Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-05-12T13:54:19Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) versão digital tese jose 2015.pdf: 8580297 bytes, checksum: 1e0e729cc7e941d9baed6b48fa7e55b7 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-12T13:54:19Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) versão digital tese jose 2015.pdf: 8580297 bytes, checksum: 1e0e729cc7e941d9baed6b48fa7e55b7 (MD5) Previous issue date: 2015-11-12 / CAPEs / CNPq / FACEPE / Investigamos se alterações simpático-respiratórias e de quimiossensibilidade poderiam estar envolvidas no desenvolvimento de hipertensão arterial (HA) em ratos expostos à restrição proteica durante a gestação e lactação. Pesquisamos também o perfil de expressão de genes no músculo e fígado envolvidos com metabolismo de glicose e ácidos graxos. Ratas Wistar foram alimentadas com dieta normoproteica (grupo controle) ou com dieta hipoproteica (grupo experimental) durante a gestação e lactação. Após o desmame, a prole de ratos machos (grupo NP provenientes de mães controle e grupo HP provenientes de mães experimentais) foram alimentados com dieta padrão e os estudos funcionais realizados ao 30º e 90º dia de vida. A pressão arterial (PA) foi aferida de forma direta pelo implante de cânula na artéria femoral e a ventilação foi mensurada por pletismografia. O registro da atividade do nervo simpático torácico e frênico foi realizado na preparação coração tronco cerebral isolados. Quimiorreceptores periféricos (QRP) foram ativados por KCN (0.04 μg/Kg, 100uL/rato). QRP foram removidos para investigar o seu papel na gênese da hipertensão arterial. Músculo esquelético, fígado e tronco encefálico foram coletados. Ensaios de expressão gênica foram realizados por PCR-RT e proteica por Western Blotting. No tronco encefálico os níveis de peroxidação lipídica (avaliado pelos níveis de malondialdeído-MDA) e atividade das enzimas antioxidantes SOD e catalase foram avaliados. Os resultados mostraram que aos 30 dias de vida, ratos HP apresentaram PA semelhante ao grupo NP. Contudo, o grupo HP exibiu, nesta idade, aumento na atividade simpático-respiratória associada com maior sensibilidade de quimiorreceptores periféricos. Aos 90 dias, ratos HP apresentaram HA, associado, em parte, com um aumento de peroxidação lipídica e redução na atividade de SOD e catalase na área ventral do tronco encefálico. A remoção dos QRP atenuou a PA e a atividade simpática em ratos HP. Aos 30 dias de vida, observamos uma redução na expressão gênica da PDK4, βHAD no músculo sóleo e de HK2, PFK, CS e PGC1a no músculo EDL de ratos HP. A expressão gênica de G6Pase, βHAD e CS foi aumentada no fígado de ratos HP. Verificamos também, um aumento na expressão proteica de HK2 e uma redução na expressão proteica de PDK4 e βHAD no músculo sóleo de ratos HP. Analisando o músculo EDL, o grupo HP exibiu uma redução na expressão proteica de HK2 e PFK, mas sem alteração na expressão de βHAD e CS. Aos 90 dias de vida, ratos HP exibiram redução na expressão gênica de PDK4 no músculo sóleo e EDL. Em nível hepático, o grupo HP apresentou maior expressão gênica de FAS e baixa expressão gênica de PGC1a associado com redução na expressão proteica de βHAD. Os resultados indicam a) hiperatividade simpática e respiratória associada com maior sensibilidade de quimiorreceptores periféricos no início da vida; b) remoção de QRP atenua HA em ratos HP; c) HA na vida adulta de ratos HP está associada a um desequilíbrio oxidativo; d) a expressão de genes metabólicos envolvidos no metabolismo da glicose e dos ácidos graxos está alterada no fígado e músculo de ratos HP. / In the present study, we investigated whether the sympatho-respiratory and chemosensory alterations can be involved in the development of arterial hypertension in protein-restricted offspring rats during gestation and lactation. In addition, we researched in these animals, the profile of gene expression in the muscle and liver involved with glucose and fatty acids metabolism. Females Wistar rats received normoproteic diet (17% of protein, control group, NP) or low protein diet (8% of protein, experimental group, LP) during gestation and lactation. After the weaning, the male offspring received standard diet and the functional studies were performed at 30 and 90-d-old. The straight register of arterial blood pressure was measured by femoral artery catheter and the ventilation was recorded by pletismography. The recording of thoracic sympathetic and phrenic nerve was realized by isolated brainstem-heart preparation (WHBP). The peripheral chemoreceptors were activated by KCN (0.04%, 100 μL/rat). In addition, it was realized removal of the peripheral chemoreceptors to investigate its role in the genesis of arterial hypertension. Gene expression for Hk2, PFK, PDK4, CPT1b, bHAD, CS, PGC1a, PEPCK, G6Pase, FAS, SOD1 and 2, CAT, GPX, Grin1, Gria1, e Grm1 were performed by the RT-PCR. In addition, protein expression was performed by Western blotting assay. In the brainstem were investigated the lipid peroxidation levels (by malondialdehyde-MDA assay) and enzymatic activity for superoxide dismutase and catalase. At 30 d-old Lp rats presented similar arterial pressure in comparison to Np rats. Although, Lp group exhibited, in this age, increase in the sympathetic-respiratory activity linked to higher peripheral chemosensitivity. At 90d-old, Lp rats presented hypertension, which in part, was linked to enhanced lipid peroxidation and decreased anti-oxidant enzymatic activity into ventral medulla. The carotid body removal attenuated arterial pressure and sympathetic actitiy in protein-restricted rats during pregnancy and lactation. At 30 d-old, the studies performed in skeletal muscle and liver, demonstrated a reduced mRNA expression for PDK4, βHAD in soleus muscle and the HK2, PFK, CS and PGC1a in EDL muscle of Lp group. In addition, we noted that mRNA expression for G6Pase, βHAS and Cs were enhanced in the Lp liver. We found that protein expression of HK2 was increased in Lp soleus and PDK and βHAD reduced in comparison to Np group. In EDL, protein expression for HK2 and PFJ were reduced in Lp rats. At 90 d-old, mRNA for PDK4 was dow-expressed in soleus and EDL from Lp rats. In the liver, mRNA for FAS was up-expressed in Lp rats and mRNA PGC1a and β down-regulated. The results indicates that: i) sympathetic and respiratory hiperactivity linked to with higher peripheral chemosensitivity in early life can contribute to development of arterial hypertension in adult life from Lp rats. ii) Carotid body removal attenuates the hypertension in rats submitted the perinatal protein restricted. iii) Arterial hypertension in Lp adult life is associated with oxidative disbalance. iv) metabolic genes expression involved in glucose and fatty acids metabolism are altered, at short and long-term, in liver and muscle of rats submitted the perinatal protein restricted.

A insuficiência cardíaca (IC) é o estágio final de diversas patologias cardíacas e apresenta alta morbimortalidade. Dentre as causas, estão os efeitos cardiotóxicos em pacientes tratados com doxorrubicina (Dox). A fisiopatologia da IC apresenta aumento da atividade barorreflexa e marcada hiperatividade simpática (HS), estado compensatório à redução do débito cardíaco. Porém, a HS prolongada culmina em alterações deletérias para o sistema cardiovascular (SC) com piora do quadro de sintomas. Atualmente muito se discute sobre o papel dos corpúsculos carotídeos (CC) na fisiopatologia da IC devido ao seu reflexo simpatotônico e a melhora de pacientes portadores de IC após a remoção dos CC. O nosso objetivo foi avaliar a influência do CC na evolução da IC induzida pela DOX. Para tal, 35 ratos Wistar machos foram dispostos em 4 grupos: controle Salina (CSAL; n=7) e Controle Dox (CDOX; n=12), Desnervado Salina (DSAL; n=4) e Desnervado Doxo (DDOX; n=12). A desnervação consistiu na ressecção do nervo sinusal bilateral prévia à administração de Dox; a indução da IC ocorreu através de 6 aplicações de Dox, na dose de 2.5mg/kg, pela via IP a cada 4 dias. Após 15 dias do término da indução, os animais foram avaliados pelo ecocardiograma e canulados para registro de pressão arterial invasiva e avaliação hemodinâmica, autonômica, barorreflexa e quimiorreflexa. A análise dos resultados mostra que o grupo CDOX apresentou redução do peso corporal, da sensibilidade baro e quimiorreflexa, hiperatividade simpática acompanhada de redução vagal, redução da morfologia cardíaca associada à disfunção diastólica e sistólica e redução do peso bruto cardíaco e ventricular. A desnervação não foi capaz de reverter os efeitos deletérios causados pela Dox, inclusive a desnervação acentuou a disfunção diastólica e sistólica induzida pela Dox. Concluiu-se que a desnervação carotídea não foi eficiente em melhorar a insuficiência cardíaca induzida pela Dox no modelo experimental proposto / Heart failure (HF) is the final stage of several cardiac pathologies and results in high morbimortality. Among the causes, we can mention the cardiotoxic effects in patients treated with doxorubicin (Dox). The pathophysiology of HF has increased baroreflex activity and marked sympathetic hyperactivity (HS), a compensatory state to the reduction of cardiac output. However, prolonged HS results in worsening of the symptoms. Currently, the role of carotid corpuscles (CC) in the pathophysiology of HF is discussed due improvement of sympathetic reflex presents in patients with HF after CC removal. The objective of this study was to evaluate the influence of CC on the evolution of HF induced by DOX for this method 35 Male Wistar rats arranged in 4 groups: Salina control (CSAL; n = 7) and Dox Control (CDOX; n = 12) Salina Denerved (DSAL; n = 4) and Dox Denerved (DDOX; n = 12). A denervation consisted of bilateral sinus nerve resection prior to Dox administration, induction of HF through 6 Dox applications at a dose of 2.5mg / kg, via IP every 4 days. After 15 days of the end of the induction, the animals were evaluated by echocardiogram and cannulated to record invasive blood pressure and hemodynamic, autonomic, baroreflex and chemorreflex evaluation. Our experiment demonstrated that the CDOX group had reduction of body weight, baro and chemoreflex sensitivity, sympathetic hyperactivity accompanied by vagal reduction, reduction of cardiac morphology associated with diastolic and systolic dysfunction and reduction of gross cardiac and ventricular weight. The denervation is not able to reverse the deleterious effects caused by Dox, including denervation accentuated by Dox-induced diastolic and systolic dysfunction. Based on our results on a carotid denervation it was not effective in improving heart failure induced by Dox

A insuficiência cardíaca (IC) é o estágio final de diversas patologias cardíacas e apresenta alta morbimortalidade. Dentre as causas, estão os efeitos cardiotóxicos em pacientes tratados com doxorrubicina (Dox). A fisiopatologia da IC apresenta aumento da atividade barorreflexa e marcada hiperatividade simpática (HS), estado compensatório à redução do débito cardíaco. Porém, a HS prolongada culmina em alterações deletérias para o sistema cardiovascular (SC) com piora do quadro de sintomas. Atualmente muito se discute sobre o papel dos corpúsculos carotídeos (CC) na fisiopatologia da IC devido ao seu reflexo simpatotônico e a melhora de pacientes portadores de IC após a remoção dos CC. O nosso objetivo foi avaliar a influência do CC na evolução da IC induzida pela DOX. Para tal, 35 ratos Wistar machos foram dispostos em 4 grupos: controle Salina (CSAL; n=7) e Controle Dox (CDOX; n=12), Desnervado Salina (DSAL; n=4) e Desnervado Doxo (DDOX; n=12). A desnervação consistiu na ressecção do nervo sinusal bilateral prévia à administração de Dox; a indução da IC ocorreu através de 6 aplicações de Dox, na dose de 2.5mg/kg, pela via IP a cada 4 dias. Após 15 dias do término da indução, os animais foram avaliados pelo ecocardiograma e canulados para registro de pressão arterial invasiva e avaliação hemodinâmica, autonômica, barorreflexa e quimiorreflexa. A análise dos resultados mostra que o grupo CDOX apresentou redução do peso corporal, da sensibilidade baro e quimiorreflexa, hiperatividade simpática acompanhada de redução vagal, redução da morfologia cardíaca associada à disfunção diastólica e sistólica e redução do peso bruto cardíaco e ventricular. A desnervação não foi capaz de reverter os efeitos deletérios causados pela Dox, inclusive a desnervação acentuou a disfunção diastólica e sistólica induzida pela Dox. Concluiu-se que a desnervação carotídea não foi eficiente em melhorar a insuficiência cardíaca induzida pela Dox no modelo experimental proposto / Heart failure (HF) is the final stage of several cardiac pathologies and results in high morbimortality. Among the causes, we can mention the cardiotoxic effects in patients treated with doxorubicin (Dox). The pathophysiology of HF has increased baroreflex activity and marked sympathetic hyperactivity (HS), a compensatory state to the reduction of cardiac output. However, prolonged HS results in worsening of the symptoms. Currently, the role of carotid corpuscles (CC) in the pathophysiology of HF is discussed due improvement of sympathetic reflex presents in patients with HF after CC removal. The objective of this study was to evaluate the influence of CC on the evolution of HF induced by DOX for this method 35 Male Wistar rats arranged in 4 groups: Salina control (CSAL; n = 7) and Dox Control (CDOX; n = 12) Salina Denerved (DSAL; n = 4) and Dox Denerved (DDOX; n = 12). A denervation consisted of bilateral sinus nerve resection prior to Dox administration, induction of HF through 6 Dox applications at a dose of 2.5mg / kg, via IP every 4 days. After 15 days of the end of the induction, the animals were evaluated by echocardiogram and cannulated to record invasive blood pressure and hemodynamic, autonomic, baroreflex and chemorreflex evaluation. Our experiment demonstrated that the CDOX group had reduction of body weight, baro and chemoreflex sensitivity, sympathetic hyperactivity accompanied by vagal reduction, reduction of cardiac morphology associated with diastolic and systolic dysfunction and reduction of gross cardiac and ventricular weight. The denervation is not able to reverse the deleterious effects caused by Dox, including denervation accentuated by Dox-induced diastolic and systolic dysfunction. Based on our results on a carotid denervation it was not effective in improving heart failure induced by Dox

A hiperatividade simpática é uma característica marcante da insuficiência cardíaca (IC). Estudos apontam alterações na sensibilidade quimiorreflexa como um mecanismo potencial para essa alteração autonômica. Por outro lado, sabe-se que o treinamento aeróbico e o treinamento muscular respiratório reduzem a atividade nervosa simpática muscular (ANSM). Objetivo: Neste estudo nós testamos as seguintes hipóteses: 1) o treinamento respiratório combinado ao treinamento aeróbico potencializa a melhora na ANSM, no fluxo sanguíneo muscular (FSM) e na força muscular respiratória, em pacientes com IC; 2) o treinamento respiratório e o treinamento aeróbico melhoram o controle quimiorreflexo da ANSM. Métodos: Foram incluídos pacientes com idade entre 30 e 70 anos, fração de ejeção do ventrículo esquerdo <= 40% e classe funcional II/III (NYHA). Os pacientes foram randomizados em 4 grupos: 1) controle (não treinado, n=10), 2) treinamento respiratório (n=11), 3) treinamento aeróbico (n=9) e 4) treinamento combinado (respiratório + aeróbico, n=9). A ANSM foi avaliada pela técnica de microneurografia e o FSM pela técnica de pletismografia de oclusão venosa. O controle quimiorreflexo periférico foi avaliado pela inalação de mistura gasosa hipóxica (10% de O2 e 90% N2) e o controle quimiorreflexo central pela inalação de mistura gasosa hipercapnica (7% CO2 e 93% O2). A capacidade funcional foi avaliada pelo teste cardiopulmonar. A força muscular respiratória foi avaliada pela pressão inspiratória máxima (PI Máx) e pelas pressões esofágica, gástrica e transdiafragmática. A qualidade de vida foi avaliada pelo questionário de Minessota. O treinamento aeróbico de moderada intensidade teve duração de 40 minutos, 3 vezes por semana, durante 4 meses. O treinamento respiratório consistiu em treinamento muscular inspiratório com carga de 60% da PI Máx, 30 minutos por dia, 5 dias por semana durante 4 meses. Resultados: Os treinos respiratório, aeróbico e combinado diminuíram a ANSM e aumentaram o FSM em repouso. A comparação entre os grupos não mostrou diferenças de respostas entre os grupos treinados. Os treinamentos aeróbico e combinado aumentaram a capacidade funcional (VO2 pico e carga pico). A PI Máx foi maior nos pacientes submetidos ao treinamento respiratório e combinado. A qualidade de vida melhorou nos 3 grupos treinados. O treino aeróbico e o treino respiratório reduziram a resposta de ANSM durante a estimulação dos quimiorreceptores periféricos. Não foram observadas alterações no grupo controle. Conclusão: Ambos, o treinamento respiratório e o treinamento aeróbico, melhoram o controle neurovascular em repouso. Contudo, o treinamento respiratório combinado ao treinamento aeróbico não causa benefício adicional no controle neurovascular, em pacientes com IC. O treinamento respiratório e o treinamento respiratório melhoram a resposta de ANSM à estimulação dos quimiorreceptores periféricos / Introduction: Sympathetic hyperactivity is a hallmark of heart failure (HF). Studies indicate that changes in chemoreflex sensitivity as a potential mechanism for this autonomic alteration. On the other hand, it is known that aerobic training and respiratory muscle training reduce muscular sympathetic nerve activity (MSNA). Objective: In this study we tested the following hypotheses: 1) combined respiratory training and aerobic training promove a more pronuciate effect on MSNA, muscle blood flow (MBF) and respiratory muscle strength in HF patients; 2) respiratory training and aerobic training improve chemorreflex control of MSNA. Methods: Patients aged 30 to 70 years, left ventricular ejection fraction <= 40% and functional class II / III (NYHA) were included. Patients were randomized into 4 groups: 1) control (Untrained, n = 10), 2) respiratory training (n = 11), 3) aerobic training (n = 9) and 4) combined training (n= 9). The MSNA was evaluated by the microneurography technique and the MBF by the venous occlusion plethysmography technique. Peripheral chemoreflex control was evaluated by inhaling hypoxic gas mixture (10% O2 and 90% N2) and the central chemoreflex control by inhaling the hypercapnic gas mixture (7% CO2 and 93% O2). The functional capacity was evaluated by the cardiopulmonary test. Respiratory muscle strength was assessed by maximal inspiratory pressure (PI Max) and by esophageal, gastric and transdiaphragmatic pressure. Quality of life was assessed by the Minnesota Questionnaire. Aerobic training was conducted for four months, 3 times per week, for 40 min at moderate intensity. Respiratory training consisted of inspiratory muscle training for four months, 5 times per week for 30 min, at 60% of PI Max. Results: Respiratory, aerobic and combined training reduced the MSNA and increased the MBF at rest. The comparison between the groups did not show differences of responses among the trained groups. Aerobic and combined training increased functional capacity (peak VO2 and peak load). PI Max was higher in patients submitted to combined and respiratory training. Quality of life improved in the 3 trained groups. Aerobic training and respiratory training reduced the MSNA response during stimulation of peripheral chemoreceptors. No changes were observed in the control group. Conclusion: Both respiratory training and aerobic training improve neurovascular control at rest. However, respiratory training combined with aerobic training does not cause additional benefit in neurovascular control in patients with systolic HF. Respiratory training and respiratory training improve the MSNA response to stimulation of peripheral chemoreceptors

Introdução: Os distúrbios respiratórios do sono são comuns em pacientes com insuficiência cardíaca. Estudos recentes mostram que pacientes com insuficiência cardíaca apresentam resposta vasoconstritora muscular paradoxal durante a estimulação dos quimiorreceptores centrais e periféricos e que essa resposta está associada à disfunção endotelial e à exacerbação nervosa simpática. Porém, o que não se conhece é se essa resposta está intensificada em pacientes com a coexistência de insuficiência cardíaca e distúrbio respiratório do sono. Objetivos: Testar a hipótese de que: 1) A resposta de fluxo sanguíneo muscular (FSM) durante a hipercapnia e a hipóxia seria menor em pacientes com insuficiência cardíaca e distúrbio respiratório do sono que em pacientes com insuficiência cardíaca sem distúrbio respiratório do sono; e 2) A resposta vasoconstritora mais exacerbada em pacientes com a coexistência de insuficiência cardíaca e distúrbio respiratório do sono estaria associada à disfunção endotelial e/ou à resposta exagerada da atividade nervosa simpática muscular (ANSM). Métodos: Foram avaliados, consecutivamente, 90 pacientes com insuficiência cardíaca, classe funcional II-III (New York Heart Association). Destes, 41 preencheram os critérios de inclusão e, após o exame de polissonografia, foram alocados em dois grupos, de acordo com o índice de apneia e hipopneia (IAH): Grupo IC (IAH < 15 eventos/hora; n=13; 46 (39-53) anos) e Grupo IC+DRS (IAH >= 15 eventos/hora; n=28; 57 (54-61) anos). O consumo de oxigênio no pico do exercício ( 2 pico) e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foram avaliados pelo teste cardiopulmonar em esforço e pela ecocardiografia transtorácica basal, respectivamente. Os FSM do antebraço e da panturrilha (FSMab e FSMp, respectivamente) foram avaliados pela pletismografia de oclusão venosa e a ANSM pela técnica de microneurografia. A pressão arterial média (PAM) e a frequência cardíaca (FC) foram avaliadas batimento a batimento de forma não invasiva (Finometer® PRO). O quimiorreflexo central foi estimulado por meio da inalação de uma mistura gasosa hipercápnica (7% CO2 e 93% O2) e o quimiorreflexo periférico por meio da inalação de uma mistura gasosa hipóxica (10% O2 e 90% N2), com isocapnia mantida, durante 3 minutos. Resultados: Os grupos foram semelhantes em relação à etiologia da insuficiência cardíaca 2 pico, índice de massa corpórea e medicações. No basal, não houve diferença entre os grupos quanto ao FSMab e FSMp, condutância vascular do antebraço (CVab) e panturrilha (CVp). Entretanto, a ANSM foi maior no grupo IC+DRS (P<0,05). Durante a hipercapnia, as respostas vasculares (FSMab, CVab, FSMp, CVp) foram significativamente menores no grupo IC+DRS quando comparadas com o grupo IC (P<0,001, para todas as comparações). De forma semelhante, durante a hipóxia, as respostas vasculares (FSMab, CVab, FSMp, CVp) foram significativamente menores no grupo IC+DRS quando comparadas com o grupo IC (P<=0,001, para todas as comparações). A ANSM, em resposta à hipercapnia e à hipóxia, foi maior no grupo IC+DRS. Durante a hipercapnia, as respostas de FC e PAM não foram diferentes entre os grupos. Durante a hipóxia, as respostas de FC não foram diferentes entre os grupos, enquanto a resposta de PAM foi maior nos pacientes do grupo IC+DRS. Não houve diferença na resposta ventilatória entre os grupos estudados. Conclusão: Pacientes com a coexistência de insuficiência cardíaca e distúrbio respiratório do sono apresentam vasoconstrição muscular paradoxal mais exacerbada que pacientes sem o distúrbio respiratório do sono, durante a hipercapnia e a hipóxia, o que parece estar associada, pelo menos em parte, à maior resposta de ANSM / Background: Sleep disordered breathing is common in heart failure patients. Recent studies show that patients with heart failure have paradox muscle vasoconstriction during the central and peripheral chemoreceptors stimulation, which is associated with endothelial dysfunction and exaggerated sympathetic nerve activity. However, whether this vascular response is more pronounced in patients with the coexistence of heart failure and sleep disordered breathing is unknown. Objectives: To test the hypothesis that: 1) The muscle vasoconstriction responses to hypercapnia and hypoxia would be more pronounced in heart failure patients with sleep disordered breathing than in heart failure patients without sleep disordered breathing; 2) This alteration in vascular responses would be associated with endothelial dysfunction and/or exaggerated muscle sympathetic nerve activity (MSNA) responses. Methods: Ninety consecutive heart failure patients, functional class II-III (New York Heart Association), were screened for the study. Forty-one patients who fulfilled all the inclusion criteria were enrolled and allocated into two groups according to apnea-hypopnea index (AHI): HF (AIH < v15 events/hour; n=13, 46 (39-53) years) and HF+SDB (AIH >=15 events/hour; n=28, 57 (54-61) years). Peak oxygen uptake (Peak 2) and left ventricular ejection fraction (LVEF) were evaluated by maximal incremental exercise test and by echocardiography, respectively. Forearm and calf blood flow (FBF and CBF, respectively) were evaluated by venous occlusion plethysmography and MSNA by microneurography technique. Mean blood pressure (MBP) and heart rate (HR) were evaluated by beat-to-beat noninvasive technique (Finometer® PRO). Central chemoreceptors were stimulated by inhalation of a hipercapnic gas mixture (7% CO2 and 93% O2) and peripheral chemoreceptors by inhalation of a hypoxic gas mixture (10% O2 and 90% N2), with maintenance of isocapnia, for 3 minutes each one. Results: Both groups were similar regarding to heart failure etiology, LVEF, Peak 2, body mass index, and medications. At baseline, there were no differences in FBF and CBF, forearm and calf vascular conductance (FVC and CVC, respectively) between groups. However, the MSNA was greater in HF+SDB group (P < 0.05). During hipercapnia, the vascular responses (FBF, FVC, CBF, CVC) were lower in HF+SDB group when compared to HF group (P < 0.001, to all comparisions). Similarly, during hypoxia, the vascular responses (FBF, FVC, CBF, CVC) were lower in HF+SDB group when compared to HF group (P <= 0.001, to all comparisions). The MSNA in response to hypercapnia and hypoxia was greater in HF+SDB group. During hypercapnia, the HR and MBP responses were not different between groups. During hypoxia, the HR responses were similar between groups, while the MBP responses were greater in HF+SDB group. There was no difference in ventilatory response between groups. Conclusion: Patients with the coexistence of heart failure and sleep disordered breathing have more intense muscle vasoconstriction than patients without sleep disordered breathing, during hypercapnia and hypoxia, which seems to be due, at least in part, to increased responsiveness of MSNA

A hiperatividade simpática é uma característica marcante da insuficiência cardíaca (IC). Estudos apontam alterações na sensibilidade quimiorreflexa como um mecanismo potencial para essa alteração autonômica. Por outro lado, sabe-se que o treinamento aeróbico e o treinamento muscular respiratório reduzem a atividade nervosa simpática muscular (ANSM). Objetivo: Neste estudo nós testamos as seguintes hipóteses: 1) o treinamento respiratório combinado ao treinamento aeróbico potencializa a melhora na ANSM, no fluxo sanguíneo muscular (FSM) e na força muscular respiratória, em pacientes com IC; 2) o treinamento respiratório e o treinamento aeróbico melhoram o controle quimiorreflexo da ANSM. Métodos: Foram incluídos pacientes com idade entre 30 e 70 anos, fração de ejeção do ventrículo esquerdo <= 40% e classe funcional II/III (NYHA). Os pacientes foram randomizados em 4 grupos: 1) controle (não treinado, n=10), 2) treinamento respiratório (n=11), 3) treinamento aeróbico (n=9) e 4) treinamento combinado (respiratório + aeróbico, n=9). A ANSM foi avaliada pela técnica de microneurografia e o FSM pela técnica de pletismografia de oclusão venosa. O controle quimiorreflexo periférico foi avaliado pela inalação de mistura gasosa hipóxica (10% de O2 e 90% N2) e o controle quimiorreflexo central pela inalação de mistura gasosa hipercapnica (7% CO2 e 93% O2). A capacidade funcional foi avaliada pelo teste cardiopulmonar. A força muscular respiratória foi avaliada pela pressão inspiratória máxima (PI Máx) e pelas pressões esofágica, gástrica e transdiafragmática. A qualidade de vida foi avaliada pelo questionário de Minessota. O treinamento aeróbico de moderada intensidade teve duração de 40 minutos, 3 vezes por semana, durante 4 meses. O treinamento respiratório consistiu em treinamento muscular inspiratório com carga de 60% da PI Máx, 30 minutos por dia, 5 dias por semana durante 4 meses. Resultados: Os treinos respiratório, aeróbico e combinado diminuíram a ANSM e aumentaram o FSM em repouso. A comparação entre os grupos não mostrou diferenças de respostas entre os grupos treinados. Os treinamentos aeróbico e combinado aumentaram a capacidade funcional (VO2 pico e carga pico). A PI Máx foi maior nos pacientes submetidos ao treinamento respiratório e combinado. A qualidade de vida melhorou nos 3 grupos treinados. O treino aeróbico e o treino respiratório reduziram a resposta de ANSM durante a estimulação dos quimiorreceptores periféricos. Não foram observadas alterações no grupo controle. Conclusão: Ambos, o treinamento respiratório e o treinamento aeróbico, melhoram o controle neurovascular em repouso. Contudo, o treinamento respiratório combinado ao treinamento aeróbico não causa benefício adicional no controle neurovascular, em pacientes com IC. O treinamento respiratório e o treinamento respiratório melhoram a resposta de ANSM à estimulação dos quimiorreceptores periféricos / Introduction: Sympathetic hyperactivity is a hallmark of heart failure (HF). Studies indicate that changes in chemoreflex sensitivity as a potential mechanism for this autonomic alteration. On the other hand, it is known that aerobic training and respiratory muscle training reduce muscular sympathetic nerve activity (MSNA). Objective: In this study we tested the following hypotheses: 1) combined respiratory training and aerobic training promove a more pronuciate effect on MSNA, muscle blood flow (MBF) and respiratory muscle strength in HF patients; 2) respiratory training and aerobic training improve chemorreflex control of MSNA. Methods: Patients aged 30 to 70 years, left ventricular ejection fraction <= 40% and functional class II / III (NYHA) were included. Patients were randomized into 4 groups: 1) control (Untrained, n = 10), 2) respiratory training (n = 11), 3) aerobic training (n = 9) and 4) combined training (n= 9). The MSNA was evaluated by the microneurography technique and the MBF by the venous occlusion plethysmography technique. Peripheral chemoreflex control was evaluated by inhaling hypoxic gas mixture (10% O2 and 90% N2) and the central chemoreflex control by inhaling the hypercapnic gas mixture (7% CO2 and 93% O2). The functional capacity was evaluated by the cardiopulmonary test. Respiratory muscle strength was assessed by maximal inspiratory pressure (PI Max) and by esophageal, gastric and transdiaphragmatic pressure. Quality of life was assessed by the Minnesota Questionnaire. Aerobic training was conducted for four months, 3 times per week, for 40 min at moderate intensity. Respiratory training consisted of inspiratory muscle training for four months, 5 times per week for 30 min, at 60% of PI Max. Results: Respiratory, aerobic and combined training reduced the MSNA and increased the MBF at rest. The comparison between the groups did not show differences of responses among the trained groups. Aerobic and combined training increased functional capacity (peak VO2 and peak load). PI Max was higher in patients submitted to combined and respiratory training. Quality of life improved in the 3 trained groups. Aerobic training and respiratory training reduced the MSNA response during stimulation of peripheral chemoreceptors. No changes were observed in the control group. Conclusion: Both respiratory training and aerobic training improve neurovascular control at rest. However, respiratory training combined with aerobic training does not cause additional benefit in neurovascular control in patients with systolic HF. Respiratory training and respiratory training improve the MSNA response to stimulation of peripheral chemoreceptors

Introdução: Os distúrbios respiratórios do sono são comuns em pacientes com insuficiência cardíaca. Estudos recentes mostram que pacientes com insuficiência cardíaca apresentam resposta vasoconstritora muscular paradoxal durante a estimulação dos quimiorreceptores centrais e periféricos e que essa resposta está associada à disfunção endotelial e à exacerbação nervosa simpática. Porém, o que não se conhece é se essa resposta está intensificada em pacientes com a coexistência de insuficiência cardíaca e distúrbio respiratório do sono. Objetivos: Testar a hipótese de que: 1) A resposta de fluxo sanguíneo muscular (FSM) durante a hipercapnia e a hipóxia seria menor em pacientes com insuficiência cardíaca e distúrbio respiratório do sono que em pacientes com insuficiência cardíaca sem distúrbio respiratório do sono; e 2) A resposta vasoconstritora mais exacerbada em pacientes com a coexistência de insuficiência cardíaca e distúrbio respiratório do sono estaria associada à disfunção endotelial e/ou à resposta exagerada da atividade nervosa simpática muscular (ANSM). Métodos: Foram avaliados, consecutivamente, 90 pacientes com insuficiência cardíaca, classe funcional II-III (New York Heart Association). Destes, 41 preencheram os critérios de inclusão e, após o exame de polissonografia, foram alocados em dois grupos, de acordo com o índice de apneia e hipopneia (IAH): Grupo IC (IAH < 15 eventos/hora; n=13; 46 (39-53) anos) e Grupo IC+DRS (IAH >= 15 eventos/hora; n=28; 57 (54-61) anos). O consumo de oxigênio no pico do exercício ( 2 pico) e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foram avaliados pelo teste cardiopulmonar em esforço e pela ecocardiografia transtorácica basal, respectivamente. Os FSM do antebraço e da panturrilha (FSMab e FSMp, respectivamente) foram avaliados pela pletismografia de oclusão venosa e a ANSM pela técnica de microneurografia. A pressão arterial média (PAM) e a frequência cardíaca (FC) foram avaliadas batimento a batimento de forma não invasiva (Finometer® PRO). O quimiorreflexo central foi estimulado por meio da inalação de uma mistura gasosa hipercápnica (7% CO2 e 93% O2) e o quimiorreflexo periférico por meio da inalação de uma mistura gasosa hipóxica (10% O2 e 90% N2), com isocapnia mantida, durante 3 minutos. Resultados: Os grupos foram semelhantes em relação à etiologia da insuficiência cardíaca 2 pico, índice de massa corpórea e medicações. No basal, não houve diferença entre os grupos quanto ao FSMab e FSMp, condutância vascular do antebraço (CVab) e panturrilha (CVp). Entretanto, a ANSM foi maior no grupo IC+DRS (P<0,05). Durante a hipercapnia, as respostas vasculares (FSMab, CVab, FSMp, CVp) foram significativamente menores no grupo IC+DRS quando comparadas com o grupo IC (P<0,001, para todas as comparações). De forma semelhante, durante a hipóxia, as respostas vasculares (FSMab, CVab, FSMp, CVp) foram significativamente menores no grupo IC+DRS quando comparadas com o grupo IC (P<=0,001, para todas as comparações). A ANSM, em resposta à hipercapnia e à hipóxia, foi maior no grupo IC+DRS. Durante a hipercapnia, as respostas de FC e PAM não foram diferentes entre os grupos. Durante a hipóxia, as respostas de FC não foram diferentes entre os grupos, enquanto a resposta de PAM foi maior nos pacientes do grupo IC+DRS. Não houve diferença na resposta ventilatória entre os grupos estudados. Conclusão: Pacientes com a coexistência de insuficiência cardíaca e distúrbio respiratório do sono apresentam vasoconstrição muscular paradoxal mais exacerbada que pacientes sem o distúrbio respiratório do sono, durante a hipercapnia e a hipóxia, o que parece estar associada, pelo menos em parte, à maior resposta de ANSM / Background: Sleep disordered breathing is common in heart failure patients. Recent studies show that patients with heart failure have paradox muscle vasoconstriction during the central and peripheral chemoreceptors stimulation, which is associated with endothelial dysfunction and exaggerated sympathetic nerve activity. However, whether this vascular response is more pronounced in patients with the coexistence of heart failure and sleep disordered breathing is unknown. Objectives: To test the hypothesis that: 1) The muscle vasoconstriction responses to hypercapnia and hypoxia would be more pronounced in heart failure patients with sleep disordered breathing than in heart failure patients without sleep disordered breathing; 2) This alteration in vascular responses would be associated with endothelial dysfunction and/or exaggerated muscle sympathetic nerve activity (MSNA) responses. Methods: Ninety consecutive heart failure patients, functional class II-III (New York Heart Association), were screened for the study. Forty-one patients who fulfilled all the inclusion criteria were enrolled and allocated into two groups according to apnea-hypopnea index (AHI): HF (AIH < v15 events/hour; n=13, 46 (39-53) years) and HF+SDB (AIH >=15 events/hour; n=28, 57 (54-61) years). Peak oxygen uptake (Peak 2) and left ventricular ejection fraction (LVEF) were evaluated by maximal incremental exercise test and by echocardiography, respectively. Forearm and calf blood flow (FBF and CBF, respectively) were evaluated by venous occlusion plethysmography and MSNA by microneurography technique. Mean blood pressure (MBP) and heart rate (HR) were evaluated by beat-to-beat noninvasive technique (Finometer® PRO). Central chemoreceptors were stimulated by inhalation of a hipercapnic gas mixture (7% CO2 and 93% O2) and peripheral chemoreceptors by inhalation of a hypoxic gas mixture (10% O2 and 90% N2), with maintenance of isocapnia, for 3 minutes each one. Results: Both groups were similar regarding to heart failure etiology, LVEF, Peak 2, body mass index, and medications. At baseline, there were no differences in FBF and CBF, forearm and calf vascular conductance (FVC and CVC, respectively) between groups. However, the MSNA was greater in HF+SDB group (P < 0.05). During hipercapnia, the vascular responses (FBF, FVC, CBF, CVC) were lower in HF+SDB group when compared to HF group (P < 0.001, to all comparisions). Similarly, during hypoxia, the vascular responses (FBF, FVC, CBF, CVC) were lower in HF+SDB group when compared to HF group (P <= 0.001, to all comparisions). The MSNA in response to hypercapnia and hypoxia was greater in HF+SDB group. During hypercapnia, the HR and MBP responses were not different between groups. During hypoxia, the HR responses were similar between groups, while the MBP responses were greater in HF+SDB group. There was no difference in ventilatory response between groups. Conclusion: Patients with the coexistence of heart failure and sleep disordered breathing have more intense muscle vasoconstriction than patients without sleep disordered breathing, during hypercapnia and hypoxia, which seems to be due, at least in part, to increased responsiveness of MSNA

A intolerância ao exercício físico na insuficiência cardíaca (IC) está relacionada a alterações hemodinâmicas e neurohumorais pela complexa interação dos reflexos cardiovasculares. Os quimiorreflexos central e periférico e o ergorreflexo estão envolvidos na hiperventilação de repouso e durante o exercício, contribuindo para intolerância ao esforço. Os objetivos do estudo foram avaliar o efeito da terapêutica com beta-bloqueador (betab) na resposta dos quimiorreflexos central e periférico e do ergorreflexo por meio das alterações da resposta ventilatória durante o teste de caminhada de seis minutos (T6M); e avaliar o efeito da sua otimização também sobre as catecolaminas plasmáticas e peptídeo natriurético do tipo B (BNP). Foram estudados 15 pacientes masculinos, 49.5 ± 2.5 anos, com diagnóstico de IC há mais de 3 meses, sem histórico de tratamento com betab, com fração de ejeção (FEVE) 25.9 ± 2.5%, classe funcional I-III (NYHA). Estes pacientes poderiam estar em uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina, bloqueadores do receptor da angiotensina II e antagonista do receptor da aldosterona. Todos os indivíduos realizaram testes: ergoespirométrico em esteira segundo o protocolo de Naughton, três T6M em esteira com controle de velocidade pelo paciente randomizados (um com sensibilização dos quimiorreceptores centrais, um com sensibilização dos quimiorreceptores periféricos e um controle em ar ambiente - AA). Também realizaram T6M com e sem oclusão circulatória regional em membro inferior. Em relação aos exames laboratoriais, foram feitas análises de catecolaminas plasmáticas em repouso e BNP. Os pacientes foram então submetidos a tratamento medicamentoso padrão da Instituição, com introdução e otimização da terapêutica com ßb e, após seis meses, foram reavaliados. Após otimização do betab, houve melhora significativa na FEVE, de 26 ± 2,5 para 33 ± 2,6 (p < 0,05); diminuição de níveis de BNP (775 ± 163 para 257 ± 75; p < 0,01) e de catecolaminas plasmáticas (598 ± 104 para 343 ± 40; p < 0,05). Foi também observada diminuição significativa na frequência cardíaca de repouso, de 95.6 ± 4.5 para 69.0 ± 1.6 (p < 0,01), e aumento do pulso de O2 de repouso (3.7 ± 0.3 para 4.4 ± 0.3; p < 0,01) pós betab. Em relação ao pico do esforço, houve diminuição significativa da frequência cardíaca, de pico 144.0 ± 4.6 para 129.5 ± 4.2 (p < 0,05), aumento do pulso de O2 (11.9 ± 1.1 para 15.5 ± 0.8; p < 0,01), diminuição do VE/VCO2 slope 29.4(25.8-36.2) para 24.6 (22.5-27.5); p=0,03) e aumento do tempo de exercício (12.3 ± 1.3 para 16.1 ± 1.2; p=0,01), sem, entretanto, aumento do consumo de oxigênio. Houve diferença significativa em relação à distância percorrida no T6M entre os dois momentos (pré e pós) em todas as análises, tanto controle (AA) quanto para a sensibilização dos quimiorreceptores centrais e periféricos, além de diminuição da resposta ventilatória nas sensibilizações dos quimiorreflexos quando comparados com o controle. A otimização da terapêutica medicamentosa na IC, especialmente com betab, promove melhora hemodinâmica, metabólica e neurohormonal. O presente estudo, que examinou os efeitos da terapêutica com betab na resposta dos quimiorreflexos e ergorreflexo em pacientes com IC, documentou que o betab diminui a resposta dos quimiorreflexos durante o exercício em hipóxia e hipercapnia sem, entretanto, alterar a resposta dos ergorreflexos. Essa modulação reflexa pode ser responsável pelo aumento da tolerância ao esforço sem o aumento do consumo de oxigênio / In heart failure (HF), exercise intolerance is related to hemodynamic and neurohumoral alterations by the complex interaction of cardiovascular reflexes. The central and peripheral chemoreflex and the ergoreflex are involved in hyperventilation at rest and during exercise, contributing to exercise intolerance. The aims of the study were to assess the effect of beta-blocker (betab) therapy on the central and peripheral chemoreflexes and ergoreflex responses through ventilatory changes during the six-minute walk test (6MWT), and to assess the effect of betab optimized therapy on plasma catecholamines and B-type natriuretic peptide (BNP). We studied 15 male patients, 49.5 ± 2.5 years, diagnosed with HF for more than three months, never-treated with ßb, ejection fraction (LVEF) 25.9 ± 2.5%, functional class I-III (NYHA). These patients could be in use of angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers and aldosterone antagonists. All subjects underwent the following tests: cardiopulmonary exercise treadmill test according to the Naughton protocol, three randomized treadmill 6MWT with speed controlled by the patient (one with sensitization of central chemoreceptors, one with an awareness of peripheral chemoreceptors and another control in ambiental air - AA). Also all subjects underwent 6MWT with and without regional circulatory occlusion on the lower limb. Regarding laboratory tests, plasma catecholamines concentration at rest and BNP were also analyzed. Patients were then submitted to the institution standard drug therapy, with introduction and optimization of betab and were reassessed six months later. After optimization, there was a significant improvement in LVEF from 26 ± 2.5 to 33 ± 2.6 (p < 0.05); and a decrease in BNP levels (775 ± 163 to 257 ± 75, p < 0.01) and plasma catecholamines (598 ± 104 to 343 ± 40, p < 0.05). There was also a significant decrease in resting heart rate from 95.6 ± 4.5 to 69.0 ± 1.6 (p < 0.01) but O2 pulse at rest increased post optimization (3.7 ± 0.3 to 4.4 ± 0.3, p < 0.01). Regarding the peak exercise, there was a significant decrease in peak heart rate 144.0 ± 4.6 to 129.5 ± 4.2 (p < 0,05) and VE/VCO2 slope 29.4(25.8-36.2) to 24.6(22.5-27.5), p=0.03); and an increase in O2 pulse (11.9 ± 1.1 to 15.5 ± 0.8, p < 0.01), and exercise time (12.3 ± 1.3 to 16.1 ± 1.2, p=0.01), without, however, increasing oxygen consumption. There was significant difference in walked distance during the 6MWT between the two time points (before and after) in all analyzes, both control (AA) and for the sensitization of central and peripheral chemoreceptors. Also, there was a decreased ventilatory response in sensitization of chemoreflexes when compared with the control. The optimization of drug therapy in HF, especially with ßb, promotes hemodynamic, metabolic and neurohormonal improvements. This study, which examined the effect of therapy with betab on the response of the chemoreflexes and ergoreflex in HF patients, documented that ßb decreases the response of chemoreflexes during exercise in hypoxia and hypercapnia without, however, altering the ergoreflex response. This reflex modulation may be responsible for the increased exercise tolerance without increasing oxygen consumption

A intolerância ao exercício físico na insuficiência cardíaca (IC) está relacionada a alterações hemodinâmicas e neurohumorais pela complexa interação dos reflexos cardiovasculares. Os quimiorreflexos central e periférico e o ergorreflexo estão envolvidos na hiperventilação de repouso e durante o exercício, contribuindo para intolerância ao esforço. Os objetivos do estudo foram avaliar o efeito da terapêutica com beta-bloqueador (betab) na resposta dos quimiorreflexos central e periférico e do ergorreflexo por meio das alterações da resposta ventilatória durante o teste de caminhada de seis minutos (T6M); e avaliar o efeito da sua otimização também sobre as catecolaminas plasmáticas e peptídeo natriurético do tipo B (BNP). Foram estudados 15 pacientes masculinos, 49.5 ± 2.5 anos, com diagnóstico de IC há mais de 3 meses, sem histórico de tratamento com betab, com fração de ejeção (FEVE) 25.9 ± 2.5%, classe funcional I-III (NYHA). Estes pacientes poderiam estar em uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina, bloqueadores do receptor da angiotensina II e antagonista do receptor da aldosterona. Todos os indivíduos realizaram testes: ergoespirométrico em esteira segundo o protocolo de Naughton, três T6M em esteira com controle de velocidade pelo paciente randomizados (um com sensibilização dos quimiorreceptores centrais, um com sensibilização dos quimiorreceptores periféricos e um controle em ar ambiente - AA). Também realizaram T6M com e sem oclusão circulatória regional em membro inferior. Em relação aos exames laboratoriais, foram feitas análises de catecolaminas plasmáticas em repouso e BNP. Os pacientes foram então submetidos a tratamento medicamentoso padrão da Instituição, com introdução e otimização da terapêutica com ßb e, após seis meses, foram reavaliados. Após otimização do betab, houve melhora significativa na FEVE, de 26 ± 2,5 para 33 ± 2,6 (p < 0,05); diminuição de níveis de BNP (775 ± 163 para 257 ± 75; p < 0,01) e de catecolaminas plasmáticas (598 ± 104 para 343 ± 40; p < 0,05). Foi também observada diminuição significativa na frequência cardíaca de repouso, de 95.6 ± 4.5 para 69.0 ± 1.6 (p < 0,01), e aumento do pulso de O2 de repouso (3.7 ± 0.3 para 4.4 ± 0.3; p < 0,01) pós betab. Em relação ao pico do esforço, houve diminuição significativa da frequência cardíaca, de pico 144.0 ± 4.6 para 129.5 ± 4.2 (p < 0,05), aumento do pulso de O2 (11.9 ± 1.1 para 15.5 ± 0.8; p < 0,01), diminuição do VE/VCO2 slope 29.4(25.8-36.2) para 24.6 (22.5-27.5); p=0,03) e aumento do tempo de exercício (12.3 ± 1.3 para 16.1 ± 1.2; p=0,01), sem, entretanto, aumento do consumo de oxigênio. Houve diferença significativa em relação à distância percorrida no T6M entre os dois momentos (pré e pós) em todas as análises, tanto controle (AA) quanto para a sensibilização dos quimiorreceptores centrais e periféricos, além de diminuição da resposta ventilatória nas sensibilizações dos quimiorreflexos quando comparados com o controle. A otimização da terapêutica medicamentosa na IC, especialmente com betab, promove melhora hemodinâmica, metabólica e neurohormonal. O presente estudo, que examinou os efeitos da terapêutica com betab na resposta dos quimiorreflexos e ergorreflexo em pacientes com IC, documentou que o betab diminui a resposta dos quimiorreflexos durante o exercício em hipóxia e hipercapnia sem, entretanto, alterar a resposta dos ergorreflexos. Essa modulação reflexa pode ser responsável pelo aumento da tolerância ao esforço sem o aumento do consumo de oxigênio / In heart failure (HF), exercise intolerance is related to hemodynamic and neurohumoral alterations by the complex interaction of cardiovascular reflexes. The central and peripheral chemoreflex and the ergoreflex are involved in hyperventilation at rest and during exercise, contributing to exercise intolerance. The aims of the study were to assess the effect of beta-blocker (betab) therapy on the central and peripheral chemoreflexes and ergoreflex responses through ventilatory changes during the six-minute walk test (6MWT), and to assess the effect of betab optimized therapy on plasma catecholamines and B-type natriuretic peptide (BNP). We studied 15 male patients, 49.5 ± 2.5 years, diagnosed with HF for more than three months, never-treated with ßb, ejection fraction (LVEF) 25.9 ± 2.5%, functional class I-III (NYHA). These patients could be in use of angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers and aldosterone antagonists. All subjects underwent the following tests: cardiopulmonary exercise treadmill test according to the Naughton protocol, three randomized treadmill 6MWT with speed controlled by the patient (one with sensitization of central chemoreceptors, one with an awareness of peripheral chemoreceptors and another control in ambiental air - AA). Also all subjects underwent 6MWT with and without regional circulatory occlusion on the lower limb. Regarding laboratory tests, plasma catecholamines concentration at rest and BNP were also analyzed. Patients were then submitted to the institution standard drug therapy, with introduction and optimization of betab and were reassessed six months later. After optimization, there was a significant improvement in LVEF from 26 ± 2.5 to 33 ± 2.6 (p < 0.05); and a decrease in BNP levels (775 ± 163 to 257 ± 75, p < 0.01) and plasma catecholamines (598 ± 104 to 343 ± 40, p < 0.05). There was also a significant decrease in resting heart rate from 95.6 ± 4.5 to 69.0 ± 1.6 (p < 0.01) but O2 pulse at rest increased post optimization (3.7 ± 0.3 to 4.4 ± 0.3, p < 0.01). Regarding the peak exercise, there was a significant decrease in peak heart rate 144.0 ± 4.6 to 129.5 ± 4.2 (p < 0,05) and VE/VCO2 slope 29.4(25.8-36.2) to 24.6(22.5-27.5), p=0.03); and an increase in O2 pulse (11.9 ± 1.1 to 15.5 ± 0.8, p < 0.01), and exercise time (12.3 ± 1.3 to 16.1 ± 1.2, p=0.01), without, however, increasing oxygen consumption. There was significant difference in walked distance during the 6MWT between the two time points (before and after) in all analyzes, both control (AA) and for the sensitization of central and peripheral chemoreceptors. Also, there was a decreased ventilatory response in sensitization of chemoreflexes when compared with the control. The optimization of drug therapy in HF, especially with ßb, promotes hemodynamic, metabolic and neurohormonal improvements. This study, which examined the effect of therapy with betab on the response of the chemoreflexes and ergoreflex in HF patients, documented that ßb decreases the response of chemoreflexes during exercise in hypoxia and hypercapnia without, however, altering the ergoreflex response. This reflex modulation may be responsible for the increased exercise tolerance without increasing oxygen consumption

A hipertensão arterial (HA) é uma doença multifatorial na qual há a interação de vários mecanismos, e está relacionada com alterações funcionais e/ou estruturais dos órgãos-alvo. Alterações funcionais dos mecanismos regulatórios da pressão arterial (PA) a curto prazo, como os barorreceptores e os quimiorreceptores, vem sendo bastante exploradas com o objetivo de entender os possíveis mecanismos que podem estar relacionadas à gênese da HA. Diante disso, utilizamos o modelo experimental de desnervação sinoaórtica (DSA) e desnervação seletiva desses aferentes (aórtica DA) e/ou carotídea (DC) e a ligadura da artéria do corpúsculo carotídeo (LA) para avaliarmos a importância relativa dos barorreceptores e quimioreceptores no controle neurogênico da circulação mediando respostas cardíacas e músculo-esqueléticas na HA. Para tanto, utilizamos ratos Wistar (CTR) e espontaneamente hipertensos (SHR) submetidos às diferentes desnervações (SHRDSA/ SHRDA / SHRDC), bem como, a ligadura da artéria do corpúsculo carotídeo (SHRLA). Os animais foram acompanhados durante 10 semanas após as desnervações seletivas, e em seguida foram realizadas as avaliações ecocardiográficas, gasometria arterial, hemodinâmicas, autonômicas e de fluxo sanguíneo regional. Posteriormente, os animais foram eutanasiados para a coleta dos tecidos para as avaliações gênicas e histológicas. Resultados: Os animais SHR apresentaram disfunções hemodinâmicas, autonômicas e gasométricas (alcalose respiratória) quando comparado ao grupo CTR, assim como nas análises de hipertrofia, fluxo e histologia do músculo esquelético, como transição no fenótipo para um perfil mais glicolítico no sóleo e aumento da área de secção transversa das fibras do tipo I e redução das fibras do tipo IIB no músculo diafragma. Nos grupos experimentais hipertensos, os animais com prejuízo do quimiorreflexo (SHRDC, SHRLA e SHRDSA), apresentaram valores maiores de pCO2 em relação ao grupo SHR e SHRDA. Todos os grupos com as diferentes desnervações apresentaram alterações autonômicas, de fluxo sanguíneo e de capilarização. Entretanto, nossos maiores achados foram em relação ao grupo SHRDA, que apresentou valores significativamente maiores que o grupo SHR nos parâmetros PAS (212±2 vs 200±3), PAD (156±4 vs 144±3) PAM (185±9 vs 172±3) e FC (377±4 vs 350±7). Além disso, apresentou aumento da variabilidade da PA (VPAS), bem como o simpático periférico (BFPAS), contrariamente ao observado nos grupos SHRDC e SHRLA em relação ao grupo SHR. No controle autonômico da FC, o grupo SHRDA apresentou menor efeito parassimpático e maior efeito simpático em relação ao grupo SHR. Já os grupos SHRDC e SHRLA apresentaram um menor efeito parassimpático, sem alterações no efeito simpático, embora a resistência vascular periférica estivesse aumentada no grupo SHRLA. As adaptações morfofuncionais cardíacas (ecocardiografia e marcadores de hipertrofia cardíaca) foram mais evidentes no grupo que apresentava disfunção total de ambos receptores (SHRDSA). Conclusão: A ausência do controle reflexo exercido predominantemente pelos barorreceptores arteriais demonstrou uma maior influência do componente aórtico do que o carotídeo sobre a PA. Em adição, a função sistólica parece maior nos grupos SHRDA e SHRDSA, sugerindo que a desnervação aórtica esteja associada com ativação simpática. Não se observou alteração cardíaca na desnervação carotídea. Em relação ao músculo esquelético, todas as desnervações mostraram aumento de capilarização, enquanto somente o grupo SHRDSA mostrou redução de fibras intermediárias. O aumento de capilarização pode estar associado com a liberação do simpático periférico nas desnervações que incluem a retirada dos barorreceptores aórticos, levando ao aumento de VPA e à ausência dos quimiorreceptores nos grupos com desaferentação dos receptores carotídeos / Arterial hypertension (AH) is a multifactorial disease on which there is the interaction of several mechanisms , therefore is related to functional and / or structural changes of the target organ . Functional changes of the regulatory mechanisms of blood pressure (BP) in the short term , as pressoreceptor and chemoreceptors, has been extensively explored in order to understand the possible mechanisms that may be related to the genesis of hypertension. Thus, we used the experimental model of sinoaortic denervation (DSA) and selective denervation of those afferent aortic (DA) and / or carotid (DC) and the ligature of the carotid body artery (LA) to evaluate the relative importance of baroreceptors and chemoreceptors on control of neurogenic circulation mediating cardiac and musculoskeletal responses in HA. There by, we used Wistar rats (CTR) and spontaneously hypertensive rats (SHR) subjected to different denervation (SHRDSA / SHRDA / SHRDC) and the ligature of the carotid body artery (SHRLA). The animals were followed for 10 weeks after the selective denervation it was performed echocardiographic evaluations, blood gas, hemodynamic, autonomic and regional blood flow. Subsequently, the animals were euthanized for tissue collection for genetic and histological evaluations. Results: SHR animals showed hemodynamic, autonomic dysfunction and gas exchange (respiratory alkalosis) compared to CTR group as well as the analysis of hypertrophy, flow and histology of skeletal muscle, such as the transition to a more glycolytic phenotype profile in soleus and increased cross-sectional area of type I fibers and reduction of type IIB fibers in the diaphragm . In hypertensive experimental groups, animals with prejudice chemoreflex (SHRDC, SHRLA and SHRDSA) , showed higher pCO2 compared to SHR and SHRDA group. All groups with different denervation showed autonomic changes in blood flow and capillarization. However, our major findings were compared to SHRDA group, which was significantly higher than the SHR in SBP (212 ± 2 vs 200 ± 3), DBP (156 ± 4 vs 144 ± 3), MAP (185 ± 9 vs 172 ± 3) and HR (377 ± 4 vs 350 ± 7) parameters. Furthermore, we showed an increase in BP variability (BPV) and in the peripheral sympathetic (BFPAS), otherwise showed in the groups SHRDC and SHRLA compared to SHR . Autonomic control of HR, the SHRDA group showed lower sympathetic and higher parasympathetic effect effect in relation to SHR. Already SHRDC and SHRLA groups had a lower parasympathetic effect without changes in sympathetic, although peripheral vascular resistance was increased in SHRLA group. The cardiac morphofunctional adaptations (echocardiography and cardiac hypertrophy markers) were more evident in the group that had total dysfunction of both receptors (SHRDSA). Conclusion: The absence of reflex control exerted by arterial baroreceptors predominantly showed a greater influence of the aortic component of the carotid on BP. In addition, systolic function appears higher in groups SHRDA and SHRDSA, suggesting that aortic denervation is associated with sympathetic activation. No cardiac abnormality was observed in the carotid denervation. Regarding skeletal muscle, all denervations showed an increased of capillarization, while only SHRDSA group showed reduction of intermediate fibers. Increased capillarization may be associated with the release of the peripheral sympathetic denervation, including removal of the aortic baroreceptors, leading to increased VPA and the absence of chemoreceptors in groups with deafferentation of the carotid receptors