Beaucoup de personnes consomment des drogues d’abus de façon récréative ou expérimentale dans leur vie, mais peu d’entre elles développent une toxicomanie. Nous avons exploré, chez le rat, deux facteurs impliqués dans la transition vers la toxicomanie, soit la vitesse à laquelle la drogue parvient au cerveau et le fait d’être sous traitement antipsychotique. Dans une première étude, notre objectif était de déterminer si augmenter la vitesse de livraison de la cocaïne (0.5 mg/kg) par auto-administration intraveineuse (i.v.; livrée en 5 secondes dans un groupe versus 90 secondes dans l’autre) mènerait à une plus grande consommation de celle-ci lors d’un accès prolongé (6 h/j versus 1 h/j), et à une plus grande motivation à obtenir la drogue telle que mesurée sous un ratio de renforcement progressif à une vitesse différente (10 secondes). Nous avons trouvé que le groupe 5 s consommait plus de cocaïne que le groupe 90 s en accès prolongé, mais aussi en accès limité. Cependant, la motivation des deux groupes était la même à la vitesse de 10 s, ainsi qu’à leurs vitesses initiales. Nous pensons que ceci peut être dû à une forme de plasticité du système méso-cortico-limbique survenue suite à l’auto-administration en accès prolongé en conjonction avec l’augmentation de consommation, chez les deux groupes, rendant impossible une distinction de leur motivation. Dans une deuxième série d’études nous avons émis l’hypothèse que l’antipsychotique typique, halopéridol (HAL, 0.5 mg/kg/j), et non l’atypique, aripiprazole (ARI, 1 mg/kg/j), un modulateur dopaminergique, induirait une augmentation de la poursuite de récompense conditionnée (RC) et de la locomotion (LOCO) en réponse à l’amphétamine (AMPH). Cependant, nous avons trouvé une augmentation chez le groupe HAL, mais non ARI, de la réponse RC, trois semaines, mais non une semaine post traitement, ainsi qu’une augmentation de la LOCO, chez le groupe HAL, mais non ARI, une semaine mais non trois semaines post traitement. L’incohérence des résultats entre les deux tests (RC et LOCO) rend leur interprétation difficile. Ces études restent à être explorées d’avantage afin de pouvoir en tirer des conclusions plus éclairées quant à l’impact de la vitesse d’administration de la cocaïne et du traitement antipsychotique sur le développement d’une toxicomanie. / Many people take drugs of abuse on a recreational or experimental basis in their lifetime, but few develop an addiction. We explored, in the rat, two factors involved in the transition to addiction: the speed at which the drug reaches the brain, and antipsychotic treatment. In the first study, our objective was to determine if increasing the speed of intra-venous (i.v.) delivery of cocaine (0.5 mg/kg) through i.v. self administration (delivered in 5 seconds in one group versus 90 seconds in the other) would lead to greater consumption with long access to the drug (6 hours/ day versus 1hr/day) and if the motivation to obtain the drug, as measured by a progressive ratio schedule would also be greater at a different speed (10 seconds). We have found that the 5 s group had a greater consumption than the 90 s group, in long access, but also in short access. However, the motivation of the two groups did not differ at the speed of 10 s, nor at their initial speeds. We suggest that this might be due to a form of plasticity of the mesocorticolimbic system, following the extended self-administration access, in both groups, in conjunction with the escalation in consumption, thus making it impossible to distinguish their motivation. In a second study series, we hypothesised that the typical antipsychotic, haloperidol (HAL, 0.5mg/kg/d), but not the atypical, aripiprazole (ARI, 1mg/kg/d), would increase the pursuit of conditioned reward (CR; here sound and tone) and locomotion (LOCO) in response to amphetamine (AMPH). We found an increase in the CR response, in the HAL group, but not the ARI group, three weeks, but not one week, post treatment, as well as an increase in the LOCO, in the HAL group, but not in the ARI group, one week but not three weeks post treatment. The incoherence of the results from the two tests (CR and LOCO) renders their interpretation difficult. These studies remain to be explored more thoroughly so as to obtain more enlightened conclusions as to the influence of speed of administration and antipsychotic treatment on addiction development.

L’obésité est un facteur de risque lié à des problèmes physiques, émotionnels et comportementaux. Aujourd’hui, l’alimentation est composée d’un régime typiquement occidental «Western diet» qui est riche en acides gras saturés (AGS) et pauvre en acides gras polyinsaturés (AGPI) tel que les oméga-3 (N-3) et occasionnant un déséquilibre du ratio alimentaire N-6/N-3. Ce déséquilibre est une des causes de la prévalence des maladies mentales y compris celles des troubles de l'humeur et de l’anxiété. L’acide docosahexaénoïque (ADH, 22: 6 n-3) est l’acide gras (AG) le plus abondant dans le cerveau et son accumulation est particulièrement élevée pendant la période périnatale. Il joue un rôle important dans le développement neuronal et d'autres fonctions du cerveau tel l'apprentissage et la mémoire. Des perturbations de l’environnement périnatal peuvent influencer à très long terme l’avenir de la descendance en la rendant plus susceptible de développer des problèmes d’obésité dans un contexte nutritionnel riche. On ignore cependant si le déficit alimentaire chez la mère et particulièrement en ADH aura un impact sur la motivation alimentaire de la progéniture. L’objectif principal de cette thèse est d’étudier le rôle potentiel des N-3 sur la balance énergétique, la motivation alimentaire, la dépression et le niveau d’anxiété des descendants de souris mâles adultes assujetties à une alimentation riche en gras. Nos données ont démontré qu‘un régime maternel déficitaire en ADH durant la période périnatale incitait la descendance à fournir plus d’effort afin d’obtenir un aliment palatable. Ceci entraînerait un dérèglement de l’homéostasie énergétique en augmentant le gain de poids et en diminuant l’activité locomotrice tout en exacerbant le comportement de type anxieux dès que les souris sont exposées à un milieu obésogène. Les acides gras libres (AGL) sont des nutriments essentiels fonctionnant comme des molécules de signalisation dans le cerveau en ayant des récepteurs qui jouent un rôle important dans le contrôle du métabolisme énergétique. Parmi eux, on distingue un récepteur couplé à la protéine G (GPCR), le GPR120. Ce récepteur activé par les AGPI ω-3 intervient dans les mécanismes anti-inflammatoires et insulino-résistants via les N-3. Une mutation dans le gène GPR120 occasionnée par une réduction de l’activité de signalisation du gène est liée à l’obésité humaine. L'objectif premier de cette deuxième étude était d’évaluer l'impact de la stimulation pharmacologique de GPR120 dans le système nerveux central (SNC) sur l'alimentation, les dépenses d'énergie, le comportement de type anxieux et la récompense alimentaire. Nos résultats démontrent qu’une injection centrale aiguë d'agoniste GPR120 III réduit la prise alimentaire ad libitum et la motivation alimentaire pour un aliment riche en gras et en sucre; ainsi que les comportements de type anxieux. L’injection centrale chronique (21 jours) de ce même agoniste GPR120 III transmis par une pompe osmotique a démontré que les souris placées sous diète hypercalorique (HFD n’ont présenté aucune modification lors de la prise alimentaire ni de gain de poids mais qu’il y avait comparativement au groupe de véhicule, une réduction du comportement de type anxieux, que ce soit dans le labyrinthe en croix surélevé (LCS) ou dans le test à champ ouvert (OFT). L’ADH est reconnu pour ses propriétés anorexigènes au niveau central. De plus, la stimulation des récepteurs de GPR120 au niveau du cerveau avec un agoniste synthétique peut produire un effet intense intervenir sur le comportement lié à l'alimentation des rongeurs. Trouver une approche visant à contrôler à la fois la neuroinflammation, la récompense alimentaire et les troubles émotionnels aiderait assurément au traitement de l'obésité et du diabète de type 2. / Obesity is a risk factor for metabolic and mood disorders. The increasing abundance of the "Western diet" that is rich in saturated fatty acids (SFA) and low in polyunsaturated fatty acids (PUFA) omega-3 (N-3) can generate a physiological imbalance in the ratio of N-6/N-3 fatty acids. Such an imbalance has also been implicated in the increased prevalence of mood disorders and metabolic diseases. Docosahexaenoic acid (DHA, 22:6n-3), the most abundant fatty acid (FA) in the brain is accumulated not only during the post-natal period but also during the perinatal period. It plays an important role in neuronal development and other brain functions such as learning and memory. Disturbances of the perinatal environment can influence the sustainable future of the offspring, making it more likely to develop obesity in rich nutritional context. Some data suggest that an inadequate maternal intake of N-3 during pregnancy and the perinatal period may cause an increase in appetite signalling in the offspring as well as an increase rate of neurological and cardio-metabolic disease. It is not known if maternal dietary deficiency in N-3 will have an impact on food motivation of the offspring. The main objective of this thesis was to study the potential effect of dietary deficiency of DHA during the perinatal period on energy balance, food motivation and the anxiety-like behavior of adult male mouse offspring placed on HFD. Our data showed, as expected, that the maternal DHA deficient diet during perinatal period encouraged offspring to work harder to get a palatable food, entailed a dysregulation of energy homeostasis by increasing the body weight and reducing locomotor activity and exacerbated the anxiety-like behavior once they were exposed to an obesogenic environment. Free fatty acids (FFA) are essential nutrients that they also function as signalling molecules in the brain and have receptors that play a significant role in the control of energy metabolism. Among them is GPR120, also known as N-3 FA receptor, a g-protein coupled receptor that is reportedly activated by PUFA and shown to mediate the anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects of N-3 FA. A mutation in the GPR120 gene that is associated with reduced GPR120 signalling activity is linked to human obesity. The objective of our second study was to test the impact of pharmacological GPR120 stimulation in the CNS on feeding, energy expenditure, anxiety-like behavior and food reward. Our results showed that an acute central injection GPR120 agonist III: reduced ad libitum food intake and the rewarding effect for high fat, high sugar food; produced a significant decrease in the anxiety-like behavior. While mice with the chronic injection (21 days) of GPR120 III agonist pump on HFD didn’t show any modification in food intake or body weight gain, but show a reduction of anxiety-like behavior in Elevated plus maze (EPM) and open-field test (OFT) compare to the vehicle group. DHA is notifies to have an anorectic action. Furthermore, stimulation of GPR120 receptors with synthetic agonist may cause an acute and profound effect on food related behavior in rodents. To find an approach that aims to control neuroinflammation, food reward and emotional disorders would greatly assist the treatment of obesity and type 2 diabetes.

Cette thèse repose sur l’idée que les individus prennent des décisions en assignant des valeurs aux conséquences appétitives (récompenses) et aversives (punitions) associées aux différentes options proposées, puis comparent ces valeurs pour sélectionner l’une d’elles. Dans la plupart des cas, ces valeurs sont apprises par essais et erreurs. En neuroscience et neuro-économie, il a été proposé que le cerveau représente ces valeurs de manière abstraite dans une échelle de valeur commune indépendante de la nature des conséquences attendues. Cette hypothèse est soutenue par un grand nombre d’études qui se sont intéressées à l’évaluation et à l’apprentissage des récompenses. Ces études mettent en évidence une implication du mésencéphale, du striatum et du cortex préfrontal dans le traitement de récompense primaires, monétaires, morales ou sociales. Beaucoup moins de travaux se sont intéressés au traitement des punitions. L’objectif de cette thèse est donc de comparer les corrélats cérébraux des processus d’évaluation des stimuli appétitifs et aversifs. Dans un premier temps nous avons utilisé un paradigme d’apprentissage par conditionnement pavlovien pour comparer les régions cérébrales impliquées dans la représentation de l’erreur de prédiction au cours de l’apprentissage avec des récompenses et des punitions gustatives, visuelles et monétaires. Ensuite nous nous sommes intéressés aux régions cérébrales impliquées dans traitement de récompenses et punitions plus abstraites tel que l’approbation sociale ou les considérations morales, dans un contexte de prise de décision pro-sociale. Ces études nous ont permis de démontrer que l’erreur de prédiction et l’évaluation liées à des stimuli appétitifs et aversifs étaient, en partie, sous-tendus par des réseaux cérébraux communs. / There is a growing consensus in behavioral neuroscience and neuroeconomic that individuals make decisions by assigning values to different options and comparing them to make a choice. Most often, these values are acquired on the basis of trial and error learning. A long-held view is that the brain assigns values to the different goods using an abstract signal that is encoded in a common currency. Multiple studies have found evidence for such value signals in midbrain, striatum and prefrontal cortex during learning or decision making involving primary or secondary rewards. An important open question is whether aversive outcomes expectation and learning engage the same or different valuation networks. The goal of this thesis is thus to compare the brain network involved in appetitive and aversive stimuli valuation. First we used a pavlovian conditioning paradigm to compare the cerebral correlates of prediction error during learning with gustative, visual and monetary rewards and punishments. Second, we investigated the brain regions involved in moral and social rewards and punishments in prosocial decision making. Overall, we found that prediction error and valuation related to appetitive and aversive stimuli are processed in part by common brain networks.

L’injustice au travail engendre des émotions négatives chez les employés, ces émotions influencent les résultats du travail. Cette recherche vise à mettre en évidence cette perspective en utilisant deux approches théoriques alternatives de l’injustice au travail : La justice organisationnelle et le déséquilibre effort-récompense ainsi que leurs conséquences sur les deux différents échantillons. Basé sur une étude transversale, ce travail compare la justice organisationnelle et le déséquilibre effort-récompense en examinant les perceptions de l’injustice par les employés et leurs relations aux rendements au travail au Pakistan (N=583) et en France (N=241). En plus, nous examinons les effets modérateurs des valeurs humaines sur la relation entre l’injustice au travail et le rendement. Cependant, les résultats de l'analyse de la régression hiérarchique révèlent que les deux modèles théoriques de l’injustice (la justice organisationnelle et le déséquilibre effort-récompense) étaient positivement liés à l'épuisement lié au travail et à l'intention de départ, et négativement liés à l'engagement organisationnel, et au comportement au travail. Nous avons démontré que les valeurs humaines et la sensibilité à l’équité modèrent la relation entre l’injustice et les conséquences du stress dans les deux échantillons. Nous avons aussi abordé notre contribution à la littérature existante, les multiples implications managériales et les pistes de recherches. / Unfairness at work often causes in inducing negative emotions among employees that influence their work outcomes or strains. In this research, we seek to advance this perspective by using two alternative theoretical models of unfairness at work: organizational (in)justice and effort-reward imbalance and its consequences on two different samples of employees. Based on cross-sectional two different samples this study offered a comparison between organizational (in)justice and effort-reward imbalance in examining employees' unfair perceptions and their relationships to work outcomes in Pakistan (N=583) and in France (N=241).Further, this research examined the moderating effects of personal human values and equity sensitivity between the relationships of unfairness at work and outcomes. However, results of hierarchical regression analysis revealed that both theoretical models of unfairness (organizational (in)justice and effort-reward imbalance) were positively related to job-burnout, turnover intention whereas negatively related to organizational commitment, employees’ performance, and employees in role behavior. We also found that personal human values and equity sensitivity moderated the relationship between unfairness and stress outcomes in both samples. Contribution towards the existing literature, managerial implications, and future research direction was also discussed.

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La voie mésocorticolimbique est constitutée d’un ensemble d’éléments nerveux issus de l’aire tegmentaire ventrale mésencéphalique et projettant vers des régions corticales et sous-corticales. Les neurones à dopamine (DA) qui en font partie modulent plusieurs fonctions cognitives dont l’attention, l’apprentissage et la récompense. L’activité nerveuse des cellules à DA augmente lorsque l’organisme anticipe et reçoit une récompense, ainsi qu’au cours de la phase d’apprentissage des comportements d’appétence. Or, si l’activité dopaminergique de la voie mésocorticolimbique est désordonnée, voire aberrante, des stimuli neutres deviennent saillants et prennent une signification erronée. Cette anomalie fonctionnelle du système dopaminergique pourrait être à l’origine des symptômes psychotiques observés dans la schizophrénie. Cette hypothèse est renforcée par le fait que les médicaments antipsychotiques efficaces ont tous une activité antagoniste aux récepteurs à DA de type 2 (D2); les antipsychotiques dits classiques (i.e. halopéridole) possèdent une forte affinité pour les récepteurs D2 tandis que les antipsychotiques dits atypiques (i.e. clozapine) présentent une plus forte affinité pour les récepteurs à sérotonine de type 2a (5-HT2a) que pour les récepteurs D2. Les antipsychotiques atypiques semblent plus efficaces contre les symptômes négatifs (i.e. anhédonie) de la schizophrénie et induisent moins d’effets moteurs extrapyramidaux et de dysphorie que les antipsychotiques classiques. Il a été proposé que l’efficacité des antipsychotiques atypiques soit expliqué par leur double action antagoniste aux récepteurs 5-HT2a et D2. Afin de mieux comprendre les mécanismes de ces médicaments, nous avons étudié leurs effets sur la récompense en utilisant le modèle d’autostimulation intracérébrale (ASI) chez le rongeur. Le but de la première étude était d’évaluer l’effet d’un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT2a, le M100907, sur la récompense et sur l’atténuation de la récompense induite par l’halopéridole. L’hypothèse était que l’atténuation de la récompense induite par l’ajout du M100907 à l’halopéridole serait similaire à celle induite par la clozapine. Dans une seconde étude, l’effet sur la récompense d’un agoniste partiel aux récepteurs D2, l’OSU-6162, a été caractérisé sous deux conditions : i) en condition de base et ii) lorsque la neurotransmission dopaminergique est altérée par l’administration systémique de quinpirole, un agoniste des récepteurs D2/D3. Les hypothèses étaient que l’OSU-6162 i) atténuerait la récompense induite par la stimulation et ii) empêcherait l’atténuation et la facilitation de la récompense induites par le quinpirole. Les données obtenues montrent que le M100907 n’altère pas la récompense par lui-même mais réduit l’atténuation de la récompense induite par l’halopéridole. La co-administration du M100907 et de l’halopéridole induit une atténuation de la récompense d’amplitude similaire à celle induite par la clozapine, ce qui suggère que l’activité antagoniste aux récepteurs 5-HT2a de la clozapine contribue à son efficacité. Les données de la seconde étude montrent que l’OSU-6162 atténue la récompense, de manière dose-dépendante, ainsi que la facilitation, mais pas l’atténuation de la récompense induite par le quinpirole. Cette dernière observation suggère que l’OSU-6162 agit comme un antagoniste fonctionnel aux récepteurs D2 post-synaptiques. Un ensemble de données suggèrent que le comportement d’ASI constitue un modèle valide permettant d’évaluer l’efficacité antipsychotique potentielle de nouvelles molécules. Le comportement d’ASI est atténué par les antipsychotiques cliniquement efficaces mais est peu ou pas modifié par des molécules dépourvues d’activité antipsychotique. Les données obtenues dans cette thèse permettent de supposer que l’OSU-6162 possède une activité antipsychotique de nature atypique, et cela sans altérer la neurotransmission sérotoninergique. / The mesocorticolimbic pathway is composed of neural elements that originate in the mesencephalic ventral tegmental area and project to cortical and sub-cortical areas. Dopamine (DA) neurons that constitute a major portion of this pathway play a role in several cognitive functions such as the attention, learning and reward. DA cell activity increases when the organism anticipates and receives a reward, as well as during the learning phase of appetitive behaviors. When dopaminergic impulse flow becomes aberrant, stimuli that should be considered as neurtral become salient and acquire an improper signification. This functional abnormality of the dopaminergic system underlies psychotic symptoms that are observed in schizophrenia. This hypothesis is reinforced by the fact that clinically effective antipsychotic drugs all display antagonism at the D2 sub-type of DA receptors. Classical antipsychotic drugs (i.e. haloperidol) possess a high affinity for D2 receptors while atypical antipsychotic drugs (i.e. clozapine) possess a higher affinity for type 2a (5-HT2a) serotonin receptors than for D2 receptors. Atypical antipsychotics seem more effective against negative symptoms (i.e. anhedonia) of schizophrenia and induce less extrapyramidal side effects and dysphoria than classical antipsychotics. It has been proposed that this efficacy of atypical antipsychotics is explained by their antagonistic action at both, the 5-HT2a and the D2 receptors. To better understand the mechanisms of actions of these drugs, we studied their effects on reward using the intracranial self-stimulation (ICSS) model in rodents. The aim of a first study was to evaluate the effect of a selective 5-HT2a receptor antagonist, M100907, on the reward, and on the reward attenuation induced by haloperidol. The hypothesis was that the reward attenuation induced by the addition of M100907 to haloperidol is similar to the reward attenuation induced by clozapine alone. In a second study, the effect on reward of a D2 receptor partial agonist, OSU-6162, was characterized under two conditions: i) a basal condition and ii) under a state of abnormal dopaminergic neurotransmission elicited by systemic administration of quinpirole, a D2/D3 agonist. The hypotheses were that OSU-6162 i) should attenuate stimulation-induced reward and ii) prevent quinpirole-induced reward attenuation and reward facilitation. Results showed that M100907, when give alone, did not alter reward; however when administered with haloperidol reduced the reward attenuation. Co-administration of M100907 and haloperidol induced a reward attenuation of a similar amplitude to that of clozapine, suggesting that 5-HT2a antagonism activity of this latter drug contributes to its effects on reward. Results from the second study showed that OSU-6162 dose-orderly attenuates reward and quinpirole-induced reward facilitation; however it did not reduce quinpirole-induced reward attenuation. This last observation suggests that OSU-6162 acts like a functional antagonist at post-synaptic D2 receptors. A large body of data suggests that the ICSS behavior constitutes a valid model to evaluate the antipsychotic potential of new compounds. ICSS behavior is attenuated by clinically effective antipsychotics is weakly, or not at all, altered by compounds without antipsychotic activity. Results obtained in this thesis allow us to predict that OSU-6162 possesses an antipsychotic activity that would be similar to that of atypical, without altering the serotonergic neurotransmission.

Les problèmes de toxicomanie sont très communs chez les schizophrènes. L’administration chronique d’antipsychotiques pourrait être impliquée dans cette cooccurrence en induisant une hypersensibilisation du système dopaminergique. Précédemment, nous avons démontré chez le rat qu’un traitement continu (via une mini-pompe osmotique sous-cutanée), et non pas intermittent (via des injections journalières sous-cutanées), avec l’halopéridol a augmenté la capacité de l’amphétamine à potentialiser un comportement de recherche de récompense. Dans cette étude, nous avons étudié les effets d’un antipsychotique atypique soit l’olanzapine comparé à l’halopéridol. Un traitement continu avec l’halopéridol, et non pas l’olanzapine, a augmenté la capacité de l’amphétamine de potentialiser la poursuite d’une récompense conditionnée (lumière/son préalablement associés à l’eau). De plus, un traitement continu avec l’halopéridol a augmenté l’induction par l’amphétamine de l’activité locomotrice et l’expression d’ARNm pour le c-fos (marqueur fonctionnel d’activité cellulaire) dans le caudé-putamen. Donc, un traitement continu avec un antipsychotique typique, et non pas atypique, a augmenté les caractéristiques motivationnelles attribuées à un stimulus neutre. Ceci est potentiellement lié à au développement d’un état de sensibilisation comportementale aux effets de l’amphétamine et à une augmentation de la capacité de l’amphétamine de susciter la modulation de l’activité du caudé-putamen. Ainsi, un antipsychotique typique tel que l’halopéridol semble modifier les circuits de la récompense de façon à contribuer à des comportements caractérisés par une recherche et une consommation de drogues d’abus alors qu’un antipsychotique atypique tel que l’olanzapine aurait moins tendance à le faire. Nous suggérons que les antipsychotiques atypiques pourraient être une meilleure option chez les patients schizophrènes à risque d’avoir un trouble de consommation de drogues d’abus ou de toxicomanie. / Substance abuse problems are excessively common in schizophrenia. Chronic antipsychotic treatment might be involved in this co-morbidity by inducing supersensitivity in the brain’s dopamine system. We have shown previously in the rat that continuous (via osmotic subcutaneous minipump), but not intermittent (via daily subcutaneous injection), treatment with haloperidol potentiates the ability of amphetamine to enhance the pursuit of a conditioned reward. Here, we assessed the effects of the atypical antipsychotic olanzapine. Continuous treatment with haloperidol, but not with olanzapine, enhanced the capacity of amphetamine to potentiate the pursuit of a conditioned reward (a light-tone stimulus previously paired with water). In addition, continuous haloperidol treatment augmented both amphetamine-induced locomotion and striatal c-fos mRNA expression. These effects were either absent or less pronounced following continuous olanzapine treatment. Thus, continuous treatment with a typical, but not with an atypical, antipsychotic enhanced the incentive motivational properties of a reward cue, and this was potentially linked to the development of behavioural supersensitivity to amphetamine and to a greater ability of amphetamine to engage the caudate-putamen. Thus, a typical antipsychotic like haloperidol appears to modify the brain’s reward system in ways that could contribute to drug-seeking and drug-taking behaviour, but an atypical antipsychotic like olanzapine might be less likely to do so. We suggest that atypical antipsychotics might be a preferential option in schizophrenic patients at risk for drug abuse or addiction.

Beaucoup de personnes consomment des drogues d’abus de façon récréative ou expérimentale dans leur vie, mais peu d’entre elles développent une toxicomanie. Nous avons exploré, chez le rat, deux facteurs impliqués dans la transition vers la toxicomanie, soit la vitesse à laquelle la drogue parvient au cerveau et le fait d’être sous traitement antipsychotique. Dans une première étude, notre objectif était de déterminer si augmenter la vitesse de livraison de la cocaïne (0.5 mg/kg) par auto-administration intraveineuse (i.v.; livrée en 5 secondes dans un groupe versus 90 secondes dans l’autre) mènerait à une plus grande consommation de celle-ci lors d’un accès prolongé (6 h/j versus 1 h/j), et à une plus grande motivation à obtenir la drogue telle que mesurée sous un ratio de renforcement progressif à une vitesse différente (10 secondes). Nous avons trouvé que le groupe 5 s consommait plus de cocaïne que le groupe 90 s en accès prolongé, mais aussi en accès limité. Cependant, la motivation des deux groupes était la même à la vitesse de 10 s, ainsi qu’à leurs vitesses initiales. Nous pensons que ceci peut être dû à une forme de plasticité du système méso-cortico-limbique survenue suite à l’auto-administration en accès prolongé en conjonction avec l’augmentation de consommation, chez les deux groupes, rendant impossible une distinction de leur motivation. Dans une deuxième série d’études nous avons émis l’hypothèse que l’antipsychotique typique, halopéridol (HAL, 0.5 mg/kg/j), et non l’atypique, aripiprazole (ARI, 1 mg/kg/j), un modulateur dopaminergique, induirait une augmentation de la poursuite de récompense conditionnée (RC) et de la locomotion (LOCO) en réponse à l’amphétamine (AMPH). Cependant, nous avons trouvé une augmentation chez le groupe HAL, mais non ARI, de la réponse RC, trois semaines, mais non une semaine post traitement, ainsi qu’une augmentation de la LOCO, chez le groupe HAL, mais non ARI, une semaine mais non trois semaines post traitement. L’incohérence des résultats entre les deux tests (RC et LOCO) rend leur interprétation difficile. Ces études restent à être explorées d’avantage afin de pouvoir en tirer des conclusions plus éclairées quant à l’impact de la vitesse d’administration de la cocaïne et du traitement antipsychotique sur le développement d’une toxicomanie. / Many people take drugs of abuse on a recreational or experimental basis in their lifetime, but few develop an addiction. We explored, in the rat, two factors involved in the transition to addiction: the speed at which the drug reaches the brain, and antipsychotic treatment. In the first study, our objective was to determine if increasing the speed of intra-venous (i.v.) delivery of cocaine (0.5 mg/kg) through i.v. self administration (delivered in 5 seconds in one group versus 90 seconds in the other) would lead to greater consumption with long access to the drug (6 hours/ day versus 1hr/day) and if the motivation to obtain the drug, as measured by a progressive ratio schedule would also be greater at a different speed (10 seconds). We have found that the 5 s group had a greater consumption than the 90 s group, in long access, but also in short access. However, the motivation of the two groups did not differ at the speed of 10 s, nor at their initial speeds. We suggest that this might be due to a form of plasticity of the mesocorticolimbic system, following the extended self-administration access, in both groups, in conjunction with the escalation in consumption, thus making it impossible to distinguish their motivation. In a second study series, we hypothesised that the typical antipsychotic, haloperidol (HAL, 0.5mg/kg/d), but not the atypical, aripiprazole (ARI, 1mg/kg/d), would increase the pursuit of conditioned reward (CR; here sound and tone) and locomotion (LOCO) in response to amphetamine (AMPH). We found an increase in the CR response, in the HAL group, but not the ARI group, three weeks, but not one week, post treatment, as well as an increase in the LOCO, in the HAL group, but not in the ARI group, one week but not three weeks post treatment. The incoherence of the results from the two tests (CR and LOCO) renders their interpretation difficult. These studies remain to be explored more thoroughly so as to obtain more enlightened conclusions as to the influence of speed of administration and antipsychotic treatment on addiction development.

Considéré pendant très longtemps uniquement pour son rôle moteur, dans les deux dernières décennies le noyau subthalamique (NST) a fait l'objet d'études portant sur son rôle dans les processus cognitifs et motivationnels. Nous avons étudié les effets de la lésion du NST sur la prise de décision et le jeu pathologique. Nous avons observé, que la lésion du NST diminuait la prise de risque lors de choix incertain ou lors du jeu pathologique. Nous avons trouvé que la lésion du NST diminuait les comportements compulsifs lorsqu’un choix était mis en jeu. Enfin, nous avons observé que la lésion de la zona incerta avait des effets opposés à celle du NST sur la prise de risque. Nous avons montré que la SHF du NST bloquait le processus de ré-escalade de prise de d’héroïne. Dans un troisième temps, nous avons effectué des enregistrements électrophysiologiques dans une tâche comportementale. Nous avons montré que différentes populations de neurones codaient les différentes récompenses, quel que soit leur nombre ou leur nature. De plus, nous avons montré que : lors du remplacement d'une récompense, les neurones du NST se réorganisaient pour coder différemment une même récompense en fonction du contexte, répondaient spécifiquement aux erreurs dans la réalisation de la tâche spécifiques de la récompense attendue et enfin que les neurones du NST étaient capables de coder l’omission de la récompense. L'ensemble de ce travail apporte un éclairage sur l'implication du NST dans les processus motivationnels et décisionnels en en faisant notamment une cible potentielle dans le traitement de la dépendance aux drogues d’abus, au jeu pathologique et des troubles obsessionnels compulsifs. / Considered for a long time only for his motor role in the last two decades the subthalamic nucleus (STN) has been studied for its role in cognitive and motivational processes. We studied the effects of the STN lesion in decision making and pathological gambling. We observed that the lesion of STN decreased risk taking during uncertain when choosing or pathological gambling. We found that the lesion of STN decreased compulsive behaviors when a choice was put in. Finally, we observed that the lesion of shingles incerta had the opposite effect to that of the STN on risk taking. We have shown that STN HFS blocking the process of re-escalation of taking heroin. Thirdly, we performed electrophysiological recordings in a behavioral task. We showed that different populations of neurons encode different rewards, regardless of their number or nature. In addition, we showed that: when replacing a reward, the STN neurons reorganized differently to encode the same reward depending on the context, specifically meet the errors in the implementation of the specific task of the expected reward and finally STN neurons were capable of encoding the omission of reward. This work highlights the involvement of the STN in motivational and decision making process in particular a potential target in the treatment of addiction to drugs of abuse, pathological gambling and obsessive compulsive disorder.

Choisir entre l'action ou l'inaction est peut-être le type de décision le plus critique auquel un animal peut faire face. Une formalisation simple de ces choix consiste à évaluer les bénéfices attendus (nourriture, argent par exemple) ainsi que les coûts (punitions, pertes de temps ou d'argent) associés à chaque action et d'optimiser le rapport entre récompenses reçues et coûts assumés. Notre motivation à s'engager dans une action donnée dépend donc de la valeur de ce rapport. Dans le domaine de l'économie comportementale, l’optimisation de ce rapport bénéfices/coûts constitue le principe fondamental qui régule et explique le comportement des individus. Dans mes travaux de thèse, j'ai réalisé une implémentation de ces concepts venant de l'économie comportementale en utilisant une forme expérimentalement quantifiable de coûts: l'effort physique. Dans notre vie de tous les jours, si l'on nous demande de choisir entre deux options rapportant les même bénéfices mais demandant différents efforts (par exemple, travailler 3 ou 7 jours par semaine pour le même salaire), nous choisissons habituellement l'option qui nécessite la plus petite dépense d'énergie, en optant donc pour le moindre effort. Néanmoins, l'effort physique a été beaucoup moins étudié en comparaison à d'autres formes de coûts comme le fait de différer la récompense ou d'en augmenter l'incertitude. Le présent travail de recherche a donc pour but de mettre en lumière les bases neurales de la balance récompense / effort dans la prise de décision. Comprendre comment l'effort affecte la dévaluation des potentielles récompenses a un intérêt particulier pour la prise de décisions économiques mais aussi pour la clinique, étant donné que la diminution de la capacité à accepter d'avoir à exercer un effort est un symptôme-clé de nombreuses pathologies comme l'apathie ou la dépression. Nous faisons l’hypothèse que de tels désordres pourraient résulter de deux différents processus comportementaux: (a) une diminution de la sensibilité aux bénéfices futurs et/ou (b) une sensibilité excessive aux coûts potentiels. Ainsi, lorsqu'interrogés sur les raisons pour lesquelles ils ne veulent pas aller au cinéma regarder un film qu'ils apprécient, les patients apathiques peuvent déclarer que (a) le film n'est pas assez bon (soit une plus faible réponse à la valeur attendue), (b) le cinéma est trop loin (soit une plus forte sensibilité à l'effort anticipé). Afin de tester ces hypothèses, nous avons enregistré l'activité de neurones chez le singe pendant des tâches comportementales. Nous avons trouvé que d'une part, la dopamine encode la valeur de l'action future et oriente le comportement vers l'option demandant le moindre effort. D'autre part, la noradrénaline permet à l'individu de faire face à l'effort à venir en réduisant la sensibilité à l'anticipation de l'effort. En utilisant une approche pharmacologique, nous avons démontré que lorsque le niveau de noradrénaline est augmenté, les singes exercent d'avantage d'effort. En outre, nous avons montré que les potentiels locaux de champ dans le cortex pré-frontal ventro-médian, enregistrés dans une tâche comportementale identique, sont modulés par la valeur attendue et prédisent le choix du singe. En résumé, ce travail permet de départager en partie les circuits neuronaux impliqués dans le calcul de la balance récompense / effort, principalement encodée par les neurones dopaminergiques et dans les potentiels locaux de champ au niveau du cortex pré-frontal ventro-médian. Enfin, ce travail souligne le rôle de la noradrénaline dans la mobilisation de l'énergie d'un individu afin de faire face au défi que représente l'effort physique. / There is perhaps no more critical factor for the behaviour of an animal than the way it chooses between action and inaction. A simple way to formalise such choices is to evaluate the predicted benefit (e.g. food, money) and costs (e.g. punishments, losses, delays) associated with each action and optimise the rates at which rewards are received and costs avoided. Our motivation to perform a given action depends upon such value ratio. In the current behavioural economics literature, the optimisation of the benefits/costs ratio stands as the fundamental principle that regulates and explains agents’ behaviour. In my Ph.D. studies, I implement a realistic model of such concepts from behavioural economics by using an empirical type of cost: physical effort. In our everyday life, if we are asked to choose between two options that imply the same reward but different efforts (e.g., working 3 or 7 days per week for the same salary), we usually opt for the alternative that requires the slightest energy expenditure, thus the least effort. However, physical effort has been far less studied compared to other decision costs such as delay or uncertainty. The present Ph.D. work aims at highlighting the neuronal bases of such reward/effort tradeoff. Understanding how effort cost affects the discounting of potential rewards has a clear significance for economic decisions and clinics, since the reduced willingness to exert effort is a key signature of several clinical disorders such as apathy and depression We suggest that disorders such as apathy could result from two different behavioural processes: (a) a decreased responsiveness to future benefits and/or (b) an excessive sensitivity to potential costs. For instance, when asked why they would not go see a movie they like, patients may say that (a) the movie is not good enough (i.e. low responsiveness to expected value) or that (b) the theatre is too far away (i.e. high sensitivity to anticipated effort). To test our hypothesis, we combined behavioural tasks and pharmacological approach with neuron recordings in monkeys, targeting specifically two majors actors of the rewarding and effort system, dopamine and noradrenaline. We found that dopamine and noradrenaline have distinct but complementary roles. On the one hand, dopamine tracks the reward value of future outcomes and orient the behaviour towards the least effortful options. On the other hand, noradrenaline enables subjects to face the effort at hand, reducing the sensitivity to anticipated effort. Using a pharmacological approach, we found that, when we increase noradrenaline, monkeys exerted significantly more effort. Moreover, we have found that local field potentials in the ventromedial prefrontal cortex recorded in the same task encode the expected value and predict action selection. In summary, this Ph.D. work allows to disentangle some of the neuronal circuits implicated in the computation of the reward/effort tradeoff, mainly encoded by dopaminergic neurons and in the local field potential of the ventromedial prefrontal cortex. On the other hand, this work highlights the role of noradrenaline in the energization of behaviour to face the challenge represented by the physical effort.