from ten teaching colleges under the Montpellier Teaching Authority – leads to adopt an original approach for studying the ideals of scientific training for teachers. Alterations to the scientific curriculum together with the analysis of lines that were taken on training offered in colleges, at different times through that period, help to stress significant changes. Those changes resulted in redirecting the purpose of scientific training for future teachers. Respectively the status of each subject taught in training colleges evolved and urged public authority to relocate scientific applications in relation to physical and biological science. Teaching agriculture along with arts and crafts in colleges brought changes to the curriculum. Highlighting the changes and researching their causes in the historical conditions regarding the issue of duality between primary and secondary education, through the operating of colleges, are at the heart of this study on the ideals of scientific training for primary school teachers from 1880 to 1905.

Au Québec, plus de 880 000 personnes sont diabétiques et 250 000 ne le savent pas encore. L'adoption de saines habitudes de vie, comme la pratique de l'activité physique (AP) sur une base régulière et constante, contribue de façon importante à réduire la prévalence du diabète de type 2 et ses complications. L'idée d'origine du projet de recherche vient d'un patient inscrit au Groupe de médecine familiale universitaire (GMF-U) Quatre-Bourgeois. Il nous propose d'ajouter cet outil technologique pour suivre de façon plus objective l'AP chez les patients diabétiques. À notre connaissance, il n'y a aucune étude qui documente l'utilisation d'un appareil de monitorage pour augmenter la motivation à pratiquer de l'AP chez les patients diabétiques en soins primaires. En revanche, certaines études montrent des difficultés lors de l'implantation d'une telle technologie dans un contexte réel de soins. Les objectifs de l'étude étaient d'évaluer l'impact du port d'un appareil portatif de monitorage sur l'AP et sur le profil cardiométabolique de patients diabétiques de type 2 et d'évaluer la faisabilité de l'implantation en première ligne. La méthodologie employée pour cette étude consiste en un essai contrôlé randomisé pilote de 3 mois auprès de 30 patients diabétiques de type 2 suivis par des professionnels de la santé du GMF-U Quatre-Bourgeois. Les patients ont été assignés au hasard à l'une de ces deux conditions : suivi courant, comprenant une intervention de promotion de l'AP soutenue par un kinésiologue du centre de recherche de l'Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (CRIUCPQ) ou suivi intervention qui consiste au suivi courant avec l'ajout de l'appareil portatif de monitorage de l'AP (montre Fitbit Charge HR). Les variables de risque cardiométabolique, l'AP et la motivation ont été mesurées au début de l'étude et après trois mois. Nos résultats suggèrent que l'utilisation d'un appareil portatif de monitorage améliore le profil cardiométabolique des patients diabétiques et est une bonne source de motivation pour augmenter l'AP. Son implantation en première ligne est faisable. / In Quebec, over 880 000 people live with diabetes and 250 000 are not aware of it. The adoption of healthy lifestyle habits, such as the practice of physical activity on a regular and constant basis, contributes to significantly reduce the prevalence of type 2 diabetes and its complications. The origin of the present project came from a patient in the GMF-U Quatre-Bourgeois who proposed adding an activity tracker to more objectively follow physical activity in patients with type 2 diabetes. To the best of our knowledge, there is no study documenting the use of portable monitoring device to increase motivation for physical activity in patients with type 2 diabetes in primary care setting. Some studies suggest difficulties when implementing technology in a real-life setting. The aims of this study were to evaluate the impact of an activity tracker on physical activity and cardiometabolic risk variables in patients with type 2 diabetes and to assess implementation feasibility of such a program in a primary care setting. This 3-month study was a pilot randomized controlled trial of 30 patients with type 2 diabetes followed at a university-affiliated Family Medicine Group. Patients were randomly assigned to either: the control group, including a physical activity promotion intervention supported by a kinesiologist, or the intervention group, including a physical activity promotion intervention supported by a kinesiologist with the addition of an activity tracker (Fitbit Charge HR). Cardiometabolic risk variables, physical activity and motivation were assessed at baseline and after three months. Our results suggest that the use of an activity tracker improves some cardiometabolic risk variables in patients with type 2 diabetes and could potentially be a motivation tool to increase physical activity in primary care setting. The implementatation in primary care is feasible.