Following Xu and Perron (2014), this paper uses daily data for six Forex Latin American markets (Argentina, Brazil, Chile, Colombia, Mexico and Peru). Four models of the family of the Random Level Shift (RLS) model are estimated: a basic model where probabilities of level shift are driven by a Bernouilli variable but probability is constant; a model where varying probabilities are allowed and introduced via past extreme returns; a model with mean reversion mechanism; and a model incorporating last two features. Our results prove three striking features: rst, the four RLS models t well the data, with almost all the estimates highly signi cant; second, the long memory property disappears completely from the ACF, including the GARCH effects; and third, the forecasting performance is much better for the RLS models against an overall of four competitor models: GARCH, FIGARCH and two ARFIMA models. / Siguiendo el trabajo de Xu y Perron (2014), este documento utiliza datos diarios de volatilidades de retornos cambiarios para seis mercados de América Latina (Argentina, Brazil, Chile, Colombia, Mexico and Peru). Cuatro modelos del tipo Random Level Shifts (RLS) son estimados: un modelo básico donde las probabilidades de cambios de nivel son gobernadas por una variable del tipo Bernouilli pero dicha probabilidad es constante; un modelo donde las probabilidades son cambiantes en el tiempo y dependen de los retornos bursátiles extremos negativos del periodo anterior; un modelo con reversión a la media; y un modelo que incorpora los dos aspectos mencionados anteriormente. Los resultados sugieren tres importantes aspectos: el primero es que los cuatro modelos RLS ajustan bien los datos con prácticamente todos los estimados altamente significativos; segundo, la característica de larga memoria desaparece completamente de la ACF, incluyendo los efectos GARCH; y, tercero, la performance de los cuatro modelos en términos de predicción es buena contra diferentes modelos rivales como los modelos GARCH, FIGARCH, y dos modelos ARFIMA.

[ES] Los tumores cerebrales son una de las enfermedades más devastadoras en la actualidad por el importante deterioro cognitivo que sufren los pacientes, la elevada tasa de mortalidad y el mal pronóstico. Los astrocitomas de grado 4 conllevan una supervivencia de cinco años en aproximadamente el 5% de los pacientes diagnosticados, siendo los tumores más agresivos y letales del Sistema Nervioso Central (SNC). Los astrocitomas de grado 4 siguen siendo un problema médico complejo aún sin resolver. A pesar de representar más del 60% de los tumores cerebrales malignos en adultos, estos tumores tienen una baja prevalencia relativa y se consideran una enfermedad huérfana, lo que dificulta el desarrollo de nuevos fármacos o tratamientos que puedan beneficiar a los pacientes. La agresividad de estos tumores se debe a diferentes características, como la fuerte angiogénesis, la necrosis, la microproliferación vascular, la capacidad de invasión e infiltración de las células tumorales y un microambiente inmunológico particular. Además, debido a la rápida progresión de los astrocitomas de grado 4, en la zona de la lesión coexisten diferentes regiones específicas que cambian con el tiempo. Esta naturaleza compleja, junto con la marcada heterogeneidad interpaciente, intratumoral y longitudinal, complica el éxito de un único tratamiento eficaz para todos los pacientes. La imagen de resonancia magnética (MRI) supone una técnica útil para caracterizar la morfología y la vascularidad del tumor. El uso de métodos avanzados y robustos para analizar las imágenes de MR recogidas en las fases iniciales del tratamiento de los pacientes permite la delimitación de las diferentes regiones de los astrocitomas de grado 4, convirtiéndose en herramientas útiles para investigadores, radiólogos y neurocirujanos. Además, el cálculo de biomarcadores vasculares de imagen, como los propuestos en esta tesis, facilitaría la caracterización del tumor, la estimación del pronóstico y los enfoques de tratamiento más personalizados. Esta tesis propone cuatro pilares fundamentales para avanzar en el manejo de los astrocitomas de grado 4. Estos incluyen I) la caracterización multinivel del tumor para mejorar las clasificaciones de los gliomas de alto grado del SNC; II) la búsqueda y desarrollo de biomarcadores robustos para estimar el pronóstico de los pacientes desde el momento prequirúrgico; III) así como para evaluar la respuesta a los tratamientos y la selección de los pacientes que pueden beneficiarse de terapias específicas; y IV) el diseño e implementación de estudios clínicos y protocolos para la recogida de datos a largo plazo de cohortes de pacientes notables a nivel internacional. Para abordar estos cuatro pilares, se ha utilizado un enfoque interdisciplinario que combina el análisis de imágenes médicas, técnicas avanzadas de inteligencia artificial y variables moleculares, histopatológicas y clínicas. En conclusión, hemos abordado la influencia de la heterogeneidad interpaciente e intratumoral del astrocitoma de grado 4 para la caracterización y clasificación del tumor, la estimación del pronóstico del paciente y la predicción de las respuestas al tratamiento. Además, se han diseñado e implementado diferentes estudios clínicos que permiten la recogida de datos multinivel de cohortes internacionales de pacientes con astrocitoma de grado 4. / [CA] Els tumors cerebrals són una de les malalties més devastadores en l'actualitat per la important deterioració cognitiva que pateixen els pacients, l'elevada taxa de mortalitat i el mal pronòstic. Els astrocitomes de grau 4 comporten una supervivència de cinc anys en aproximadament el 5% dels pacients diagnosticats, sent els tumors més agressius i letals del Sistema Nerviós Central (SNC). Els astrocitomes de grau 4 continuen sent un problema mèdic complex encara sense resoldre. Malgrat representar més del 60% dels tumors cerebrals malignes en adults, aquests tumors tenen una baixa prevalença relativa i es consideren una malaltia òrfena, la qual cosa dificulta el desenvolupament de nous fàrmacs o tractaments que puguen beneficiar als pacients. L'agressivitat d'aquests tumors es deu a diferents característiques, com la forta angiogènesis, la necrosi, la microproliferació vascular, la capacitat d'invasió i infiltració de les cèl·lules tumorals i un microambient immunològic particular. A més, a causa de la ràpida progressió dels astrocitomes de grau 4, en la zona de la lesió coexisteixen diferents regions específiques que canvien amb el temps. Aquesta naturalesa complexa, juntament amb la marcada heterogeneïtat interpacient, intratumoral i longitudinal fa que es complique l'èxit d'un únic tractament eficaç per a tots els pacients. L'imatge de ressonància magnètica (MRI) suposa una tècnica útil per a caracteritzar la morfologia i la vascularitat del tumor. L'ús de mètodes avançats i robustos per a analitzar les imatges de MR recollides en les fases inicials del tractament dels pacients permet la delimitació de les diferents regions dels astrocitomes de grau 4, convertint-se en eines útils per a investigadors, radiòlegs i neurocirugians. A més, el càlcul de biomarcadors vasculars d'imatge, com els proposats en aquesta tesi, facilitaria la caracterització del tumor, l'estimació del pronòstic i els enfocaments de tractament més personalitzats. Aquesta tesi proposa quatre pilars fonamentals per a avançar en el maneig dels astrocitomes de grau 4. Aquests inclouen I) la caracterització multinivell del tumor per a millorar les classificacions dels gliomes d'alt grau del SNC; II) la cerca i desenvolupament de biomarcadors robustos per a estimar el pronòstic dels pacients des del moment prequirúrgic; III) així com per a avaluar la resposta als tractaments i la selecció dels pacients que poden beneficiar-se de teràpies específiques; i IV) el disseny i implementació d'estudis clínics i protocols per a la recollida de dades a llarg termini de cohorts de pacients notables a nivell internacional. Per a abordar aquests quatre pilars, s'ha utilitzat un enfocament interdisciplinari que combina l'anàlisi d'imatges mèdiques, tècniques avançades d'intel·ligència artificial i variables moleculars, histopatològiques i clíniques. En conclusió, hem abordat la influència de l'heterogeneïtat interpacient i intratumoral del astrocitoma de grau 4 per a la caracterització i classificació del tumor, l'estimació del pronòstic del pacient i la predicció de les respostes al tractament. A més, s'han dissenyat i implementat diferents estudis clínics que permeten la recollida de dades multinivell de cohorts internacionals de pacients amb astrocitoma de grau 4. / [EN] Brain tumors are one of the most devastating diseases today because of the significant cognitive impairment suffered by patients, high mortality rates, and poor prognosis. Astrocytomas grade 4 bring five-year survival in approximately 5% of diagnosed patients, being the most aggressive and lethal tumors of the Central Nervous System (CNS). Astrocytomas grade 4 continue to be an unresolved complex medical problem. Despite accounting for more than 60% of malignant brain tumors in adults, these tumors have a low relative prevalence and are considered an orphan disease, making difficult developing new drugs or treatments that might benefit patients. The aggressiveness of these tumors is due to different characteristics, such as strong angiogenesis, necrosis, vascular microproliferation, the capacity of the tumor cells to invade and infiltrate, and a particular immune microenvironment. In addition, due to the rapid progression of astrocytomas grade 4, different specific regions coexist in the lesion area which change over time. This complex nature, along with the marked interpatient, intratumor, and longitudinal heterogeneity, makes complicate the success of a single efficient treatment for all patients. Magnetic Resonance Imaging (MRI) represents a useful technique to characterize tumor morphology and vascularity. Using advanced and robust methods to analyze MR images collected from initial stages of patient management allows the delineation of different regions of astrocytomas grade 4, becoming useful tools for researchers, radiologists and neurosurgeons. In addition, the calculation of imaging vascular biomarkers, such as those proposed in this thesis, would facilitate tumor characterization, prognosis estimation and more personalized treatment approaches. This thesis proposes four fundamental pillars to advance the management of astrocytomas grade 4. These include I) the multilevel characterization of the tumor to improve classifications of high-grade CNS gliomas; II) the search and development of robust biomarkers for estimating patient prognosis from the presurgical moment; III) as well as for evaluating the response to treatments and the selection of patients who may benefit from specific therapies; and IV) the design and implementation of clinical studies and protocols for long-term collecting data from internationally remarkable cohorts of patients. To address these four pillars, an interdisciplinary approach has been used that combines medical imaging analysis, advanced artificial intelligence techniques, and molecular, histopathological, and clinical variables. Concluding, we have addressed the influence of both interpatient and intratumor heterogeneity of astrocytoma grade 4 for tumor characterization and classification, patient prognosis estimation and predicting treatment responses. In addition, different clinical studies have been designed and implemented allowing the collection of multilevel data from international cohorts of patients with astrocytoma grade 4. / Álvarez Torres, MDM. (2022). Characterization of vascular heterogeneity of astrocytomas grade 4 for supporting patient prognosis estimation, and treatment response assessment [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/188957

[ES] En esta tesis, buscamos profundizar en el estudio del microambiente inmunitario del tumor (TME), lo que resultaría en una mejor caracterización del contexto inmunológico de los pacientes y la búsqueda de nuevos biomarcadores en el cáncer de pulmón. Se emplearon cultivos derivados de pacientes con cáncer de pulmón, y líneas celulares comerciales para ensayos de formación de tumoresferas y condiciones adherentes como control. Se analizó la expresión génica de diversos factores inmunorreguladores, observándose una mayor expresión de la mayoría de ellos en las tumoresferas en comparación con las células adherentes. Junto con la secreción, la Galectina-3 (GAL3 o LGALS3 cuando se referencian la proteína o el gen, respectivamente) se seleccionó como la molécula que podría tener una fuerte implicación en la modulación del TME. Los análisis proteicos confirmaron que la GAL3 aumentaba en las tumoresferas de cultivos de adenocarcinoma (ADC) y mostraba patrones de localización y expresión diferencial. Las vesículas extracelulares procedentes de tumoresferas exhibieron niveles altos de LGALS3. Además, revelamos que la GAL3 podría desempeñar un papel crucial como molécula inmunomoduladora en el TME, modulando la inmunosupresión a través de las células T reguladoras (TREGS). Esto se confirmó en muestras tumorales de pacientes, dónde los niveles de expresión altos de LGALS3, se correlacionaron con mayores niveles de TREGS, sugiriendo que los tumores pueden reclutar esta población a través de la GAL3. Posteriormente, se evaluaron los roles pronósticos y diagnósticos de la GAL3 soluble (sGAL3) y otros factores inmunorreguladores (sICOSL, sFGL1, sGAL1, sMICA, sMICB, sCD276) en una cohorte de 94 pacientes con cáncer de pulmón en estadios tempranos resecables (cohorte test). sFGL1, sGAL3 y su combinación mostraron una eficacia diagnóstica óptima para nuestros pacientes. El análisis de supervivencia demostró que, en la sub-cohorte de ADC, los pacientes con niveles altos de sGAL3 experimentaron una supervivencia libre de recaída (SLR) (p=0,048) y una supervivencia global (SG) más corta (p=0,021), mientras que no se observó ninguna asociación en la sub-cohorte de pacientes con carcinoma de células escamosas. El análisis multivariante indicó que sGAL3 podría ser un biomarcador pronóstico independiente para SLR y SG. La expresión génica de nuestro panel de factores inmunoreguladores también se analizó en un grupo independiente de 661 pacientes de TCGA (cohorte de validación), confirmando el valor pronóstico independiente de LGALS3 en la sub-cohorte de ADC para SLR (p=0,021) y SG (p=0,004). El papel diagnóstico, predictivo y pronóstico de estos factores se evaluó en muestras de plasma en el momento basal (PRE) y en la evaluación de la primera respuesta (FR) en una cohorte de 52 pacientes con cáncer de pulmón en estadio avanzado tratados en primera línea con pembrolizumab. sFGL1, sGAL3 y su combinación de nuevo ofrecieron una eficacia diagnóstica óptima para esta cohorte de pacientes. Los niveles de sGAL3 en FR y sMICB en PRE y FR se asociaron con un beneficio clínico en toda la cohorte y en la subcohorte de ADC. sCD276 también se asoció con la respuesta global en toda la cohorte y en la sub-cohorte de ADC. sMICB en FR se identificó como un biomarcador independiente para la supervivencia libre de progresión (SLP) en toda la cohorte y para SLP y SG en la sub-cohorte de ADC. Además, sGAL3 en PRE se encontró como un biomarcador independiente para SLP y SG en toda la cohorte y en FR se identificó como biomarcador independiente para SG en la sub-cohorte ADC. Una disminución en los niveles de sGAL3 en los pacientes en tratamiento se asoció con una reducción en la SG en toda la cohorte. En conclusión, nuestros hallazgos proporcionan información diagnóstica, pronóstica y predictiva relevante del rol de la GAL3 y otros factores inmunoreguladores para los pacientes con cáncer de pulmón y sirven como base para el desarrollo de nuevos biomarcadores y terapias. / [CA] En aquest estudi, busquem profunditzar en l'estudi del microambient immunològic del tumor (TME), el que resultaria en una millor caracterització del context immunològic dels pacients i la recerca de nous biomarcadors en el càncer de pulmó. S'utilitzaren cultius de llarg termini establits a partir de pacients amb càncer de pulmó en etapa primerenca, i línies cel·lulars comercials per a assajos de formació de tumorsferes per a l'enriquiment de cèl·lules mares canceroses i condicions adherents com a control. S'analitzà l'expressió gènica de diversos factors immunoreguladors, i es va observar una major expressió de la majoria d'ells en les tumorsferes en comparació amb les cèl·lules adherents. Juntament la secreció, la Galectina-3 (GAL3 o LGALS3 quan es fa referència a la proteïna o al gen, respectivament) es va seleccionar com la molècula que podria tindre una forta implicació en la modulación del TME. Els anàlisis proteics van confirmar que la GAL3 augmentava consistentment en les tumorsferes de cultius d'adenocarcinoma de pulmó (ADC) i mostrava patrons de localització i expressió diferencial. Les vesícules extracel·lulars precedents de les tumorspheres també van exhibir nivells alts de LGALS3. Vam revelar que la GAL3 podria jugar un paper crucial com a molècula immunomoduladora expressada i secreta en el TME, modulant la immunosupressió a través de les cèl·lules T reguladores (TREGS). Això es va confirmar en mostres tumorals de pacients amb nivells d'expressió elevats de GAL3, que a més tenien majors nivells de TREGS. Posteriorment, es van avaluar els rols pronòstics i diagnòstics de la GAL3 soluble (sGAL3) i altres factors immunoreguladors (sICOSL, sFGL1, sGAL1, sMICA, sMICB, sCD276) en una cohort de 94 pacients amb càncer de pulmó en estadi primerenc (cohort de test). sFGL1, sGAL3 i la seua combinació van mostrar una eficàcia diagnòstica òptima en la nostra cohort. A més, l'anàlisi de supervivència de Kaplan-Meier va demostrar en la subcohort de ADC en estadi primerenc, que els pacients amb nivells alts de sGAL3 van experimentar una supervivència lliure de recaiguda (SLR) (p=0,048) i una supervivència global (SG) més curta (p=0,021), però no en la de carcinoma de cèl·lules escamoses. L'anàlisi multivariant va indicar que sGAL3 podria ser un biomarcador independent del pronòstic per a SG i SLR. L'expressió gènica de tots aquests factors immunoreguladors també es va analitzar en un grup independent de 661 pacients de TCGA (cohort de validació), confirmant el valor pronòstic independent de LGALS3 en la subcohort de ADC per a SLR (p=0,021) i SG (p=0,004). El paper diagnòstic, predictiu i pronòstic d'aquests factors immunoreguladors també es va avaluar en el moment basal (PRE) i en l'avaluació de la primera resposta (FR) en una cohort de 52 pacients amb cáncer de pulmó en estadi avançat tractats en primera línia amb pembrolizumab. sFGL1, sGAL3 i la seua combinació de nou van oferir una eficàcia diagnòstica òptima per als pacients d'aquesta cohort. Els nivells de sGAL3 en FR i sMICB en PRE i FR estaven associats amb un benefici clínic durador en tota la cohort i en la subcohort de LUAD. sCD276 també es va associar amb la resposta global en tota la cohort i en la subcohort de ADC. Un anàlisi de regressió de Cox va identificar sMICB en FR com a biomarcador independent per a la supervivència lliure de progressió (SLP) en tota la cohort i per a SLP i SG en la subcohort de ADC. sGAL3 en PRE es va trobar com a biomarcador independent per a SLP i SG en tota la cohort, i sGAL3 en FR es va identificar com a biomarcador independent per a SG en la subcohort de ADC. Una disminució en FR dels nivells de sGAL3 es va associar amb una reducció en la SG en tota la cohort. En conclusió, els nostres descobriments proporcionen informació rellevant sobre el rol diagnòstic y el pronòstic de la GAL3 y altres factor inmunoreguladors per als pacients amb càncer de pulmó i serveixen com a base per al desenvolupament de nous biomarcadors i teràpies. / [EN] The complex field of immuno-oncology is constantly evolving, driven by cancer heterogeneity and the plasticity of the immune cells participating in this process. In this study we aim to delve deeper into the study of immune tumor microenvironment (TME), which will result in an improved characterization of patient`s immune contexture and the search for new biomarkers in lung cancer. In this thesis, long term patient derived lung cancer cell (PDLCC) and commercial cell lines cultures were employed for sphere-forming assays for cancer stem cells enrichment and adherent conditions for the control counterparts. Gene expression of immune-mediators was analyzed showing that expression levels of most selected genes were higher in tumorspheres compared with the adherent cells counterparts. Together with secretion, Galectin-3 (GAL3 or LGALS3 when protein or gene are referenced, respectively) was selected as the molecule that could have a strong implication in the modulation of TME. Immunoblot, flow cytometry and immunofluorescence analyses confirmed that GAL3 was consistently increased in tumorspheres from lung adenocarcinoma (LUAD) and showed differential localization and expression patterns. Extracelullar vesicles from tumorspheres also exhibited high levels of LGALS3. Next, we revealed that GAL3 could play a crucial role as an immunomodulatory molecule expressed and secreted in the TME, modulating immunosuppression through regulatory T cells (TREGS). This was confirmed in patient's tumor samples, where higher levels of LGALS3 correlated with increased TREGS, suggesting that tumors may be recruiting this population through GAL3. The prognostic and diagnostic roles of soluble GAL3 (sGAL3) and other immune-mediators (sICOSL, sFGL1, sGAL1, sMICA, sMICB, sCD276) were evaluated in a cohort of 94 early-stage lung cancer (test cohort). sFGL1, sGAL3 and its combination yielded optimal diagnostic efficacy in our patient's cohort. A Cox regression analysis revealed an association between sGAL3 and prognosis. Kaplan-Meier plots show that, in the early-stage LUAD subcohort, patients with high levels of sGAL3 experienced shorter relapse-free survival (RFS) (p=0.048) and overall survival (OS) (p=0.021), while no such association was observed in the lung squamous cell carcinoma subcohort. Multivariate analysis indicated that sGAL3 could be an independent biomarker of prognosis for OS and RFS. Gene expression of our panel of immunoregulatory mediators was also analyzed in an independent group of 661 patients from TCGA (validation cohort), confirming the independent prognostic value of LGALS3 in the LUAD subcohort for PFS (p=0.021) and OS (p=0.004). The diagnostic, predictive and prognostic role of these immune-mediators was also evaluated in plasma samples at baseline (PRE) and at first response assessment (FR) in a cohort of 52 advanced-stage lung cancer patients treated in first-line with pembrolizumab. sFGL1, sGAL3 and its combination were also found to have a diagnostic value in this clinical setting. The Mann-Whitney test revealed that sGAL3 at FR and sMICB at PRE and FR were associated with clinical benefit in the entire cohort and in the LUAD subcohort. sCD276 was also associated with objective response in the entire cohort and in the LUAD subcohort. A Cox regression analysis identified sMICB at FR as an independent biomarker for progression-free survival (PFS) in the entire cohort and for PFS and OS in the LUAD subcohort. Furthermore, sGAL3 at PRE was found to be an independent biomarker for PFS and OS in the entire cohort, and sGAL3 at FR was identified as an independent biomarker for OS in the LUAD subcohort. A decreased in the levels of sGAL3 on treatment was associated with reduction of OS in the entire cohort. In conclusion, our findings provide relevant prognostic and predictive information on the role of GAL3 and other immune-mediators for lung cancer patients and served as the basis for developing new biomarkers and therapies. / This thesis was supported by the following Spanish institutions: Centro de Investigación Biomédica en Red Cáncer (Project CB16/12/00350); Fondo de Investigación Sanitaria-Fondo Europeo de Desarrollo Regional (Projects PI15/00209, PI15/00753, PI18/00266 and IFEQ21/00194); Fundación Arnal Planelles; Generalitat Valenciana y Fondo Social Europeo (Project ACIF/2018/275): ERA-NET EURONANOMED III (Project METASTARG JTC 2018-045) / Torres Martínez, S. (2024). Characterization of Tumor Cells and Immune Microenvironment Interactions in Non Small Cell Lung Cancer. Translational implications [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/203659

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 jorgeadasdib_tese.pdf: 343099 bytes, checksum: ab3f9830cf7060129a9dcec26d66b83c (MD5) Previous issue date: 2008-06-06 / No previous study has addressed the question of prognostic determinants for patients with Chagas? cardiomyopathy at the terminal stage listed for heart transplantation. Casuistic and Method: All patients listed for heart transplantation at our institution from August, 2000 to March, 2005 were considered for the study. Patients removed from the waiting list for clinical status improvement were excluded from the investigation. Patients were followed until death, cardiac transplantation or the end of the study period. Cardiac transplant recipients were censored at the time of transplantation. No patient was lost to follow up. A Cox regression hazards model was used to establish independent predictors of all-cause mortality. Variables previously demonstrated to predict mortality in either Chagas or non-Chagas? disease heart failure were entered the univariate analysis. Separate analyses were performed for Chagas and non-Chagas? disease patients. Results: Median follow up was 32 (15,121) days in Chagas disease and 79 (14,151) days in non-Chagas? disease patients. In Chagas disease patients, the hemodynamic instability (p=0.01; hazard ratio=0,077, 95% confidence interval, 0.01 to 0.58) as well as the transpulmonary gradient (p=0.02; hazard ratio=1.15, 95% confidence interval, 1.02 to 1.30) were retained as independent predictors of all-cause mortality. Serum sodium levels (p=0.002; hazard ratio=0.81; 95% confidence interval, 0.71 to 0.93) was independent predictor of all-cause mortality for non-Chagas? disease patients. Conclusion: The hemodynamic instability and transpulmonary gradient were independent predictors of all-cause mortality for Chagas? disease patients listed for heart transplantation. A larger, prospective cohort study is needed to validate our findings. / At? agora nenhum estudo preocupou-se em estabelecer determinantes progn?sticos para pacientes com insufici?ncia card?aca cr?nica terminal secund?ria ? cardiomiopatia da doen?a de Chagas na fila de espera para transplante card?aco. Casu?stica e M?todo: Todos os pacientes alocados em fila de espera de transplante card?aco em nossa institui??o, de agosto de 2000 a mar?o de 2005, foram inicialmente considerados para o estudo. Os pacientes que foram removidos da lista de espera em virtude de melhora no estado cl?nico foram retirados do estudo. Os pacientes foram acompanhados at? a morte, transplante card?aco ou a data final estipulada para o estudo. Os pacientes receptores de transplante de cora??o foram retirados do estudo na data em que o ato operat?rio ocorreu. N?o se perdeu contato com os pacientes durante o acompanhamento cl?nico enquanto na fila de espera de transplante card?aco. O modelo de an?lise de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para se estabelecer vari?veis de predi??o independentes de mortalidade geral. As vari?veis que eram capazes de predizer mortalidade geral em pacientes com insufici?ncia card?aca cr?nica secund?ria ? cardiomiopatia da doen?a de Chagas ou a outras cardiomiopatias foram utilizadas no modelo univariado. An?lises univariadas foram feitas nos pacientes chag?sicos e n?o chag?sicos separadamente. Resultados: A mediana do tempo de acompanhamento cl?nico foi 32 (15, 121) dias nos pacientes chag?sicos e 79 (14, 151) dias nos pacientes n?o chag?sicos. Nos pacientes chag?sicos, a instabilidade hemodin?mica (p=0,01; raz?o de risco=0,077, intervalo de confian?a de 95% entre 0,01 e 0,58) e o gradiente transpulmonar (p=0,02; raz?o de risco =1,15, intervalo de confian?a de 95% entre 1,02 e 1,30) foram as vari?veis de predi??o independentes de mortalidade geral. Os n?veis s?ricos de s?dio (p=0,002; raz?o de risco =0,81; intervalo de confian?a de 95% entre 0,71 e 0,93) foi a vari?vel de predi??o independente para os pacientes n?o chag?sicos na fila de espera para transplante card?aco. Conclus?es: A instabilidade hemodin?mica e o gradiente transpulmonar foram preditores independentes de mortalidade geral em pacientes com insufici?ncia card?aca cr?nica secund?ria ? cardiomiopatia da doen?a de Chagas na lista de espera para transplante card?aco. Um estudo prospectivo de coorte longitudinal ? necess?rio para validar os resultados obtidos nesta investiga??o.

Introduction: Breast cancer stands out in the female population due to its high incidence and mortality. It is seen as a serious public health problem, especially in developing countries, where there are perceptible gaps in breast cancer care, especially regarding the identification of prognostic factors predictive of survival in women with this neoplasm. Biological characteristics intrinsic to carcinogenesis, clinical stage and socioeconomic factors are highlighted. Objective: To analyze predictors of survival in female breast cancer. Method: This is a retrospective observational cohort study of women diagnosed with assisted breast cancer at a clinical oncology service of a philanthropic hospital, located in a capital of the Northeast. The data were extracted from secondary sources by means of a structured script. The study population consisted of 100 women diagnosed with breast cancer started neoadjuvant or adjuvant chemotherapy, between 08/01/2011 and 31/12/2012, in the service where they were performed the research. The data were analyzed in a descriptive way and analytical. The MedCalc Statistical Software version 18 was used. Survival curves are presented as Kaplan-Meier curves, and the meaning was classified by the Log-rank test. The Cox regression model was used for multivariate prognostic analysis, and a binary logistic regression model was used to analyze the clinical factors of influence. Results: Most of the women were aged 50 or over, lived with a partner, had schooling less than or equal to eight years, family income between R$ 200.00 and R$ 1200.00 and lived outside the state capital. The sign most frequently mentioned by the women, who determined the search for health care was the nodule, and was identified through accidental palpation. Multivariate analysis using the Cox multivariate regression model with forced entry method showed that staging was an independent factor that affected the specific survival curve of women with breast cancer. The specific five-year survival rate for the non-advanced stage was 88.5%. Binary logistic regression identified that the advanced stage, age ≥50 years and delayed search for health care after identification of signs and symptoms were associated with death for women with breast cancer. Conclusion: It was identified that among the prognostic factors, the staging, has a significant impact on the reduction of the specific survival rates. It is essential to strengthen actions in primary health care, in addition to the implementation of an organized and permanent screening program.________________________________________________________________________________________________________________________________ / Introducción: El cáncer de mama se destaca en la población femenina por la alta incidencia y mortalidad. Se considera un grave problema de salud pública, especialmente en los países en desarrollo, donde son perceptibles lagunas en la atención al cáncer de mama, sobre todo en lo que se refiere a la identificación de factores pronósticos de supervivencia en mujeres con esta neoplasia. Se destacan características biológicas intrínsecas a carcinogénesis, estadio clínico y factores socioeconómicos. Objetivo: Analizar predictores de supervivencia en el cáncer de mama femenino. Método: Se trata de un estudio de cohorte observacional retrospectivo de mujeres diagnosticadas con cáncer de mama asistidas en un servicio de oncología clínica de un hospital filantrópico, situado en una capital del Nordeste. Los datos fueron extraídos de fuentes secundarias por medio de un guión estructurado. La colecta fue realizada entre abril y diciembre de 2017. La población del estudio fue compuesta por 100 mujeres diagnosticadas con cáncer de mama y que iniciaron quimioterapia neoadyuvante o adyuvante, entre el 01/08/2011 y el 31/12/2012, en el servicio donde fue se realizó la investigación. Los datos fueron analizados de forma descriptiva y analítica. Se utilizó el software MedCalc Statistical versión 18. Las curvas de supervivencia se presentan como curvas de Kaplan-Meier, y el significado fue clasificado por el test Log-rank. El modelo de regresión de Cox se utilizó para el análisis pronóstico multivariado, y se utilizó un modelo de regresión logística binaria para analizar los factores clínicos de influencia. Resultados: La mayoría de las mujeres tenían edad superior o igual a 50 años, convivia con un compañero, tenía una escolaridad menor o igual a ocho años, ingreso familiar entre R $ 200,00 y R $ 1200,00 y residía fuera de la capital del estado. El signo más referido por las mujeres, que determinó la búsqueda por asistencia en salud fue el nódulo, habiendo sido identificado por medio de la palpación accidental. El análisis multifactorial utilizando el modelo de regresión multivariada de Cox con método de entrada forzada mostró que la estadificación fue un factor independiente que afectó la curva de sobrevida específica de mujeres con cáncer de mama. La tasa de supervivencia específica en cinco años para el estadio no avanzado fue del 88,5%. La regresión logística binaria identificó que el estadio avanzado, edad ≥ 50 años y retraso en la búsqueda de atención en salud después de la identificación de los signos y síntomas fueron asociados a la muerte para las mujeres con cáncer de mama. Conclusión: Se identificó que entre los factores pronósticos, la estadificación, impacta significativamente en la reducción de las tasas de sobrevida específica. Es imprescindible el fortalecimiento de acciones en el ámbito de la atención primaria, además de la efectividad de un programa de rastreo organizado y permanente. / Introdução: O câncer de mama destaca-se na população feminina pela alta incidência e mortalidade. É visto como um grave problema de saúde pública, especialmente nos países em desenvolvimento, onde são perceptíveis lacunas na atenção ao câncer de mama, sobretudo no que concerne à identificação de fatores prognósticos preditivos de sobrevida em mulheres com essa neoplasia. Destacam-se características biológicas intrínsecas a carcinogênese, estadio clínico e fatores socioeconômicos. Objetivo: Analisar preditores de sobrevida no câncer de mama feminino. Método: Trata-se de um estudo de coorte observacional retrospectiva de mulheres diagnosticadas com câncer de mama assistidas em um serviço de oncologia clínica de um hospital filantrópico, situado em uma capital do Nordeste. Os dados foram extraídos de fontes secundárias por meio de roteiro estruturado. A coleta foi realizada entre abril e dezembro de 2017. A população do estudo foi composta por 100 mulheres diagnosticadas com câncer de mama e que iniciaram quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante, entre 01/08/2011 e 31/12/2012, no serviço onde foi realizada a pesquisa.Os dados foram analisados de forma descritiva e analítica. Foi utilizado o Software MedCalc Statistical versão 18. As curvas de sobrevivência são apresentadas como curvas de Kaplan-Meier, e o significado foi classificado pelo teste Log-rank. O modelo de regressão de Cox foi utilizado para análise prognóstica multivariada, e um modelo de regressão logística binária foi utilizado para analisar os fatores clínicos de influência. Resultados: A maioria das mulheres tinha idade superior ou igual a 50 anos, convivia com companheiro, tinha escolaridade menor ou igual a oito anos, renda familiar entre R$ 200,00 e R$ 1200,00 e residia fora da capital do estado. O sinal mais referido pelas mulheres, que determinou a busca por assistência em saúde foi o nódulo, tendo sido identificado por meio da palpação acidental. A análise multifatorial utilizando o modelo de regressão multivariada de Cox com método de entrada forçada mostrou que o estadiamento foi um fator independente que afetou a curva de sobrevida específica de mulheres com câncer de mama.A taxa de sobrevida específica em cinco anos para o estadio não avançado foi de 88,5%. A regresão logística binária identificou que o estadio avançado, idade ≥ 50 anos e atraso na busca por atenção em saúde após a identificação dos sinais e sintomas foram associados à morte para as mulheres com cancer de mama. Conclusão: Foi identificado que dentre os fatores prognósticos, o estadiamento, impacta significativamente na redução das taxas de sobrevida específica. É imprescindível o fortalecimento de ações no âmbito da atenção primária, além da efetivação de um programa de rastreamento organizado e permanente. / Aracaju, SE

This thesis proposes a formalism to analyse and automatically exploit sequences of events, which are related with faults occurred in power distribution networks and are recorded by power quality monitors at substations. This formalism allows to find dependencies or relationships among events, looking for meaningful patterns. Once those patterns are found, they can be used to better describe fault situations and their temporal evolution or can be also useful to predict future failures by recognising the events that match the early stages of a pattern. / En aquesta tesi es proposa un formalisme per analitzar conjunts de dades d'esdeveniments relacionats amb les fallades que es produeixen en les xarxes de distribució elèctrica, i explotar automàticament seqüències d'esdeveniments registrats pels monitors de qualitat d'ona instal•lats en substacions. Aquest formalisme permet cercar dependencies o relacions entre esdeveniments per trobar patrons significatius. Quan els patrons es troben, es poden utilitzar per descriure millor les situacions de fallada i la seva evolució. Els patrons també poden ser útils per a predir fallades futures mitjançant el reconeixement dels successos que coincideixin amb les primeres etapes d'un patró.

Urgent scientifically-informed action is needed to stabilise the Earth System amidst anthropogenic climate change. Particularly, the notable transgression of the ‘biosphere integrity’ Planetary Boundary needs to be addressed. Modern Earth System Models struggle to accurately represent regional to local-scale climate features and biodiversity aspects. Recent developments allow to tackle these issues using Artificial Intelligence. This dissertation focuses on two main aspects: (i) deriving high spatio-temporal resolution climate data from coarser models; and (ii) integrating high-temporal-resolution climate data into Species Distribution Models. Three specific objectives were defined: Obj1 Improving Perfect Prognosis – Statistical Downscaling methods through modern Deep Learning algorithms. Obj2 Downscaling a high-resolution multivariate climate ensemble. Obj3 Employ the resulting dataset to improve Species Distribution Models’ projections. The objectives are connected to the three articles that support this cumulative dissertation. Its scope is limited to the Free State of Saxony, Germany, where local high-resolution climate data and high-quality observations of endangered vascular plant species were employed. From a broader perspective, these efforts should contribute to the overarching goal of bridging the gap between the scales of species distribution and climate models while establishing open-source, reproducible, and scalable containerised frameworks. Recent Deep Learning algorithms were leveraged to accomplish (i). The proposed frameworks enhance previous performance of Perfect Prognosis – Statistical Downscaling approaches, while ensuring repeatability. The key near-surface variables considered are precipitation, water vapour pressure, radiation, wind speed, and, maximum, mean and minimum temperature. The assumptions that support the Perfect Prognosis approach were thoroughly examined, confirming the robustness of the methods. The downscaled ensemble exhibits a novel output resolution of daily 1 km, which can serve as input for multiple climate impact studies, especially for local-scale decision-making and in topographically complex regions. Considerable methodological implementations were proposed and thoroughly analysed to achieve (ii). Despite notable limitations, Species Distribution Models are frequently used in climate change conservation planning. Thus, recent developments in climate data resolution could improve their usefulness and reliability, which have been previously constraint to coarse temporal aggregates in the projection domain. The presented framework provides fine-grained species suitability projections and satisfactory spatio-temporal transferability, albeit worrying trends. These improved projections are a step forward towards tailored conservation efforts. Limitations of Machine Learning methods and Species Distribution Models are addressed. Substantial avenues for future improvements are thoroughly discussed. As results suggest further reduction of suitable habitats, yet another call for swift action towards low-carbon societies is made. This requires maximising climate change mitigation and adaptation measures, along with a swift transition from short-term profit-driven policies to long-term sustainable development, but primarily, a collective shift in consciousness from anthropocentric positions to ecocentric policies and societies.:Contents Declaration of conformity........................................................ I Abstract....................................................................... III Zusammenfassung.................................................................. V Resumen........................................................................ VII Acknowledgments................................................................. IX List of Figures................................................................. XV List of Tables................................................................. XIX Symbols and Acronyms........................................................... XXI I Prelude & Foundations 1 1 Introduction................................................................... 3 1.1 Motivation – Human Impact on Earth....................................... 3 1.2 Earth System Modelling and Downscaling................................... 5 1.3 Biosphere’s Response to Recent Changes................................... 8 1.4 Species Distribution Models.............................................. 9 1.5 Objectives.............................................................. 10 1.6 Scope................................................................... 10 1.7 Outline................................................................. 10 2 Methodological Basis.......................................................... 13 2.1 Introduction to Artificial Intelligence Methods......................... 13 2.1.1 Artificial Intelligence........................................... 13 2.1.2 Machine Learning.................................................. 14 2.1.3 Deep Learning..................................................... 14 2.2 Downscaling Techniques.................................................. 15 2.2.1 Dynamical Downscaling............................................. 15 2.2.2 Statistical Downscaling........................................... 15 2.2.2.1 Model Output Statistics................................... 16 2.2.2.2 Perfect Prognosis......................................... 16 2.3 Species Distribution Models: Temporal Aspects........................... 17 2.4 Computational Framework................................................. 18 2.4.1 High-Performance Computing........................................ 18 2.4.2 Containers........................................................ 18 2.5 Remarks on Reproducibility.............................................. 19 II Articles’ Synthesis 21 3 Data.......................................................................... 23 3.1 Study Area.............................................................. 23 3.2 ReKIS................................................................... 24 3.3 ERA5.................................................................... 24 3.4 CORDEX.................................................................. 24 3.5 Species Occurrences..................................................... 25 3.6 WorldClim............................................................... 26 4 Methodological Implementations................................................ 27 4.1 Advancing Statistical Downscaling....................................... 27 4.1.1 Transfer Function Calibration.................................... 27 4.1.2 Evaluation....................................................... 29 4.1.3 Repeatability.................................................... 29 4.2 Downscaling a Multivariate Ensemble..................................... 30 4.2.1 Transfer Function Adaptations.................................... 30 4.2.2 Validation....................................................... 30 4.2.3 Perfect Prognosis Assumptions Evaluation......................... 31 4.3 Integrating High-Temporal-Resolution into SDMs.......................... 32 4.3.1 Climate Data..................................................... 32 4.3.1.1 Predictor Sets.......................................... 32 4.3.1.2 Temporal Approaches..................................... 33 4.3.2 SDM Implementation............................................... 33 4.3.3 Spatio-Temporal Thinning & Trimming.............................. 33 4.3.4 Meta-analysis.................................................... 34 4.3.5 Pseudo-Reality Assessment........................................ 34 4.3.6 Spatio-Temporal Transferability.................................. 34 5 Results & Discussions......................................................... 35 5.1 Advancing Statistical Downscaling....................................... 35 5.1.1 Performance Improvement.......................................... 35 5.1.2 Repeatability.................................................... 36 5.1.3 Transfer Function Suitability.................................... 38 5.2 Downscaling a Multivariate Ensemble..................................... 39 5.2.1 Transfer Function performance.................................... 39 5.2.2 Bias-Correction.................................................. 40 5.2.3 Pseudo-Reality................................................... 42 5.2.4 Projections...................................................... 43 5.3 Integrating High-Temporal-Resolution into SDMs.......................... 45 5.3.1 Predictor Set Evaluation for H2k................................. 45 5.3.2 Temporal Approach Comparison..................................... 46 5.3.3 Spatio-Temporal Transferability.................................. 47 5.3.4 Suitability Projections.......................................... 47 III Insights 51 6 Summary....................................................................... 53 6.1 Article A1.............................................................. 53 6.2 Article A2.............................................................. 54 6.3 Article A3.............................................................. 56 7 Conclusions and Outlook....................................................... 59 References 65 Articles 81 A1 Repeatable high-resolution statistical downscaling through deep learning..... 83 A2 Downscaling CORDEX Through Deep Learning to Daily 1 km Multivariate Ensemble in Complex Terrain............................................................. 103 A3 Integrating High-Temporal-Resolution Climate Projections into Species Distribu- tion Model..................................................................... 127 / Um das Erdsystem angesichts des anthropogenen Klimawandels zu stabilisieren, sind Maßnahmen auf Basis wissenschaftlicher Erkenntnisse dringend erforderlich. Insbesondere muss die drastisch Überschreitung der planetaren Grenze ‘Integrität der Biosphäre’ angegangen werden. Bisher haben aber Modelle des Erdsystems Schwierigkeiten, regionale bis lokale Klimamerkmale und Aspekte der Biodiversität genau abzubilden. Aktuelle Entwicklungen ermöglichen es, diese Herausforderungen mithilfe von Künstlicher Intelligenz anzugehen. Diese Dissertation konzentriert sich auf zwei Hauptaspekte: (i) die Ableitung von Klimadaten mit hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung aus groberen Modellen und (ii) die Integration von Klimadaten mit hoher zeitlicher Auflösung in Modelle zur Artverbreitung. Es wurden drei konkrete Ziele definiert: Ziel1 Verbesserung von Perfect Prognosis – Statistische Downscaling-Methoden durch moderne Deep Learning-Algorithmen Ziel2 Downscaling eines hochauflösenden multivariaten Klimaensembles Ziel3 Verwendung des resultierenden Datensatzes zur Verbesserung von Prognosen in Modellen zur Artverbreitung Diese Ziele werden in drei wissenschaftlichen Artikeln beantwortet, auf die diese kumulative Dissertation sich stützt. Der Anwendungsbereich erstreckt sich auf den Freistaat Sachsen, Deutschland, wo lokale hochauflösende Klimadaten und hochwertige Beobachtungen gefährdeter Gefäßpflanzenarten verwendet wurden. In einer breiteren Perspektive tragen diese Bemühungen dazu bei, die Kluft zwischen regionalen sowie zeitlichen Skalen der Artverbreitung und Klimamodellen zu überbrücken und gleichzeitig Open-Source-, reproduzierbare und skalierbare containerisierte Frameworks zu etablieren. Aktuelle Deep Learning-Algorithmen wurden eingesetzt, um Hauptaspekt (i) zu erreichen. Die vorgeschlagenen Frameworks verbessern die bisherige Leistung von Perfect Prognosis – Statistische Downscaling-Ansätzen und gewährleisten gleichzeitig die Wiederholbarkeit. Die wichtigsten bodennahen Variablen, die berücksichtigt werden, sind Niederschlag, Wasserdampfdruck, Strahlung, Windgeschwindigkeit sowie Maximal-, Durchschnitts- und Minimaltemperatur. Die Annahmen, die den Perfect Prognosis-Ansatz unterstützen, wurden analysiert und bestätigen die Robustheit der Methoden. Das downscaled Ensemble weist eine neuartige Auflösung von 1 km auf Tagesbasis auf, welches als Grundlage für mehrere Studien zu den Auswirkungen des Klimawandels dienen kann, insbesondere für Entscheidungsfindung auf lokaler Ebene und in topografisch komplexen Regionen. Es wurden umfassende methodische Implementierungen vorgeschlagen und analysiert, um Hauptaspekt (ii) zu erreichen. Trotz großer Einschränkungen werden Modelle zur Artverbreitung häufig in der Klimaschutzplanung eingesetzt. Daher könnten aktuelle Entwicklungen in der Klimadatenauflösung deren Nützlichkeit und Zuverlässigkeit verbessern, die bisher auf grobe zeitliche Aggregatformen im Projektionsbereich beschränkt waren. Das vorgestellte Framework bietet feingliedrige Prognosen zur Eignung von Arten und zufriedenstellende räumlich-zeitliche Übertragbarkeit, trotz besorgniserregender Trends. Diese verbesserten Prognosen sind ein Schritt in Richtung maßgeschneiderter Naturschutzmaßnahmen. Einschränkungen von Machine Learning-Methoden und Modellen zur Artverbreitung werden untersucht. Substanzielle Möglichkeiten zur zukünftigen Verbesserung werden ausführlich erörtert. Da die Ergebnisse darauf hinweisen, dass geeignete Lebensräume weiter abnehmen, wird erneut zum schnellen Handeln in Richtung kohlenstoffarmer Gesellschaften aufgerufen. Dies erfordert die Maximierung von Maßnahmen zur Bekämpfung des Klimawandels und zur Anpassung, zusammen mit einem raschen Übergang von kurzfristig Profitorientierten Politiken zu langfristiger nachhaltiger Entwicklung, aber vor allem zu einem kollektiven Bewusstseinswandel von anthropozentrischen Positionen zu ökozentrischen Politiken und Gesellschaften.:Contents Declaration of conformity........................................................ I Abstract....................................................................... III Zusammenfassung.................................................................. V Resumen........................................................................ VII Acknowledgments................................................................. IX List of Figures................................................................. XV List of Tables................................................................. XIX Symbols and Acronyms........................................................... XXI I Prelude & Foundations 1 1 Introduction................................................................... 3 1.1 Motivation – Human Impact on Earth....................................... 3 1.2 Earth System Modelling and Downscaling................................... 5 1.3 Biosphere’s Response to Recent Changes................................... 8 1.4 Species Distribution Models.............................................. 9 1.5 Objectives.............................................................. 10 1.6 Scope................................................................... 10 1.7 Outline................................................................. 10 2 Methodological Basis.......................................................... 13 2.1 Introduction to Artificial Intelligence Methods......................... 13 2.1.1 Artificial Intelligence........................................... 13 2.1.2 Machine Learning.................................................. 14 2.1.3 Deep Learning..................................................... 14 2.2 Downscaling Techniques.................................................. 15 2.2.1 Dynamical Downscaling............................................. 15 2.2.2 Statistical Downscaling........................................... 15 2.2.2.1 Model Output Statistics................................... 16 2.2.2.2 Perfect Prognosis......................................... 16 2.3 Species Distribution Models: Temporal Aspects........................... 17 2.4 Computational Framework................................................. 18 2.4.1 High-Performance Computing........................................ 18 2.4.2 Containers........................................................ 18 2.5 Remarks on Reproducibility.............................................. 19 II Articles’ Synthesis 21 3 Data.......................................................................... 23 3.1 Study Area.............................................................. 23 3.2 ReKIS................................................................... 24 3.3 ERA5.................................................................... 24 3.4 CORDEX.................................................................. 24 3.5 Species Occurrences..................................................... 25 3.6 WorldClim............................................................... 26 4 Methodological Implementations................................................ 27 4.1 Advancing Statistical Downscaling....................................... 27 4.1.1 Transfer Function Calibration.................................... 27 4.1.2 Evaluation....................................................... 29 4.1.3 Repeatability.................................................... 29 4.2 Downscaling a Multivariate Ensemble..................................... 30 4.2.1 Transfer Function Adaptations.................................... 30 4.2.2 Validation....................................................... 30 4.2.3 Perfect Prognosis Assumptions Evaluation......................... 31 4.3 Integrating High-Temporal-Resolution into SDMs.......................... 32 4.3.1 Climate Data..................................................... 32 4.3.1.1 Predictor Sets.......................................... 32 4.3.1.2 Temporal Approaches..................................... 33 4.3.2 SDM Implementation............................................... 33 4.3.3 Spatio-Temporal Thinning & Trimming.............................. 33 4.3.4 Meta-analysis.................................................... 34 4.3.5 Pseudo-Reality Assessment........................................ 34 4.3.6 Spatio-Temporal Transferability.................................. 34 5 Results & Discussions......................................................... 35 5.1 Advancing Statistical Downscaling....................................... 35 5.1.1 Performance Improvement.......................................... 35 5.1.2 Repeatability.................................................... 36 5.1.3 Transfer Function Suitability.................................... 38 5.2 Downscaling a Multivariate Ensemble..................................... 39 5.2.1 Transfer Function performance.................................... 39 5.2.2 Bias-Correction.................................................. 40 5.2.3 Pseudo-Reality................................................... 42 5.2.4 Projections...................................................... 43 5.3 Integrating High-Temporal-Resolution into SDMs.......................... 45 5.3.1 Predictor Set Evaluation for H2k................................. 45 5.3.2 Temporal Approach Comparison..................................... 46 5.3.3 Spatio-Temporal Transferability.................................. 47 5.3.4 Suitability Projections.......................................... 47 III Insights 51 6 Summary....................................................................... 53 6.1 Article A1.............................................................. 53 6.2 Article A2.............................................................. 54 6.3 Article A3.............................................................. 56 7 Conclusions and Outlook....................................................... 59 References 65 Articles 81 A1 Repeatable high-resolution statistical downscaling through deep learning..... 83 A2 Downscaling CORDEX Through Deep Learning to Daily 1 km Multivariate Ensemble in Complex Terrain............................................................. 103 A3 Integrating High-Temporal-Resolution Climate Projections into Species Distribu- tion Model..................................................................... 127 / Acción urgente científicamente informada es necesaria para estabilizar el sistema terrestre en medio del cambio climático antropogénico. En particular, la notable transgresión del límite planetario de ’integridad de la biosfera’ debe abordarse. Los modernos modelos del sistema terrestre tienen dificultades para representar con precisión las características climáticas a escala regional y local, así como los aspectos de la biodiversidad. Desarrollos recientes permiten abordar estos problemas mediante la inteligencia artificial. Esta disertación se enfoca en dos aspectos principales: (i) derivar datos climáticos de alta resolución espacio-temporal a partir de modelos más gruesos; y (ii) integrar datos climáticos de alta resolución temporal en modelos de distribución de especies. Se definieron tres objetivos específicos: Obj1 Mejorar los métodos de pronóstico perfecto – reducción de escala estadística mediante algoritmos modernos de aprendizaje profundo. Obj2 Generar un conjunto climático multivariado de alta resolución. Obj3 Emplear el conjunto de datos resultante para mejorar las proyecciones de los modelos de distribución de especies. Los objetivos están vinculados a los tres artículos que respaldan esta disertación acumulativa. Su alcance se limita al Estado Libre de Sajonia, Alemania, donde se emplearon datos climáticos locales de alta resolución y observaciones de alta calidad de especies de plantas vasculares en peligro de extinción. Desde una perspectiva más amplia, estos esfuerzos deberían contribuir a la meta general de cerrar la brecha entre las escalas de la distribución de especies y los modelos climáticos, mientras que se establecen marcos de trabajo contenedorizados de código abierto, reproducibles y escalables. Algoritmos recientes de aprendizaje profundo fueron aprovechados para lograr (i). Los marcos de trabajo propuestos mejoran el rendimiento previo de los métodos de pronóstico perfecto – reducción de escala estadística, al tiempo que garantizan la repetibilidad. Las variables clave de la superficie cercana consideradas son precipitación, presión de vapor de agua, radiación, velocidad del viento, así como la temperatura máxima, media y mínima. Se examinaron meticulosamente las suposiciones que respaldan el método de pronóstico perfecto, confirmando la robustez de las propuestas. El conjunto reducido de escala exhibe una novedosa resolución diaria de 1 km, el cual puede servir como insumo para múltiples estudios de impacto climático, especialmente para la toma de decisiones a nivel local y en regiones topográficamente complejas. Se propusieron y analizaron minuciosamente considerables implementaciones metodológicas para lograr (ii). A pesar de sus notables limitaciones, los modelos de distribución de especies son utilizados con frecuencia en la planificación de la conservación debido al cambio climático. Por lo tanto, los desarrollos recientes en la resolución de datos climáticos podrían mejorar su utilidad y confiabilidad, ya que antes se limitaban a agregados temporales gruesos en el caso de las proyecciones. El marco de trabajo presentado proporciona proyecciones de idoneidad de especies detalladas y una transferibilidad espacio-temporal satisfactoria, aunque con tendencias preocupantes. Estas proyecciones mejoradas son un paso adelante en los esfuerzos de conservación a la medida. Se abordan las limitaciones de los métodos de aprendizaje automático y de los modelos de distribución de especies. Se discuten a fondo posibilidades sustanciales para futuras mejoras. Dado que los resultados sugieren una mayor reducción de hábitats adecuados, se hace otro llamado a la acción rápida hacia sociedades bajas en carbono. Esto requiere maximizar las medidas de mitigación y adaptación al cambio climático, junto con una transición rápida de políticas orientadas a beneficios a corto plazo hacia un desarrollo sostenible a largo plazo, pero principalmente, un cambio colectivo de conciencia, desde posiciones antropocéntricas hacia políticas y sociedades ecocéntricas.:Contents Declaration of conformity........................................................ I Abstract....................................................................... III Zusammenfassung.................................................................. V Resumen........................................................................ VII Acknowledgments................................................................. IX List of Figures................................................................. XV List of Tables................................................................. XIX Symbols and Acronyms........................................................... XXI I Prelude & Foundations 1 1 Introduction................................................................... 3 1.1 Motivation – Human Impact on Earth....................................... 3 1.2 Earth System Modelling and Downscaling................................... 5 1.3 Biosphere’s Response to Recent Changes................................... 8 1.4 Species Distribution Models.............................................. 9 1.5 Objectives.............................................................. 10 1.6 Scope................................................................... 10 1.7 Outline................................................................. 10 2 Methodological Basis.......................................................... 13 2.1 Introduction to Artificial Intelligence Methods......................... 13 2.1.1 Artificial Intelligence........................................... 13 2.1.2 Machine Learning.................................................. 14 2.1.3 Deep Learning..................................................... 14 2.2 Downscaling Techniques.................................................. 15 2.2.1 Dynamical Downscaling............................................. 15 2.2.2 Statistical Downscaling........................................... 15 2.2.2.1 Model Output Statistics................................... 16 2.2.2.2 Perfect Prognosis......................................... 16 2.3 Species Distribution Models: Temporal Aspects........................... 17 2.4 Computational Framework................................................. 18 2.4.1 High-Performance Computing........................................ 18 2.4.2 Containers........................................................ 18 2.5 Remarks on Reproducibility.............................................. 19 II Articles’ Synthesis 21 3 Data.......................................................................... 23 3.1 Study Area.............................................................. 23 3.2 ReKIS................................................................... 24 3.3 ERA5.................................................................... 24 3.4 CORDEX.................................................................. 24 3.5 Species Occurrences..................................................... 25 3.6 WorldClim............................................................... 26 4 Methodological Implementations................................................ 27 4.1 Advancing Statistical Downscaling....................................... 27 4.1.1 Transfer Function Calibration.................................... 27 4.1.2 Evaluation....................................................... 29 4.1.3 Repeatability.................................................... 29 4.2 Downscaling a Multivariate Ensemble..................................... 30 4.2.1 Transfer Function Adaptations.................................... 30 4.2.2 Validation....................................................... 30 4.2.3 Perfect Prognosis Assumptions Evaluation......................... 31 4.3 Integrating High-Temporal-Resolution into SDMs.......................... 32 4.3.1 Climate Data..................................................... 32 4.3.1.1 Predictor Sets.......................................... 32 4.3.1.2 Temporal Approaches..................................... 33 4.3.2 SDM Implementation............................................... 33 4.3.3 Spatio-Temporal Thinning & Trimming.............................. 33 4.3.4 Meta-analysis.................................................... 34 4.3.5 Pseudo-Reality Assessment........................................ 34 4.3.6 Spatio-Temporal Transferability.................................. 34 5 Results & Discussions......................................................... 35 5.1 Advancing Statistical Downscaling....................................... 35 5.1.1 Performance Improvement.......................................... 35 5.1.2 Repeatability.................................................... 36 5.1.3 Transfer Function Suitability.................................... 38 5.2 Downscaling a Multivariate Ensemble..................................... 39 5.2.1 Transfer Function performance.................................... 39 5.2.2 Bias-Correction.................................................. 40 5.2.3 Pseudo-Reality................................................... 42 5.2.4 Projections...................................................... 43 5.3 Integrating High-Temporal-Resolution into SDMs.......................... 45 5.3.1 Predictor Set Evaluation for H2k................................. 45 5.3.2 Temporal Approach Comparison..................................... 46 5.3.3 Spatio-Temporal Transferability.................................. 47 5.3.4 Suitability Projections.......................................... 47 III Insights 51 6 Summary....................................................................... 53 6.1 Article A1.............................................................. 53 6.2 Article A2.............................................................. 54 6.3 Article A3.............................................................. 56 7 Conclusions and Outlook....................................................... 59 References 65 Articles 81 A1 Repeatable high-resolution statistical downscaling through deep learning..... 83 A2 Downscaling CORDEX Through Deep Learning to Daily 1 km Multivariate Ensemble in Complex Terrain............................................................. 103 A3 Integrating High-Temporal-Resolution Climate Projections into Species Distribu- tion Model..................................................................... 127

[ES] Los productos perecederos representan un gran parte de los bienes que se comercializan en el mundo. Éstos productos empiezan a tener un papel más relevante dadas las condiciones de seguridad alimentaria que requiere la humanidad, en el año 2023 la población del planeta superó los 8 mil millones de habitantes, una cifra que presiona aún más el riesgo alimenticio del planeta. La gestión de éste tipo de cadenas de suministros es responsable en parte de la seguridad alimentaria de las personas, actualmente uno (1) de cada tres (3) kilos de comida que se producen en el mundo se pierde o desperdicia. Ésta situación merece un análisis más profundo, y por tanto se requiere dividir el problema en varias partes para saber la conexión del problema. Encontramos que el efecto látigo, un fenómeno que amplifica la demanda aguas arriba de la cadena de suministros, es responsable en cierto modo de ésta pérdida y desperdicio de alimento. Nuestra investigación encontró que existen varias causas que generan el efecto látigo, como la gestión de la demanda, el tiempo de entrega o de reabastecimiento, nivel de deterioro del producto, entre otros. Éstas causas del efecto látigo fueron simuladas en una cadena de 10 retailers, una central de abastos, tres intermediarios rurales y 6 agricultores; con el fin de evidenciar el impacto en el inventario, el desperdicio y el nivel de servicio de una cadena de suministros del banano. Para la simulación diseñamos un modelos de previsión de demanda Prophet, el cual tuvo en cuenta la tendencia y estacionalidad de la demanda del banano, y el tiempo de entrega y de reabastecimiento de los proveedores. Nuestro modelo logró disminuir el efecto látigo en casi una cuarta parte con respecto a un modelo de previsión básico (Naïve), también redujo el inventario en toda la cadena de suministros del banano en casi tres veces con relación al modelo Naïve. Éstos resultados fueron consistentes en todos los escenarios donde se tuvo en cuenta el nivel de desperdicio del banano, cambios en los tiempos de entrega y de reabastecimiento. Nuestro mayor aporte a la investigación fue diseñar un modelo de previsión basado en Prophet, que no se había usado para disminuir el efecto látigo en una cadena de perecederos, evidenciando que el nivel de deterioro del producto afecta en mayor medida el inventario en la cadena de suministros, en comparación con el tiempo de entrega y de reabastecimiento. Los aportes y hallazgos encontrados en la investigación, deben ser ampliados hacia nuevas líneas, que involucren el comportamiento humano como causa del efecto látigo, otro tipo de alimentos que tengan mayor nivel de vida útil, y estructuras de cadenas que tengan variaciones en sus pedidos, tiempos de producción y capacidades organizacionales / [CA] Els productes peribles representen una gran part dels productes venuts al món. Aquests productes comencen a tenir un paper més rellevant donades les condicions de seguretat alimentària que requereix la humanitat. El 2023, la població del planeta va superar els 8.000 milions d'habitants, una xifra que pressiona encara més el risc alimentari del planeta. La gestió d'aquest tipus de cadenes de subministrament és en part responsable de la seguretat alimentària de les persones; actualment es perd o es malgasta un (1) de cada tres (3) quilos d'aliments produïts al món. Aquesta situació mereix una anàlisi més profunda, i per tant cal dividir el problema en diverses parts per conèixer la connexió del problema. Hem trobat que l'efecte fuet, un fenomen que amplifica la demanda aigües amunt de la cadena de subministrament, és una mica responsable d'aquesta pèrdua i malbaratament d'aliments. La nostra investigació va trobar que hi ha diverses causes que generen l'efecte fuet, com ara la gestió de la demanda, el temps de lliurament o reposició, el nivell de deteriorament del producte, entre d'altres. Aquestes causes de l'efecte fuet es van simular en una cadena de 10 minoristes, un centre de subministrament, tres intermediaris rurals i 6 agricultors; per tal de demostrar l'impacte en l'inventari, els residus i el nivell de servei d'una cadena de subministrament de plàtan. Per a la simulació vam dissenyar un model de previsió de la demanda del Profeta, que tenia en compte la tendència i l'estacionalitat de la demanda de plàtan, i el temps de lliurament i reposició dels proveïdors. El nostre model va aconseguir reduir l'efecte fuet en gairebé una quarta part en comparació amb un model bàsic de previsió (Naïve), també va reduir l'inventari a tota la cadena de subministrament de plàtan gairebé tres vegades en comparació amb el model Naïve. Aquests resultats van ser coherents en tots els escenaris on es va tenir en compte el nivell de residus de plàtan, els canvis en els temps de lliurament i reposició. La nostra major contribució a la investigació va ser dissenyar un model de previsió basat en Prophet, que no s'havia utilitzat per reduir l'efecte fuet en una cadena perible, demostrant que el nivell de deteriorament del producte afecta en major mesura l'inventari de la cadena de subministrament. subministraments, en comparació amb el temps de lliurament i reposició. Les contribucions i troballes que es troben a la investigació s'han d'ampliar cap a noves línies, que impliquen el comportament humà com a causa de l'efecte fuet, altres tipus d'aliments que tenen un nivell més alt de vida útil i estructures de cadena que tenen variacions en els seus ordres, temps de producció i capacitats organitzatives / [EN] Perishable products represent a large part of the goods traded in the world. Given the food security conditions required by humanity, these products are beginning to play a more relevant role; in 2023, the world's population exceeded 8 billion inhabitants, putting even more pressure on the planet's food risk. This type of supply chain management is partly responsible for people's food security. One (1) of every three (3) kilos of food produced worldwide needs to be recovered or used. This situation deserves a more profound analysis; therefore, it is necessary to divide the problem into several parts to know the connection of the problem. We found that the bullwhip effect, a phenomenon that amplifies the demand upstream of the supply chain, is responsible in some way for this loss and waste of food. Our research found that several causes generate the bullwhip effect, such as demand management, delivery or replenishment time, and level of product deterioration. These causes of the bullwhip effect were simulated in a chain of 10 retailers, a supply center, three rural intermediaries, and six farmers to demonstrate the impact on a banana supply chain's inventory, waste, and service level. For the simulation, we designed a Prophet demand forecasting model, which considered the trend and seasonality of banana demand and suppliers' delivery and replenishment time. Our model managed to reduce the bullwhip effect by almost a quarter compared to a basic forecasting model (Naïve), and it also reduced inventory in the entire banana supply chain by almost three times compared to the Naïve model. These results were consistent in all scenarios where the level of banana waste, changes in delivery, and replenishment times were considered. Our most significant contribution to the research was to design a forecasting model based on Prophet, which had not been used to reduce the bullwhip effect in a perishable goods chain, showing that the level of product deterioration affects inventory in the supply chain to a greater extent, compared to delivery and replenishment time. The contributions and findings found in the research should be extended to new lines involving human behavior as a cause of the bullwhip effect, other types of foods with a longer shelf life, and chain structures with variations in their orders, production times, and organizational capacities. / Durán Peña, JA. (2024). Diseño de un modelo de previsión de demanda para reducir el efecto látigo en una cadena de suministros de perecederos [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/210911

[ES] La presente tesis doctoral propone la arquitectura de un sistema de Geo-visualización Espaciotemporal de actividad delictiva y criminal, para ser aplicada a Sistemas de Comando y Control (C2S) específicamente dentro de sus Sistemas de Información de Comando y Control (C2IS). El sistema de Geo-visualización Espaciotemporal se basa en el análisis masivo de datos reales de actividad delictiva, proporcionado por la Policía Nacional Colombiana (PONAL) y está compuesto por dos aplicaciones diferentes: la primera permite al usuario geo-visualizar espaciotemporalmente de forma dinámica, las concentraciones, tendencias y patrones de movilidad de esta actividad dentro de la extensión de área geográfica y el rango de fechas y horas que se precise, lo cual permite al usuario realizar análisis e interpretaciones y tomar decisiones estratégicas de acción más acertadas; la segunda aplicación permite al usuario geo-visualizar espaciotemporalmente las predicciones de la actividad delictiva en periodos continuos y cortos a modo de tiempo real, esto también dentro de la extensión de área geográfica y el rango de fechas y horas de elección del usuario. Para estas predicciones se usaron técnicas clásicas y técnicas de Machine Learning (incluido el Deep Learning), adecuadas para el pronóstico en multiparalelo de varios pasos de series temporales multivariantes con datos escasos. Las dos aplicaciones del sistema, cuyo desarrollo se muestra en esta tesis, están realizadas con métodos novedosos que permitieron lograr estos objetivos de efectividad a la hora de detectar el volumen y los patrones y tendencias en el desplazamiento de dicha actividad, mejorando así la conciencia situacional, la proyección futura y la agilidad y eficiencia en los procesos de toma de decisiones, particularmente en la gestión de los recursos destinados a la disuasión, prevención y control del delito, lo cual contribuye a los objetivos de ciudad segura y por consiguiente de ciudad inteligente, dentro de arquitecturas de Sistemas de Comando y Control (C2S) como en el caso de los Centros de Comando y Control de Seguridad Ciudadana de la PONAL. / [CA] Aquesta tesi doctoral proposa l'arquitectura d'un sistema de Geo-visualització Espaitemporal d'activitat delictiva i criminal, per ser aplicada a Sistemes de Comandament i Control (C2S) específicament dins dels seus Sistemes d'informació de Comandament i Control (C2IS). El sistema de Geo-visualització Espaitemporal es basa en l'anàlisi massiva de dades reals d'activitat delictiva, proporcionada per la Policia Nacional Colombiana (PONAL) i està composta per dues aplicacions diferents: la primera permet a l'usuari geo-visualitzar espaitemporalment de forma dinàmica, les concentracions, les tendències i els patrons de mobilitat d'aquesta activitat dins de l'extensió d'àrea geogràfica i el rang de dates i hores que calgui, la qual cosa permet a l'usuari fer anàlisis i interpretacions i prendre decisions estratègiques d'acció més encertades; la segona aplicació permet a l'usuari geovisualitzar espaciotemporalment les prediccions de l'activitat delictiva en períodes continus i curts a mode de temps real, això també dins l'extensió d'àrea geogràfica i el rang de dates i hores d'elecció de l'usuari. Per a aquestes prediccions es van usar tècniques clàssiques i tècniques de Machine Learning (inclòs el Deep Learning), adequades per al pronòstic en multiparal·lel de diversos passos de sèries temporals multivariants amb dades escasses. Les dues aplicacions del sistema, el desenvolupament de les quals es mostra en aquesta tesi, estan realitzades amb mètodes nous que van permetre assolir aquests objectius d'efectivitat a l'hora de detectar el volum i els patrons i les tendències en el desplaçament d'aquesta activitat, millorant així la consciència situacional , la projecció futura i l'agilitat i eficiència en els processos de presa de decisions, particularment en la gestió dels recursos destinats a la dissuasió, prevenció i control del delicte, la qual cosa contribueix als objectius de ciutat segura i per tant de ciutat intel·ligent , dins arquitectures de Sistemes de Comandament i Control (C2S) com en el cas dels Centres de Comandament i Control de Seguretat Ciutadana de la PONAL. / [EN] This doctoral thesis proposes the architecture of a Spatiotemporal Geo-visualization system of criminal activity, to be applied to Command and Control Systems (C2S) specifically within their Command and Control Information Systems (C2IS). The Spatiotemporal Geo-visualization system is based on the massive analysis of real data of criminal activity, provided by the Colombian National Police (PONAL) and is made up of two different applications: the first allows the user to dynamically geo-visualize spatiotemporally, the concentrations, trends and patterns of mobility of this activity within the extension of the geographic area and the range of dates and times that are required, which allows the user to carry out analyses and interpretations and make more accurate strategic action decisions; the second application allows the user to spatially visualize the predictions of criminal activity in continuous and short periods like in real time, this also within the extension of the geographic area and the range of dates and times of the user's choice. For these predictions, classical techniques and Machine Learning techniques (including Deep Learning) were used, suitable for multistep multiparallel forecasting of multivariate time series with sparse data. The two applications of the system, whose development is shown in this thesis, are carried out with innovative methods that allowed achieving these effectiveness objectives when detecting the volume and patterns and trends in the movement of said activity, thus improving situational awareness, the future projection and the agility and efficiency in the decision-making processes, particularly in the management of the resources destined to the dissuasion, prevention and control of crime, which contributes to the objectives of a safe city and therefore of a smart city, within architectures of Command and Control Systems (C2S) as in the case of the Citizen Security Command and Control Centers of the PONAL. / Salcedo González, ML. (2023). Arquitectura de un sistema de geo-visualización espacio-temporal de actividad delictiva, basada en el análisis masivo de datos, aplicada a sistemas de información de comando y control (C2IS) [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/192685