La cycloaddition [2+2] du dichlorocétène sur des cycloheptatriènes monosubstitués conduit, après expansion de cycle au diazométhane et déshydrohalogénation, de façon régio- et stéréosélective, à des alpha-chlorotriénones. Ces intermédiaires se sont déjà avérés des synthons particulièrement attractifs pour la synthèse totale de produits naturels possédant le squelette bicyclo[5.3.0]décane. Une cyclopropanation régio- et diastéréosélective avec l'ylure de soufre sur l'alpha-chlorotriénone nous a permis d'élaborer une approche générale des aromadendranes ainsi que la synthèse totale de la (±)-cyclocolorénone. Une réaction d'hydrogénation sélective nous a menés à la synthèse de la (±)-guaia-4,6-diéne-3-one et la synthèse formelle de la (±)-clavukerin A. Grâce à une réaction de Diels-Alder chimio-, régio- et stéréosélective nous avons développé une méthodologie efficace d'accès au squelette tricyclique des daphnanes et tiglianes, en seulement 3 étapes à partir du cycloheptatriène.

Le travail présenté dans ce manuscrit concerne le développement d'une nouvelle voie d'accès à une famille de butyrolactames naturels à fort potentiel thérapeutique basé sur une réaction de cycloaddition [2+2] suivie d'une expansion de cycle. Dans la partie principale, une méthodologie permettant l'accès aux cyclobutanones hautement fonctionnalisées par cycloaddition [2+2] entre des éthers d'énols chiraux et divers cétènes fonctionnalisés a été développée. Avec cette méthodologie, diverses cyclobutanones ont pu être obtenues de façon hautement chimio-, régio- et stéréosélective. L'expansion de cycle sur les cyclobutanones préparées précédemment afin d'obtenir le squelette butyrolactame de la (-)-Salinosporamide A a ensuite été étudiée. La dernière partie de ce travail consiste en une étude de la réaction de cycloaddition [2+2] entre un cétène et un éther d'énol activée par un acide de Lewis présent en quantité catalytique. Cette première étude semble indiquer qu'une activation avec un acide de Lewis est possible lorsqu'un éther d'énol encombré est utilisé.

Le diabète de type 2 est aujourd'hui une maladie de plus en plus répandu. En ce sens il est nécessaire de mettre au point de nouveau composé permettant d'inhiber la gluconéogenèse. C'est pourquoi nous nous sommes intéressé à la synthèse du FR225654 1, décaline présentant une activité hypoglycémiante in vivo après administration par voie orale et inhibiteur de la néoglucogenèse in vitro (IC50 = 1,1.10-7 M). Ce composé, isolé en 2005 du champignon Phoma sp N°00144 et jamais encore synthétisé à ce jour, possède un mécanisme d'action inconnu. La nécessité d'une synthèse par voie chimique convergente et flexible, permettant l'accès à des analogues, est donc évidente. La stratégie consistait à préparer une trans-décaline par le biais d'une réaction de Diels-Alder intramoléculaire à partir d'un triène précurseur. La combinaison de ces travaux a constitué une avancée importante dans le cadre de la synthèse du FR225654, un hypoglycémiant potentiel. La mise au point d'une synthèse convergente du précurseur de la réaction de Diels-Alder permettra notamment d'effectuer par la suite des modifications aisées en vue de la préparation d'une vaste gamme d'analogues simplifiés. A ce jour, le produit de cyclo-addition a été isolé et caractérisé, validant ainsi l'étape clé de la stratégie de synthèse. Ainsi, l'accès rapide au FR225654 est rendu possible et la synthèse d'analogues est maintenant envisageable. Les produits synthétisés feront l'objet d'une évaluation biologique, l'objectif ultime étant d'accéder à de nouveaux médicaments pour le traitement du diabète de type 2.

Mémoire (M.Ress.Renouv.) -- Université du Québec à Chicoutimi, 1992. / Document électronique également accessible en format PDF. CaQCU

Les ellagitannins C-arylglucosidiques sont des composés polyphénoliques issus du métabolisme spécialisé de nombreuses plantes, en particulier celles appartenant à la famille des Fagacées comme le chêne et le châtaignier. La vescaline qui appartient à cette famille de composés exhibe d’intéressantes propriétés biologiques, notamment antivirales et antitumorales. Plus précisément elle inhibe la topoisomérase 2α, une enzyme ciblée par les chimiothérapies utilisées contre le cancer, et possède également une activité contre les filaments d’actine du cytosquelette. La structure particulièrement unique de la vescaline comporte un motif NonaHydroxyTriPhénoyle (NHTP) lié par une liaison C-arylglucosidique à un coeur D-glucose en forme ouverte. La synthèse totale de différents membres de cette classe de polyphénols d’origine végétale, dont celle de la vescaline, constituait l’objectif principal de cette thèse. Les voies d’accès à ces cibles exploitent en partie des méthodes développées précédemment lors de la synthèse totale de l’épipunicacortéine A 5-O-dégalloylée et sont complétées par de nouvelles méthodologies de synthèse. Ainsi, la méthode et le rendement de l’étape de C-arylglucosidation ont été améliorés et des conditions efficaces de couplage terarylique intramoléculaire entre un motif HexaHydroxyDiPhénoyle (HHDP) et une unité galloyle ont été élaborées. En adaptant la stratégie mise au point pour la synthèse totale de la vescaline, trois ellagitannins C-arylglucosidiques supplémentaires ont été préparés : la punicacortéine A, l’épipunicacortéine A et la castaline. / C-arylglucosidic ellagitannins are polyphenolic compounds biosynthesized through the secondary metabolism of various plants, in particular from the Fagaceae family such as oak and chestnut. Vescalin, which belongs to this class of plant polyphenols, displays interesting biological activities, with antiviral and antitumoral properties. More specifically, it inhibits topoisomerase 2α, a targeted enzyme in chemotherapy used in cancer treatment, and have also an activity against the cytoskeletal filamentous actin. Unique structure of vescalin displays a NonaHydroxyTriPhenoyl moiety (NHTP) linked to an open chain D-glucose with a C-arylglucosidic bond. The total synthesis of vescalin constitutes the main goal of this doctoral work. Synthetic routes employ in part chemical methods previously used for the total synthesis of 5-O-desgalloylepipunicacortein A in addition to new methodologies. Therefore, the C-arylglucosidation method and chemical yield have been improved and an efficient intramolecular terarylic coupling between a HexaHydroxyDiPhenoyl moiety (HHDP) and a galloyl unit has been developed. Taking advantage of the synthetic strategy elaborated for vescalin total synthesis, three additional C-arylglucosidic ellagitannins were obtained: punicacortein A, epipunicacortein A and castalin.

Les composés azotés ont un grand intérêt car cet élément se retrouve dans la plupart des produits naturels et pharmaceutiques, de sorte que le développement de méthodes efficaces pour leur préparation est hautement souhaitable. Tout d'abord, une méthode stéréodivergente et énantiosélective a été développée pour la synthèse totale des alcaloïdes de type chaetominine, y compris les structures proposées de la (-)-pseudofischerine, de l’(-)-aniquinazoline D et de l’(-)-isochaetominine, de l’(-)-isochaetominines A-C, de la (+)-14-epi-isochaetominine C, ainsi que les quatre stéréoisomères jusqu'ici inconnus de l'isochaetominine C. A la lumière de nos travaux de synthèse, les structures de la (-)-pseudofischerine naturelle et l’(-)-aniquinazoline D ont été révisées comme l’(-)-isochaetominine C, et la structure de l’(-)-isochaetominine naturelle a été révisée comme la (-)-11-epi-chaetominine. Ensuite, une réaction de cyclisation en cascade de radicaux azaphiles a été développée conduisant à une synthèse efficace d'hétéroaromatiques de type imidazo-accolés à partir de carbamates N-hétéroaryl-O-propargyliques facilement disponibles. La synthèse électrochimique organocatalysée est généralisable, tolère de nombreux groupes fonctionnels, et se déroule dans des conditions douces sans besoin de catalyse par les métaux de transition, ni d'oxydants. Enfin, deux approches à des analogues de l'unité CHOI ont été développées. Les étapes clés de la de synthèse sont basées sur la C-allylation et la N-allylation palladocatalysées, qui permettent la transformation d’un substrat bis-allylique cyclique en un hexahydroindole. En fonction de la stratégie appliquée, la position de la fonction alcène de l'hexahydroindole peut se retrouver sur des positions différentes du squelette. L’homologation d’un atome de carbone suivie d'une époxydation ou d'une syn-dihydroxylation des intermédiaires bicycliques résultants fournissent les analogues CHOI désirés. / Nitrogen-containing compounds have a great interest as this element is found in natural products and drugs, thus the development of efficient methods for their preparation is highly desirable. First, a stereodivergent and enantioselective method has been developed for the total syntheses of chaetominine-type alkaloids including the proposed structures of (-)-pseudofischerine, (-)-aniquinazoline D and (-)-isochaetominine, (-)-isochaetominines A–C, (+)-14-epi-isochaetominine C, as well as the four hitherto unknown stereoisomers of isochaetominine C. The structures of natural (-)-pseudofischerine and (-)-aniquinazoline D have been revised as (-)-isochaetominine C and the structure of the natural (-)-isochaetominine have been revised to (-)-11-epi-chaetominine based on our synthetic efforts. Next, an azaphilic radical cascade cyclization reaction has been developed leading to the efficient synthesis of imidazo-fused heteroaromatics from easily available N-heteroaryl-O-propargyl carbamates. The organocatalyzed electrochemical synthesis has a broad scope, tolerates many common functional groups, and proceeds under mild conditions without the need of transition-metal catalysis or chemical oxidant. Finally, two approaches toward analogs of the CHOI unit have been developed. The key steps of the synthetic route were based on Pd-catalyzed C-allylation and N-allylation, which converted a cyclic bis-allylic substrate into a hexahydroindole scaffold. Depending on the strategy applied, the position of alkene moiety of the resulting hexahydroindole can be obtained at different positions. One-carbon homologation followed by epoxidation or syn-dihydroxylation of the resulting bicyclic intermediates afforded the desired CHOI analogues.

Le travail présenté dans ce manuscrit concerne le développement d'une nouvelle voie d'accès à une famille de butyrolactames naturels à fort potentiel thérapeutique basé sur une réaction de cycloaddition [2+2] suivie d'une expansion de cycle. Dans la partie principale, une méthodologie permettant l'accès aux cyclobutanones hautement fonctionnalisées par cycloaddition [2+2] entre des éthers d'énols chiraux et divers cétènes fonctionnalisés a été développée. Avec cette méthodologie, diverses cyclobutanones ont pu être obtenues de façon hautement chimio-, régio- et stéréosélective. L'expansion de cycle sur les cyclobutanones préparées précédemment afin d'obtenir le squelette butyrolactame de la (–)-Salinosporamide A a ensuite été étudiée. La dernière partie de ce travail consiste en une étude de la réaction de cycloaddition [2+2] entre un cétène et un éther d'énol activée par un acide de Lewis présent en quantité catalytique. Cette première étude semble indiquer qu'une activation avec un acide de Lewis est possible lorsqu'un éther d'énol encombré est utilisé. / The work reported in this manuscript concerns the development of a new approach to a family of natural butyrolactames, with a high therapeutic potential, based on a [2+2] cycloaddition reaction followed by a ring expansion. In the main part, a procedure for the preparation of highly functionalized cyclobutanones by [2+2] cycloaddition between chiral enols ethers and functionalized ketenes has been developed. With this method, a variety of cyclobutanones were obtained in a highly chemo-, regio- and stéréosélective manner. The ring expansion of the previously prepared cyclobutanones to obtain the butyrolactame skeleton of (–)-Salinosporamide A was next investigated. The last part of this manuscript consists in a study of the [2+2] cycloaddition reaction between ketene and enol ether activated by a Lewis acid in catalytic amount. This first study seems to point out that an activation of [2+2] cycloaddition reaction is possible when a sterically hindered enol ether is used.

Les substances naturelles ont toujours joué un rôle important dans la recherche de nouvelles molécules d’intérêt thérapeutique. Ces produits peuvent être aussi utilisés comme sondes dans l’étude de systèmes biologiques et améliorer notre compréhension de ces phénomènes. Toutefois, la grande majorité des librairies de molécules synthétisées en chimie médicinale dans l’industrie pharmaceutique ou dans la recherche académique sont composées de molécules possédant des squelettes hétérocycliques qui couvrent une faible partie de l’espace des molécules pouvant être potentiellement découvertes (estimation de 1060 molécules organiques sous les 500 Da). Dans ce mémoire, nous décrivons la synthèse de nouvelles librairies de molécules basées sur des squelettes de produits naturels. Ces entités possèdent un niveau de complexité et de diversité élevé. Différentes stratégies ont été développées durant cette thèse dans le but de synthétiser avec efficacité des librairies possédant ces caractéristiques: synthèse divergente de nouveaux squelettes polycycliques catalysée par des métaux de transition, synthèse de dérivés de produits naturels décorés de façon à moduler leur activité biologique et synthèse de librairies encodées avec des acides peptido-nucléiques. / Natural products have played a key role in the search for new drugs. These bioactive molecules can also be used as probes in biological studies and expand our knowledge of the mechanisms involved. Nevertheless, the large majority of chemical libraries currently synthesized in pharmaceutical companies or in academic research centers consist of heterocyclic scaffolds which cover a small part of the available chemical space (1060 molecules below 500 Da). In this dissertation, we describe the synthesis of new libraries based on natural product scaffolds. They present a high level of complexity and diversity. Creative strategies used to quickly generate these libraries have been developed during this PhD such as the divergent synthesis of new polycyclic scaffolds catalyzed by transition metals, the synthesis of terpene derivatives functionalized in order to modulate their biological activity, and the PNA encoded synthesis of small molecules libraries.

Actuellement, la tuberculose (TB) est la deuxième maladie infectieuse au monde avec une forte prévalence et un taux de mortalité annuel élevé. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a récemment dévoilé sa nouvelle stratégie, appelée «Mettre fin à la tuberculose», pour la prévention, le contrôle et l'éradication de cette maladie. Les résultats doivent mener à une éradication totale d'ici au 2035. Dans le cadre des objectifs spécifiques de cette stratégie, l'OMS a intégré la recherche de nouvelles connaissances et innovations scientifiques qui améliorent et augmentent l'efficacité des traitements qui sont utilisés contre cette maladie.Deux des stratégies pharmaceutiques qui ont été les plus étudiées pendant ces dernières années ayant comme objectif principal d'augmenter l'efficacité globale des régimes thérapeutiques utilisés dans la tuberculose comprennent: i) l'incorporation de médicaments antituberculeux de première et de seconde ligne dans des systèmes de libération contrôlé, en particulier les nanoparticules polymères (NP); et, ii) l'utilisation de produits naturels (par exemple, des extraits de plantes ou des composés isolés) comme adjuvants, c'est-à-dire des substances qui, lorsqu'elles sont administrées conjointement avec des médicaments existants, augmentent leur activité.Dans ce contexte, ce travail de recherche a conduit au développement de deux stratégies pour rendre le traitement de la tuberculose plus efficace. D'une part, on a proposé le développement d´une nanomédecine à base de NP biodégradables contenant un principe actif antituberculeux de deuxième ligne, la clofazimine (CFM). D´autre part, on a conçu le développement des systèmes adjuvants provenant d'extraits végétaux obtenus à partir de l´arbre Schinus molle, lesquels ont été aussi incorporés dans des NP (biodégradables et non biodégradables). Dans cette deuxième stratégie, l'objectif principal a été l'obtention de potentielles nanoformulations qui permettent une application sûre de ces extraits par diverses voies d'administration (p. ex. par voie intraveineuse, pulmonaire ou orale).Dans ce travail, le Chapitre I est une revue de la littérature sur l'étude des produits naturels (spécifiquement des extraits de plantes) qui ont été proposés comme des agents potentiellement antibactériens contre Mycobacterium tuberculosis [etc...] / Tuberculosis is a chronic infection located in the lungs during the early stages of this disease. The World Health Organization, annually, registers about 9 million new cases and 1.5 million deaths. In addition, the development of multi-drug resistant strains of Mycobacterium tuberculosis has complicated the global control of tuberculosis. An effective control for this epidemic can be based on two main pharmaceutical strategies. First, the development of novel formulations based on controlled release systems for antitubercular drugs which could be used for establishing more effective therapeutic schemes. A second approach can be focused on development of natural products nanoformulations (e.g. natural extracts) for their application as adjuvants for tuberculosis treatment. In this context, the present research work was focused on the design and development of a nanomedicine based on biodegradable nanoparticles and an antitubercular drug of second line (clofazimine). In addition, organic extracts obtained from Schinus molle were formulated into nanoparticles in order to use them as adjuvants in tuberculosis treatment. The characterization of the nanoformulations established a direct relationship between the physicochemical properties (i.e. particle size, surface charge and release profile) of the active-loaded polymeric nanoparticles (with drug or extract) and the increase of the antitubercular activity in vitro. Particularly, additional in vitro tests showed that nanoencapsulation of S. mole extract decreased their toxicity as compared to a non-encapsulated extract. In conclusion, nanoformulations loaded with clofazimine or extract of S. molle showed to have a high potential to be applied in efficient therapeutic schemes for tuberculosis treatment

Les peptides Cα-thioester jouent un rôle central dans la synthèse de protéines par voie chimique : ils sont des partenaires clés dans la ligation chimique native (NCL), réaction qui a révolutionné ce domaine. L’accès à ces peptides par Fmoc-SPPS, méthode largement utilisée dans les laboratoires, est encore restreint à des experts. Cette limitation représente à l’heure actuelle un frein à la démocratisation de la synthèse de protéines par NCL. Le premier volet de cette thèse décrit la conception et le développement d’une nouvelle méthode bioinspirée de synthèse de précurseurs de peptides thioester, fondée sur un dispositif de thioestérification intramoléculaire de type N-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-cystéine (N-Hnb-Cys). La synthèse des peptides portant ce dispositif a été totalement automatisée à partir de réactifs peu couteux et ne requière pas d’étapes post-SPPS avant la NCL. La conception biomimétique du dispositif –ce dernier opérant via un réarrangement par transfert d’acyle N→S–, résulte en des cinétiques de NCL rapides à pH neutre. Un large éventail de précurseurs de thioester a été synthétisé, ceci nous a permis d’explorer le potentiel et les limites de la méthodologie, tout en soulignant son efficacité même pour des « séquences difficiles » et de longs peptides. Cette approche a été appliquée à la synthèse par ligation d’une gamme représentative de peptides naturels riches en cystéines, issus du venin d’un serpent, de mollusques, de primates ou encore de plantes. En particulier, nous avons décrit la première synthèse d’une Big-défensine (93 acides aminés), issue de l’huitre et dont l’activité biologique est en cours d’évaluation. Par ailleurs, une voie synthétique originale pour accéder à des peptides comprenant une cystéine C-terminale a été proposée. Elle repose sur l’introduction de cet acide aminé par NCL, évitant les réactions secondaires inhérentes aux approches existantes. Nous avons également appliqué notre approche à la synthèse par NCL intramoléculaire du squelette peptidique cyclique de plusieurs produits naturels, avec des rendements remarquables. L’ensemble de nos résultats est extrêmement encourageant pour la généralisation de notre approche. / Peptide Cα-thioesters play a prominent role in the chemical synthesis of proteins: they are key partners in native chemical ligation (NCL), a reaction that has revolutionized the field. Nonetheless, access to such peptides via the widely used Fmoc-SPPS is still limited to experts. This limitation is currently an obstacle to further popularization of NCL-based protein synthesis. The first part of this thesis describes the design and optimization of a new bio-inspired methodology for the synthesis of peptide thioester precursors, based on an N-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-cysteine intramolecular thioesterification device (N-Hnb-Cys). Synthesis of peptides bearing this device was fully automated, starting from inexpensive materials. Importantly, no post-SPPS steps are required prior to NCL. The biomimetic design of the device –that operates through an N→S acyl shift–, results in fast NCL kinetics at neutral pH. A broad range of thioester precursors has been synthesized; this allowed us to explore the scope and limitation of the methodology, while stressing its efficiency even for demanding sequences and long peptides. This approach has been applied to the ligation-based synthesis of a representative variety of naturally occurring disulfide-rich peptides (DRP) sequences, from snake venom, molluscs, primates and plants. In particular, we have described the first synthesis of a Big-defensin (93 amino acids), discovered in oyster and whose biological activity is currently under evaluation. Furthermore, an original method for the synthesis of C-terminal cysteine-containing DRP has been proposed. It is based on the introduction of this amino acid through NCL, avoiding side reactions inherent to existing approaches. We have also applied our approach to the intramolecular NCL-based synthesis of the cyclic backbone of several DRP, with remarkable yields. Altogether, our results are extremely encouraging for the generalization of this methodology.