L’incertitude est présente dans toute innovation. Dans le domaine des nanotechnologies, l’incertitude qui entoure les risques sanitaires et environnementaux dont ces technologies pourraient être porteuses est si importante que la question de leur succès se pose.En partie du fait du manque de données cohérentes, il n’existe qu’une littérature empirique limitée sur les déterminants de la diffusion des nanotechnologies. Dans le cadre d’un programme de recherche sur les nanotechnologies, cette thèse a pour but d’investiguer les déterminants de l’adoption d’innovations dans une situation d’incertitude sur les risques environnementaux et sanitaires. Dans cette optique, nos travaux visent dans un premier temps à fournir une meilleure compréhension de la diffusion d’un produit qui est présent sur le marché depuis longtemps. Nous avons choisi une substance chimique très utilisée, le bisphénol A (BPA). Différentes méthodes économétriques sont appliquées afin de mieux comprendre la relation entre la consommation, la croissance économique, les nouvelles connaissances scientifiques concernant le risque et d’autres variables utilisant les données relatives au BPA. Les résultats illustrent un ensemble de facteurs qui influencent la consommation de BPA au niveau international.Dans un second temps, nous montrons dans quelle mesure cette étude permet d’éclairer la réflexion initiée sur la diffusion des nanotechnologies, notamment le nano-argent.Le comportement des différents acteurs en réponse à la production de connaissances scientifiques nouvelles sur les risques est étudié, ce qui nous permet d’aboutir à une compréhension approfondie de “développement nanoresponsable”. / Uncertainty is immanent in every innovation. Uncertainty about environmental and health risks that surround nanotechnology raises the questions of innovation success. Due in part to a lack of consistent data, there is limited empirical literature on determinants of the diffusion of nanotechnology. As part of a research program on nanotechnology, this research aims to investigate determinants of uptake of innovation in a situation of uncertainty about environmental and health risks. With this goal, as a first step, this work seeks to provide better understanding of the diffusion of a product that has been on the market for a long time. We have chosen a chemical, bisphenol A (BPA), because of the lack of historical data on nanomaterials. As a second step, we compare the results of the BPA study to nanosilver. We apply different econometric methods to gain insights into the relationship between consumption, economic growth, new scientific knowledge about risk and other variables using the data on BPA. The results illustrate a set of factors that influences the consumption of BPA at international level. The comparative study between BPA and nanosilver helps to refine the interpretation of main results and to obtain additional insights into the determinants of uptake of nanosilver. An explanatory analysis sheds light on the actions that different stakeholders undertake in response to new scientific knowledge about risk and deepens our understanding of “nanoresponsible development”.Keywords: Innovation, diffusion of innovation, product life cycle, nanotechnology, bisphenol A, risk, uncertainty, environment, health, precautionary principle, Safer by Design, responsible development

Dans un environnement économique toujours plus compétitif, tendu et incertain, les entreprises doivent faire preuve d’adaptabilité, de précaution et d’anticipation. Ce manuscrit aborde ainsi plusieurs thématiques liées à ce constat, qui touchent de près la notion de gestion de trésorerie. Le premier essai de cette thèse montre que la distribution d’un dividende en actions permet aux entreprises de temporairement réduire la rémunération de leurs actionnaires, sans être sanctionnées par ces derniers. Ce mécanisme permet aux entreprises de conserver liquidités et flexibilité en période de contraction de l’économie. Le second essai traite du lien entre risque client et politique de gestion des liquidités. Un risque client accru semble alors pousser les entreprises à détenir plus de trésorerie et à moins recourir aux lignes de crédit. Enfin, le troisième essai justifie de l’intérêt d’établir des relations clients-fournisseurs de long terme. Ces partenariats apparaissent alors comme une source d’efficience et de profitabilité accrues du cycle opérationnel des entreprises. / The increasingly competitive and uncertain economic environment requires firms to show caution and to anticipate their needs. Based on this observation, this thesis discusses several topics that are closely related to corporate cash management choices. The first chapter of this thesis show that offering an optional stock dividend enables firms to temporarily reduce cash outflows to shareholders without being penalized by the market. This peculiar type of payout then allows firms to maintain their levels of liquidity and flexibility during economic downturns. The second chapter focuses on the link between customer risk and corporate liquidity management choices. High customer risk then appears to firms holding higher cash reserves compared to credit lines. Finally, the third chapter highlights the benefits of maintaining long-term buyer-supplier relationships. These partnerships then arises as sources of increased operating efficiency and profitability for firms.

Cette thèse est destinée à appréhender le phénomène Taliban d'un autre point de vue, c'est-à-dire en tantqu'État, durant la période 1996-2001. À cet égard, nous avons utilisé la théorie d'Alain Touraine relative auxmouvements sociaux, distinguant trois grands principes caractérisant un mouvement social : l'identité, l'oppositionet la totalité, ces trois éléments étant interdépendants. Le premier chapitre de cette thèse est destiné à analysercomment les Talibans, en tant que sujet historique, ont été créés dans un contexte de guerre et d'opposition. Sontainsi successivement abordés la guerre avec l'Union soviétique, les Moudjahidins, les guerres civiles, les oppositionsrégionales et le clivage essentiel entre sunnites et chiites. Ensuite, il a été tenté de clarifier la façon dont le caractèretotalitaire de l'identité de l'Etat Taliban est renforcé par ses deux dimensions organisationnelles : l'islamisme et lepachtounisme, ce qui a conduit à confronter le régime des Talibans à la définition du modèle classique de régimetotalitaire concernant les institutions et la domination. La dernière partie aborde la question de la chute de l'EtatTaliban. La contradiction entre l'universalisme idéologique et l'existence des Talibans en tant qu'Etat a conduit àl'isolement sur la scène internationale. Les Talibans échouent par ailleurs à établir une domination intégrale enAfghanistan et se trouvent confrontés à une crise de légitimité interne ouvrant la voie à leur chute. En conclusion, ilest souligné la façon dont les Talibans ont mis en place une centralisation politique, en dépit de la profondeur desclivages tribaux et idéologiques. Pour atteindre leurs buts, ils se sont concentrés principalement sur trois éléments :l'islam fondamentaliste, la conscience nationale et tribale et l'honneur du guerrier. Finalement par le moyen de lathéorie de George Bataille, l'auteur de la présente thèse tente de préciser que les Talibans ont échoué à établir leuremprise totalitaire dans le climat hétérogène de la société afghane, malgré leurs efforts pour imposer les troiséléments d'homogénéisation susmentionnés. / In the present thesis, it is intended to survey Taliban phenomenon, as a State, during 1996-2001 from another pointof view. In this regard, it is benefitted from Alain Touraine’s theory on the function of social movements. Hedescribes the function of each movement based on three major principles: Identity, Opposition and Totality, andconsiders the three of them as being interrelated. The first chapter of the present thesis is intended to indicate howTaliban, as a historical subject, is created in the context of war and opposition. For instance, the conflict between theSoviet Union and Mujahidin, civil wars, regional oppositions, as the important cleavage of Sunni-Shiite. Afterwards,it is tried to clarify how the totalitarian aspect of Taliban’s identity is reinforced by its two significant organizingdimensions: Islamism and Pashtunism. Subsequently, we proceed to Taliban’s endeavor to establish an Islamictotalitarian state and also it is tried to reveal the assimilation between the Taliban regime and a classical model oftotalitarian regime regarding institution and domination. Dealing with the fall of Taliban state is done within the lastchapter. It is analyzed how the Taliban’s ideology of universalism confronts the national interests such as any othertotalitarian Stat. The confrontation of ideological universalism and the national interests leads to isolation and fall ofTaliban, in the international stage. Taliban even fails to establish an integral domination within Afghanistan.Therefore, Taliban is dragged into the crisis of internal legitimacy which paved the way to its fall. As a conclusion,it is dealt with how Taliban tried to create political centralization, despite the existence of effective tribal andideological cleavage. To fulfill their aim, they concentrated mainly on three elements of fundamentalist Islam, thenational and tribal consciousness and the honor of the warrior. Eventually, by the means of George Bataille’s theory,the writer of the present thesis tries to clarify that Taliban failed to establish its expected totalitarism in theheterogeneous climate of Afghan society, despite its efforts in imposing the three aforementioned homogenizingelements.

La principale difficulté lors de l'administration orale d'un ingrédient pharmaceutique actif (API) est de garantir que la dose clinique de l’API sera dissoute dans le volume disponible de liquides gastro-intestinaux. Toutefois, environ 40% des API sur le marché et près de 90% des molécules en cours de développement sont peu solubles dans l’eau et présentent une faible absorption par voie orale, ce qui entraîne une faible biodisponibilité. Les dispersions solides amorphes (ASD) sont considérées comme l’une des stratégies plus efficaces pour résoudre des problèmes de solubilité des principes actifs peu solubles dans l’eau et, ainsi, améliorer leur biodisponibilité orale. En dépit de leur introduction il y a plus de 50 ans comme stratégie pour améliorer l’administration orale des API, la formation et la stabilité physique des ASD font toujours l'objet de recherches approfondies. En effet, plusieurs facteurs peuvent influer sur la stabilité physique des ASD pendant le stockage, parmi lesquels la température de transition vitreuse du mélange binaire API-polymère, la solubilité apparente de l'API dans le polymère, les interactions entre l'API et le polymère et le procédé de fabrication. Cette thèse consistait en deux parties qui avaient pour objectif le développement de nouvelles formulations sous forme d’ASD d'un antirétroviral, l'Efavirenz (EFV), dispersé dans un polymère amphiphile, le Soluplus, en utilisant deux procédés différents, le séchage par atomisation (SD) et l'extrusion à chaud (HME). EFV est l’API BCS de classe II de notre choix car c’est un API qui représente un défi pour les nouvelles formulations. En effet, il a besoin d’ASD plus fortement concentrées, pour lesquelles la stabilité chimique et physique pendant le stockage et la dissolution seront essentielles. Dans le but de développer de manière rationnelle les ASDs EFV- Soluplus à forte concentration, la première partie s'est concentrée sur la construction d'un diagramme de phases EFV-Soluplus en fonction de la composition et de la température. Le diagramme de phases a été construit à partir d'une étude thermique de recristallisation d'un ASD sursaturé (85 %m EFV), générée par séchage par atomisation. À notre connaissance, il s'agit de la première étude à présenter un diagramme de phase pour ce système binaire. Ce diagramme de phases est très utile et démontre que la solubilité de l'EFV dans les solutions varie de 20 %m (25 °C) à 30 %m (40 °C). Les ASD de EFV dans le Soluplus contenant plus de 30 %m d'EFV doivent être surveillées pendant le stockage dans des conditions typiques de température. Ce diagramme de phases peut être considéré comme un outil de pré-formulation pour les chercheurs qui étudient de nouvelles ASD d'EFV dans le Soluplus afin de prédire la stabilité (thermodynamique et cinétique). Les ASD préparées par différentes techniques peuvent afficher des différences dans leurs propriétés physicochimiques. La deuxième partie de cette thèse portait sur la fabrication d’ASD par des procédés HME et SD. Cette étude montre clairement que la formation d’ASD est une stratégie de formulation utile pour améliorer la solubilité dans l'eau et la vitesse de dissolution de l'EFV à partir de mélanges binaires EFV-Soluplus. Les procédés de fabrication (HME et SD) se sont révélés efficaces pour générer des ASD dans une large gamme de compositions en EFV. L'optimisation du ratio EFV-Soluplus peut être utilisée pour adapter la libération cinétique des ASD. Le choix d’une charge EFV élevée dépassant la solubilité thermodynamique de l’EFV dans le Soluplus est possible, mais il convient de prendre en compte sa stabilité cinétique dans le temps. / The main difficulty when an Active Pharmaceutical Ingredient (API) is orally administered is to guarantee that the clinical dose of the API will be dissolved in the available volume of gastrointestinal fluids. However, about 40% of APIs with market approval and nearly 90% of molecules in the discovery pipeline are poorly water-soluble and exhibits a poor oral absorption, which leads to a weak bioavailability. Amorphous solid dispersions (ASD) are considered as one of the most effective strategies to solve solubility limitations of poorly-water soluble compounds and hence, enhance their oral bioavailability. Despite their introduction as technical strategy to enhance oral APIs bioavailability more than 50 years ago, ASD formation and physical stability remains a subject of intense research. Indeed, several factors can influence the physical storage stability of ASD, among them, the glass transition temperature of the API-carrier binary mixture, the apparent solubility of the API in the carrier, interactions between API and carrier, and the manufacturing process. This thesis consisted of two parts that aim on developing new formulations of ASD of an antiretroviral API, Efavirenz (EFV), dispersed in an amphiphilic polymer, Soluplus, by using two different processes, Spray-drying (SD) and Hot-melt extrusion (HME). EFV is the class II BCS API of our choice because it is a challenging API for new formulations. It needs higher-dosed ASDs, for which chemical and physical stability during storage and dissolution will be critical. Aiming a rational development of high-loaded EFV-Soluplus ASDs, the first part focused on the construction of a temperature- composition EFV-Soluplus phase diagram. The phase-diagram was constructed from a thermal study of recrystallization of a supersaturated ASD (85 wt% in EFV), generated by spray drying. To our knowledge, this is the first study reporting a phase-diagram for this binary system. This phase-diagram is very useful and demonstrated that the EFV solubility in Soluplus ranges from 20 wt% (25 °C) to 30 wt% (40 °C). ASD of EFV in Soluplus containing more than 30 wt% of EFV should be monitored over storage under typical temperature conditions. This phase-diagram might be considered as a preformulation tool for researchers studying novel ASD of EFV in Soluplus, to predict (thermodynamic and kinetic) stability. ASD prepared by different techniques can display differences in their physicochemical properties. The second part of this thesis focused on the manufacturing of ASD by HME or SD processes. This study clearly shows that ASD is a useful formulation strategy to improve the aqueous solubility and the dissolution rate of EFV from EFV-Soluplus binary mixtures. HME and SD manufacturing processes demonstrated to be efficient to generate ASDs in a large range of compositions and loads of EFV. The optimization of EFV to Soluplus ratio can be used to tailor the release kinetics from ASD. The choice of a high EFV load exceeding the thermodynamic solid solubility in Soluplus is possible but it needs the consideration of its kinetic stability over time.

La copolymérisation radicalaire par ouverture de cycle contrôlée par les nitroxydes entre les esters méthacryliques et les acétals de cétène cycliques a permis de synthétiser des copolymères vinyliques bien contrôlés et dégradables contenant des fonctions esters le long de la chaine polymère. Plus précisément, des copolymérisations entre le 2-méthylène-4-phenyl-1,3-dioxolane (MPDL) et l’oligo(éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (OEGMA) ou le méthacrylate de méthyle (MMA) ont été amorcées par une alkoxyamine basée sur le nitroxyde SG1. Des copolymères de type P(OEGMA-co-MPDL) et P(MMA-co-MPDL) ont été obtenus et dégradés hydrolytiquement en conditions accélérées ou physiologiques. Leurs cinétiques de dégradation furent également comparées à celles de polyesters traditionnels (e.g., PLGA, PLA and PCL) où il a été montré que la dégradation des copolymères de P(OEGMA-co-MPDL) pouvait être ajustée par la stœchiométrie initiale en monomères et qu’elle se situait entre celles du PLA et du PCL. En revanche, les copolymères de P(MMA-co-MPDL), plus hydrophobes, ont présenté une hydrolyse très lente, bien inférieure à celle du PCL. Dans un deuxième temps, une nouvelle famille de prodrogues polymères dégradable a été synthétisé par copolymérisation radicalaire par ouverture de cycle contrôlée par les nitroxydes entre le MPDL et l’OEGMA ou le MMA, à partir d’un amorceur couplé à un principe actif (méthode du principe actif amorceur). Pour ce faire, la Gemcitabine, un principe actif anticancéreux, a été couplé à une alcoxyamine à base SG1 qui fut ensuite utilisée pour amorcer la réaction de copolymérisation. Les copolymères ainsi obtenus ont montré des propriétés de libération de la Gem et des activités cytotoxiques sur différentes lignées cellulaires en relation avec la nature de l’ester méthacrylique utilisé, la nature de la liaison entre la Gem et le copolymère ainsi que le taux de MPDL dans le copolymère. Cette étude nous a permis d’extraire des relations de type structure-activité importantes pour des développements futurs. / Nitroxide-mediated radical ring-opening copolymerization of methacrylic esters and cyclic ketene acetals was investigated and enabled the synthesis of well-defined degradable vinyl copolymers containing ester groups along the main chain, whose amount was readily adjusted by changing the initial comonomer feed. More specifically, the copolymerizations of 2-methylene-4-phenyl-1,3-dioxolane (MPDL) and either oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate (OEGMA) or methyl methacrylate (MMA) were initiated by an alkoxyamine initiator based on the SG1 nitroxide. It led to a library of P(OEGMA-co-MPDL) and P(MMA-co-MPDL) materials that were hydrolytically degraded under both accelerated and physiological conditions. Their hydrolytic degradation kinetics were also benchmarked against traditional polyesters (e.g., PLGA, PLA and PCL) where P(OEGMA-co-MPDL) copolymers showed tunable degradation rates as function of the MPDL content, being in between those of PLA and PCL. Conversely, the more hydrophobic P(MMA-co-MPDL) copolymers exhibited much slower hydrolysis than that of PCL. In a second step, a new class of degradable polymer prodrugs was developed by nitroxide-mediated radical ring-opening copolymerization of MPDL with OEGMA or MMA, from a drug-bearing initiator (‘drug-initiated’ method). To do so, Gemcitabine, an anticancer drug, was derivatized with a SG1-based alkoxyamine to initiate the copolymerization reaction. The resulting degradable polymer prodrugs exhibited interesting characteristics in terms of drug release and in vitro cytotoxicity, depending on the nature of the methacrylic ester used, the nature of the linker between the drug and the polymer and the MPDL content. This study enabled us to extract important structure-activity relationships of great importance for further development.

Dans un contexte industriel, l’utilisation de modèles diphasiques d’ordre réduit est nécessaire pour pouvoir effectuer des simulations numériques prédictives d’injection de combustible liquide dans les chambres de combustion automobiles et aéronautiques, afin de concevoir des équipements plus performants et moins polluants. Le processus d’atomisation du combustible, depuis sa sortie de l’injecteur sous un régime de phases séparées, jusqu’au brouillard de gouttelettes dispersées, est l’un des facteurs clés d’une combustion de bonne qualité. Aujourd’hui cependant, la prise en compte de toutes les échelles physiques impliquées dans ce processus nécessite une avancée majeure en termes de modélisation, de méthodes numériques et de calcul haute performance (HPC). Ces trois aspects sont abordés dans cette thèse. Premièrement, des modèles de mélange, dérivés par le principe variationnel de Hamilton et le second principe de la thermodynamique sont étudiés. Ils sont alors enrichis afin de pouvoir décrire des pulsations des interfaces au niveau de la sous-échelle. Des comparaisons avec des données expérimentales dans un contexte de milieux à bulles permettent de vérifier la cohérence physique des modèles et de valider la méthodologie. Deuxièmement, une stratégie de discrétisation est développée, basée sur une séparation d’opérateur, permettant la résolution indépendante de la partie convective des systèmes à l’aide de solveurs de Riemann approchés standards et les termes sources à l’aide d’intégrateurs d’équations différentielles ordinaires. Ces différentes méthodes répondent aux particularités des systèmes diphasiques compressibles, ainsi qu’au choix de l’utilisation de maillages adaptatifs (AMR). Pour ces derniers, une stratégie spécifique est développée : il s’agit du choix de critères de raffinement et de la projection de la solution d’une grille à une autre (plus fine ou plus grossière). Enfin, l’utilisation de l’AMR dans un cadre HPC est rendue possible grâce à la bibliothèque AMR p4est, laquelle a montré une excellente scalabilité jusqu’à plusieurs milliers de coeurs de calcul. Un code applicatif, CanoP, a été développé et permet de simuler des écoulements fluides avec des méthodes de volumes finis sur des maillages AMR. CanoP pourra être utilisé pour des futures simulations d’atomisation liquide. / In an industrial context, reduced-order two-phase models are used in predictive simulations of the liquid fuel injection in combustion chambers and help designing more efficient and less polluting devices. The combustion quality strongly depends on the atomization process, starting from the separated phase flow at the exit of the nozzle down to the cloud of fuel droplets characterized by a disperse-phase flow. Today, simulating all the physical scales involved in this process requires a major breakthrough in terms of modeling, numerical methods and high performance computing (HPC). These three aspects are addressed in this thesis. First, we are interested in mixture models, derived through Hamilton’s variational principle and the second principle of thermodynamics. We enrich these models, so that they can describe sub-scale pulsations mechanisms. Comparisons with experimental data in a context of bubbly flows enables to assess the models and the methodology. Based on a geometrical study of the interface evolution, new tracks are then proposed for further enriching the mixture models using the same methodology. Second, we propose a numerical strategy based on finite volume methods composed of an operator splitting strategy, approximate Riemann solvers for the resolution of the convective part and specific ODE solvers for the source terms. These methods have been adapted so as to handle several difficulties related to two-phase flows, like the large acoustic impedance ratio, the stiffness of the source terms and low-Mach issues. Moreover, a cell-based Adaptive Mesh Refinement (AMR) strategy is considered. This involves to develop refinement criteria, the setting of the solution values on the new grids and to adapt the standard methods for regular structured grids to non-conforming grids. Finally, the scalability of this AMR tool relies on the p4est AMR library, that shows excellent scalability on several thousands cores. A code named CanoP has been developed and enables to solve fluid dynamics equations on AMR grids. We show that CanoP can be used for future simulations of the liquid atomization.

Le principe de spécialité des organisations internationales est-il un obstacle à la protection de l’environnement par le droit de l’OMC ? Dans ce mémoire, nous examinons l’impact du principe de spécialité sur les volontés de protection de l’environnement des Membres, via les textes de l’OMC et les décisions de l’Organe de Règlement des Différends. Le postulat de base de cette recherche vient du constat de l’opposition a priori des sphères économiques et environnementales. Toutefois, l’OMC semble vouloir orienter son activité normative vers le développement durable. Tandis que le droit international de l’environnement se développe, l’OMC tente de plus en plus d’intégrer les valeurs non-marchandes à ses réflexions. Toutefois, les principes fondamentaux du droit de l’OMC recherchent la libéralisation des échanges alors que les mesures environnementales sont souvent des obstacles au commerce. De ce fait, le principe de spécialité semble s’opposer à une réelle intégration des considérations environnementales dans le droit de l’OMC. La prise de conscience scientifique, civile et politique sur les dangers du changement climatique, poussent alors les Membres à adopter de nouvelles façons d’aborder la question. La coopération internationale se renforce entre les organes de droit international et le droit de l’OMC. L’adoption de réglementations favorables à l’environnement semble alors envisageable. Ce mémoire cherche donc à observer, dans les textes et la jurisprudence, l’évolution de la prise en compte de l’environnement au sein du droit de l’OMC sous le prisme du principe de spécialité. / Is the principle of specialty of international organizations an obstacle to the protection of the environment by WTO law? In this research, we observe the impact of the specialty principle on environmental protection wills, in both WTO texts and in decisions of the Dispute Settlement Body. The first approach of this research comes from the observation of a priori opposition of the economic and environmental spheres. However, the WTO seems want to direct its standard-setting activity towards sustainable development. As the international environmental law develops, the WTO is trying to integrate non-economic values into its thinking. However, the fundamental principles of WTO law seek the liberalization of international trades while environmental measures are often barriers to trade. As a result, the principle of specialty seems to avoid a real integration of environmental considerations into WTO law. Scientific, civil and political awareness of the dangers of climate change is therefore pushing Members to adopt new ways of approaching the issue. International cooperation is strengthening between the bodies of international law and the law of the WTO seems able, thanks to negotiations, to adopt new regulations favorable to the environment. This research therefore seeks to observe, in the texts and the jurisprudence, the evolution of the taking into account of the environment within the law of the WTO through the prism of the specialty principle.

Ce mémoire se penche sur la possibilité de la conscience artificielle. Plus spécifiquement, je me demande s’il est possible qu’un robot, un ordinateur ou toute autre machine ait une conscience phénoménale, i.e. qu’il y ait un effet que cela fait que d’être ces systèmes. Après avoir brièvement caractérisé la conscience phénoménale, j’investiguerai quelques problèmes qui sont propres à la conscience, soit le problème difficile de la conscience ainsi que le problème des autres esprits, dans le but d’établir le cadre conceptuel qui nous permettra de réfléchir quant à la possibilité de la conscience artificielle. Dans le deuxième chapitre, je défendrai la thèse selon laquelle la conscience artificielle est possible en m’appuyant notamment sur le principe d’invariance organisationnelle défendu, entre autres, par David Chalmers, ainsi que sur la théorie computationnelle de l’esprit. Finalement, dans le troisième et dernier chapitre, j’évaluerai diverses objections contre la possibilité de la conscience artificielle que je tenterai tour à tour de réfuter dans le but maintenir ma thèse initiale aussi intacte que possible. / This thesis examines the possibility of artificial consciousness. More specifically, I consider the possibility for a robot, computer or any other machine to have phenomenal consciousness, i.e. that there is something it is like to be those systems. After having briefly characterized phenomenal consciousness, I will investigate some problems that are specific to consciousness, namely the hard problem of consciousness as well as the problem of other minds, in order to establish the conceptual framework that will allow us to reflect upon the possibility of artificial consciousness. In the second chapter, I will defend the thesis that artificial consciousness is possible by relying on the principle of organizational invariance which is defended by David Chalmers, among others, as well as on the computational theory of the mind. Finally, in the third and last chapter, I will assess various objections against the possibility of artificial consciousness which I will try to refute in turn in order to keep my initial thesis as intact as possible.

Un défi majeur en oncologie clinique est de caractériser avec précision la réponse des patients aux agents thérapeutiques. Actuellement, il n'existe pas de modèles et de tests fiables capable de reproduire précisément une tumeur primaire dans toute sa complexité. Or, ce paramètre est essentiel pour mettre en œuvre une stratégie de médecine personnalisée capable d'identifier le régime de traitement le plus approprié pour un patient particulier dans un délai cliniquement pertinent. Pour répondre à ce besoin, notre groupe a développé un nouveau modèle 3D ex vivo qui repose sur la micro-dissection d'un échantillon de tumeur (MDT) d'un patient et l'utilisation de technologies microfluidiques pour maintenir la viabilité du tissu et le microenvironnement tumoral naturel afin d’évaluer la sensibilité aux traitements dans un délai adapté à la prise de décision clinique. Cette approche permettrait de sélectionner les thérapies les plus efficaces tout en réduisant l'administration de traitements inefficaces associés à des effets secondaires indésirables, ainsi que les coûts de prise en charge des patients. Des travaux précédemment publiés par notre équipe ont montré que la viabilité des cellules cancéreuses situées dans notre modèle de tumeur ex vivo pouvait être caractérisée par microscopie confocale sur l’intégralité du MDT ou par cytométrie de flux sur les MDTs après dissociation enzymatique des cellules. Cependant, ces techniques présentent des limitations en termes de résolution visuelle pour la microscopie confocale et de sensibilité et information spatiale pour la cytométrie de flux. Nous proposons ici d’associer notre modèle 3D de MDTs en microfluidiques à des techniques d’immuno-histopathologie, dans le but d’offrir une évaluation moléculaire, spatiale et quantitative de la réponse de la tumeur au traitement. Pour cela, nous avons optimisé une procédure de lithographie en paraffine de nos systèmes microfluidiques, permettant la production de blocs de micro-étalages micro-réseaux de tissus micro-disséqués (MDTMA). afin de permettre une coloration morphologique du tissu et un marquage de protéines spécifiques pour analyser l'architecture tissulaire, la prolifération et l’apoptose cellulaire au sein des échantillons traités. En outre, nous avons montré que le modèle ex vivo est comparable et corrélé au système de modèle de souris in vivo de référence pour l'essai de chimio-sensibilité. Suite à l’optimisation de ce modèle, nous avons collecté 25 échantillons de tumeurs de patientes atteintes de cancer de l’ovaire, pour réaliser des MDTs et des cultures de cellules primaires afin de comparer les profils transcriptomiques de ces deux modèles avec celui de la tumeur d’origine, et d'analyser les réponses aux traitements et le microenvironnement tumoral. Les données transcriptomiques obtenues par micropuces ARN nous ont permis d'effectuer une analyse bio-informatique des voies de signalisation incluant un groupement hiérarchique non supervisé. Nos résultats montrent que les MDT à chaque point de temps (jour 0, 8 et 15) sont génétiquement similaires à la tumeur primaire par opposition aux cultures cellulaires primaires, et que les principales voies dérégulées sont impliquées dans la réponse cellulaire au stress. Nous avons observé une viabilité élevée des cellules au sein des MDT sur une période de culture de 15 jours. En outre, nous avons déterminé qu'un régime de chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel) consistant en une induction thérapeutique de 10 heures suivie d'une période de récupération de 14 heures était idéal pour caractériser la réponse au traitement. Notre analyse de prédiction de la réponse des patients montre que nous avons une corrélation positive élevée d'une efficacité de 95 % entre la réponse ex vivo et la réponse clinique pour les patients appariés. En général, nos résultats suggèrent que notre technique fournit un modèle plus sophistiqué et précis pour récapituler la réponse de la tumeur primaire dans un laps de temps cliniquement adapté, et pourrait servir de plateforme pour tester de nouvelles thérapeutiques, et d'outil d'orientation clinique pour la réponse des patients. / A major challenge in clinical oncology is the inability to accurately predict the patients’ response to therapeutic agents. Currently, there are no reliable models and assays available that reiterate the immense complexity of a primary tumor. These factors are important to implement a personalized medicine strategy capable of identifying the most suitable treatment regimen for a particular patient in a clinically relevant timeframe. To answer this need, our group has developed a novel ex vivo 3D model that relies on the micro-dissection of a patient’s tumor specimen and the utilization of microfluidic technologies to monitor drug sensitivity within a time-frame suitable for clinical decision-making. This approach would allow for better selection of effective therapies and limit the administration of ineffective treatments, further improving treatment outcome of patients while reducing cost and drug-induced toxicities. Previously published work studied that the viability of cancer cells located within the tumor was characterized using two imaging modalities: confocal microscopy and flow cytometry. However, each technique has its own disadvantage, limiting their ability to molecularly characterize the effect of therapeutic agents on cancer cells. Thus, we hypothesize that our 3D ex vivo tumor-derived model coupled to a pathology-like tool would allow for a more comprehensive approach to evaluate tumor response to treatment, providing a readout system to closely mirror the patient’s response, and evaluating molecular mechanisms involved in response to drugs. To address this hypothesis, we optimized a paraffin-embedding lithography procedure allowing the production of micro-dissected tissue micro-array (MDTMA) block to allow morphological and protein-specific staining to analyze the cellular integrity and tissue architecture of treated samples. In addition, we showed that ex vivo model is comparable and correlated to the gold standard in vivo mouse model system for chemosensitivity assay. Moreover, we collected, following informed consent, 25 post-surgical OC patient tumor samples, to form micro-dissected tissues (MDTs), and primary cell cultures for micro-array analysis and characterization of the TME and response prediction. The micro-array data allowed us to perform unsupervised hierarchical clustering and pathway analysis showing that the MDTs at each time-point (day 0, 8 and 15) are genetically similar to the primary tumor as opposed to the primary cell cultures and that main deregulated pathways are involved in cellular response to stress. We observed a high viability of cells within MDTs over a culture period of 15 days. In addition, we determined that a treatment regimen consisting of a 10-hour therapy induction followed by a 14-hour recovery period was ideal for characterizing carboplatin treatment response. Our response prediction analysis of patients shows that we have a high positive correlation of 95% efficiency between ex vivo and clinical response for matched patients. In general, our results suggest that our ex vivo drug response model provides a more sophisticated model to recapitulate primary tumor response in a clinically suitable timeframe that can be exploited further serving, in part, as a platform to test new therapeutics and as a clinical guidance tool for patient response.

Notre thèse porte sur l'encadrement juridique de la séquestration artificielle du CO2, dans le contexte de l'*Accord de Paris* visant à lutter contre le réchauffement de la planète. La séquestration artificielle est devenue une option sérieuse d'atténuation des changements climatiques pour des États. Elle connait également un intérêt grandissant des pays en développement sous l'impulsion des mécanismes de coopération et des obligations d'assistance financière et technologique dues à ces pays dans le régime international sur le climat. Cette thèse analyse l'adéquation au principe de précaution des cadres juridiques internationaux et des cadres juridiques de quelques juridictions (France, Allemagne, Alberta, Québec, Californie, Texas) y relatifs. Cette analyse est menée à partir de critères tirés du droit international. Nos recherches ont été structurées autour de l'hypothèse considérant que, du fait de la diversité des techniques auxquelles elle recourt, la séquestration artificielle comme moyen de lutter contre les changements climatiques peine à recevoir, au niveau international comme au niveau national, un encadrement juridique en adéquation avec le principe de précaution. Dans ce sens, nous avons analysé les normes pertinentes du régime international sur le climat et fait quelquefois incursions en droit de la biodiversité et en droit de la mer. Notre thèse a passé en revue les mécanismes d'autorisation administrative de la technologie au niveau des juridictions étudiées. Elle a abordé notamment la façon dont ces mécanismes tiennent compte des incertitudes, la gestion à long terme des risques et le confinement permanent du CO2. Nous avons, dans une optique de contribution à l'avancement du droit, identifié des points pertinents à améliorer aux niveaux international et national pour un encadrement juridique précautionneux de la séquestration artificielle. / Our thesis focuses on the legal framework of artificial CO2 sequestration in the context of the *Paris Agreement* aimed at combating global warming. Artificial sequestration has become a serious climate change mitigation option for states. It is also gaining interest from developing countries, driven by the cooperation mechanisms and financial and technological assis tance obligations owed to these countries in the international climate regime. This thesis analyses the adequacy of international legal frameworks and the legal frameworks of some jurisdictions (France, Germany, Alberta, Quebec, California, Texas) relating to the precautionary principle. This analysis is conducted using criteria drawn from international law. Our research was structured around the hypothesis that, due to the diversity of the techniques it uses, artificial sequestration as an option of combating climate change is struggling to receive, at both the international and national levels, a legal framework in line with the precautionary principle. In this sense, we have analysed the relevant norms of the international climate regime and made occasional forays into biodiversity law and the law of the sea. Our thesis reviewed the administrative licensing mechanisms related to the technology in the jurisdictions studied. In particular, we addressed how these mechanisms deal with uncertainties, long-term risk management and permanent CO2 containment. As a contribution to the advancement of the law, we have identified relevant areas for improvement at the international and national levels for a precautionary legal framework for artificial sequestration.