L'obésité augmente la susceptibilité aux troubles anxieux et de l’humeur et, à son tour, un affect négatif influence les comportements alimentaires. Faisant partie du circuit de la récompense, le noyau accumbens intègre la signalisation dopaminergique avec des signaux corticaux et traduit ces informations en comportements motivés. Chez le rongeur, une alimentation riche en gras favorise des adaptations dopaminergiques au noyau accumbens et des études d'imagerie révèlent un recrutement amoindri de cette région du cerveau lors de la consommation d’aliments palatables en obésité humaine. Les altérations dopaminergiques au noyau accumbens perturbent les fonctions de récompense et contribuent fortement aux déficits motivationnels couramment observés en dépression. L'obésité induite par la diète résulte d'une surconsommation chronique d'aliments à forte densité énergétique, tels que ceux riches en gras, mais des acides gras alimentaires distincts influencent différemment la santé métabolique et l'humeur. Alors que les acides gras monoinsaturés, prédominants dans le régime méditerranéen, améliorent les paramètres du syndrome métabolique, les acides gras saturés, enrichis en produits d'origine animale et en aliments transformés, ont des actions pro-inflammatoires et leur consommation est corrélée aux symptômes dépressifs chez l’humain. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse que l'obésité induite par une diète riche en gras saturés, et non monoinsaturés, favorise l’expression de comportements anxieux et dépressifs chez la souris via des adaptations moléculaires au noyau accumbens. Afin de tester cette hypothèse, nous avons exposé des souris mâles et femelles à une diète riche en gras saturés ou monoinsaturés ou à une diète faible en gras et avons évalué le rôle de l'inflammation au noyau accumbens dans l'expression d'un phénotype anxiodépressif. Dans notre première étude, impliquant uniquement des souris mâles, nous avons constaté que, malgré une prise de poids et une adiposité similaires, seules les souris nourries avec une diète riche en gras saturés présentaient des altérations métaboliques et des comportements anxiodépressifs. De plus, ces effets étaient accompagnés d'une augmentation des niveaux de marqueurs inflammatoires dans le noyau accumbens et, par approche virale, l’inhibition spécifique de la voie pro-inflammatoire du facteur nucléaire kappa-b dans cette région était suffisante pour empêcher l'expression de comportements anxiodépressifs ainsi que de recherche compulsive de sucrose. Dans notre deuxième étude, des souris femelles ont été placées sur les mêmes 3 régimes et nous avons également observé un phénotype anxiodépressif spécifique à la diète riche en gras saturés. Contrairement aux mâles, l'inflammation n'était pas associée à l’expression de comportements anxiodépressifs. À la place, des niveaux d'œstrogènes circulants élevés et une expression diminuée du récepteur à l’estrogène bêta dans le noyau accumbens ont distingué les souris sous diète riche en gras saturés des autres. Dans notre troisième étude, nous avons induit l'obésité et des comportements anxiodépressifs chez des souris mâles en les exposant à la diète riche en gras saturés. Par une approche chimiogénétique, nous avons renversé le phénotype dépressif induit par la diète riche en gras saturés en activant les neurones du noyau accumbens exprimant le récepteur dopaminergique de type 1. De plus, nous avons mis en évidence des effets différentiels de ces neurones, en condition de diète riche en gras saturés, avec une hausse des comportements anxieux par cette même manipulation. Dans notre quatrième étude, nous évaluons le potentiel d'un nouveau co-agoniste glucagon-like peptide-1/dexaméthasone à réduire la motivation pour les aliments riches en gras et en sucre chez les souris mâles. Nous avons constaté que ce co-agoniste pouvait inhiber, de manière aiguë, la motivation à obtenir des récompenses alimentaires à la fois sous diète contrôle et suite au sevrage d’une diète riche en gras et en sucre. Le traitement prolongé avec ce composé chez des souris obèses a permis de réduire le poids corporel et l'apport alimentaire, sans favoriser de comportements anxiodépressifs ou de déficit cognitif. Dans l'ensemble, notre travail supporte le rôle du noyau accumbens dans la susceptibilité accrue à l'anxiété et à la dépression chez les personnes obèses. Nous démontrons que la composition du régime alimentaire en différents acides gras, et non seulement la teneur, influence les altérations métaboliques et de l'humeur en obésité. Nos données suggèrent que cette relation est gouvernée par des mécanismes moléculaires distincts en fonction du sexe. Enfin, ces études pourraient orienter le développement de nouvelles approches thérapeutiques traitant à la fois les composantes métaboliques et motivationnelles de l'obésité. / Obesity increases the odds for mood disorders such as depression and anxiety and, in turn, negative affect influences feeding behaviours. Part of the reward circuitry, the nucleus accumbens integrates dopaminergic signaling with cortical inputs and translates this information into goal-oriented behaviours. In rodents, high-fat feeding promotes dopaminergic adaptations in the nucleus accumbens and imaging studies reveal blunted recruitment of this brain region during palatable food consumption in human obesity. Alterations in nucleus accumbens dopamine signaling disrupt reward function and heavily contribute to the motivational deficits commonly observed in depression. Diet-induced obesity results from chronic overconsumption of energy-dense foods, such as those with a high fat content, yet distinct dietary fatty acids influence metabolic health and mood differently. While monounsaturated fatty acids, predominant in the Mediterranean diet, have overall benefits for features of the metabolic syndrome, saturated fatty acids, enriched in animal-derived products and processed foods, have pro-inflammatory actions and their consumption correlates with depressive symptoms. Thus, we hypothesized that obesity induced by a saturated, but not monounsaturated, high-fat diet promotes anxiety and depressive behaviours in mice via molecular adaptations in the nucleus accumbens. In order to test this hypothesis, we placed male and female mice on either a saturated or monounsaturated high-fat diet or a control low-fat diet and assessed the role of nucleus accumbens inflammation in mediating the expression of an anxiodepressive phenotype. In our first study, only involving male mice, we found that, despite similar weight gain and overall adiposity, only mice fed the saturated high-fat diet displayed metabolic impairments and anxiodepressive behaviours. In addition, these impairments were accompanied by enhanced levels of inflammatory markers in the nucleus accumbens and region-specific viral mediated inhibition of the pro-inflammatory nuclear factor kappa-b pathway was sufficient to prevent the expression of anxiodepressive behaviours as well as compulsive sucrose-seeking. In our second study, female mice were placed on the same 3 diets and we also observed an anxiodepressive phenotype specific to the saturated high-fat diet. In contrast to the males, inflammation was not associated to the increase in anxiodepressive behaviours. Instead, elevated circulating levels of estrogen and diminished expression of estrogen receptor beta in the nucleus accumbens distinguished mice on the saturated high-fat diet from the others. In our third study, we induced obesity and anxiodepressive behaviours in male mice by exposing them to the saturated high-fat diet. Via a chemogenetic approach, we blocked the depressive phenotype induced by saturated high-fat feeding by activating neurons of the nucleus accumbens expressing the type 1 dopamine receptor. In addition, we evidenced differential effects of these neurons, under conditions of saturated high-fat feeding, as anxiety behaviours were enhanced by this same manipulation. In our fourth study, we assess the potential of a novel glucagon-like peptide-1/dexamethasone co-agonist to reduce motivation for high-fat/high-sugar rewards in male mice. We found that this co-agonist could acutely inhibit operant response for palatable foods under both chow and withdrawal from high-fat/high-sucrose diet conditions. Prolonged treatment with this compound in diet-induced obese mice successfully reduced body weight and food intake, without promoting anxiodepressive behaviours as well as cognitive impairment. Overall, our work supports a role for the nucleus accumbens in the greater susceptibility to anxiety and depression in obese individuals. We demonstrate that diet composition in fatty acids, and not just fat content, influences metabolic and mood impairments in obesity. Our data suggests this relationship to be mediating by distinct molecular mechanisms in a sex-specific manner. Finally, these studies may orient the development of novel therapeutic approaches addressing both the metabolic and motivational components of obesity.

L'obésité, caractérisée par une prise de poids excessive et un état inflammatoire, est une maladie métabolique qui devrait être prévenue car elle constitue un facteur de risque pour les maladies cardio-métaboliques. Les régimes riches en énergie et en graisses (high fat diet - HFD) sont une des causes de l'obésité. Plusieurs études suggèrent que les lipides alimentaires peuvent modifier la signalisation neuronale, l’excitabilité et la connectivité dans les aires cérébrales impliquées dans l’homéostasie énergétique. Dans le cerveau, les acides gras (AG) modulent la prise alimentaire, la prise de poids, et, plus récemment décrit, la motivation à obtenir de la nourriture. Ces effets semblent être médiés par l'incorporation des AG et/ou par leur métabolisme intra-neuronal, des mécanismes qui sont facilités par les protéines de transport, en particulier FATP1 (fatty acid transport protein-1). Il a aussi été montré que l’obésité altère l’intensité de l’effet de la dopamine (DA) et la neurotransmission dopaminergique dans le système mésolimbique, bien reconnu pour son implication dans les systèmes de récompense. Certaines études suggèrent que les neurones DA sont capables d’intégrer les AG, et que l'oléate, un acide gras à longue chaîne (AGLC), agit sur les neurones dans l’aire tegmentale ventrale (ventral tegmental area - VTA) d'où sont issus les neurones DA. L’oléate inhiberait l’activité neuronale dopaminergique, et donc les comportements de récompense. Cependant, notre compréhension du métabolisme des AG et de leur incorporation dans le VTA est encore trop partielle. Nous avons voulu : 1) mesurer la captation d’un analogue radiomarqué d’AGLC, le *FTHA, dans diverses régions du cerveau impliquées dans la régulation de la prise alimentaire; 2) vérifier si le blocage pharmacologique de l’entrée des AG dans les cellules, via un inhibiteur de FATP1, module les effets suppresseurs de l'oléate sur la récompense alimentaire lorsqu’injecté dans le VTA; et 3) évaluer les effets d’une longue HFD sur l’accumulation de graisse dans le cerveau, la neuroinflammation, et sur la barrière hémato- encéphalique (brain blood barrier - BBB) dans les régions impliquées dans la récompense. Pour l’objectif 1, nous avons élaboré un protocole permettant de quantifier l’incorporation et l’accumulation d’AG dans le cerveau. Après une injection de *FTHA dans la veine de la queue des souris, leurs cerveaux ont été disséqués, et la radioactivité était mesurée avec un compteur gamma. Nous avons montré que le cortex préfrontal et certaines zones associées au système de récompense (striatum dorsal-DS, VTA et noyau accumbens-NAC), mais pas l'hypothalamus médiobasal (mediobasal hypothalamus – MBH), incorporent le *FTHA. De plus, le VTA et le DS affichaient des taux de radioactivité plus importants et, plus rapidement, que les autres zones d’intérêt. Nous avons aussi déterminé que 15 minutes est le temps d'incubation optimal pour mesurer le *FTHA. Pour l’objectif 2, nous avons confirmé in vitro l’action de l’inhibiteur de la FATP1. Cependant, contrairement à des travaux antérieurs de notre équipe, nous n'avons pas trouvé de différence dans les comportements de récompense suite à des injections intra-VTA d'oléate et/ou de l’inhibiteur de la FATP1. Pour l’objectif 3, des souris ont été nourries soit avec une HFD riche en AG saturées, soit avec une diète contrôle durant 20 semaines. Elles sont devenues obèses et, via des techniques immunohistochimiques, nous avons montré que la HFD avait induit une plus grande activation microgliale dans le VTA et le NAC, ainsi qu’une plus grande perméabilité de la BBB au niveau du VTA. En revanche, nous n’avons pas trouvé de différences pour la teneur en lipides, le nombre de microglies, ou les protéines de jonction de la BBB. L'interprétation de nos résultats tient compte de certaines limites dues à nos approches méthodologiques et à la petite taille de nos échantillons. Néanmoins, s’ils sont confirmés, nos travaux pourraient contribuer à mieux comprendre comment les AG circulants sont incorporés dans le cerveau. Nous avons démontré que les AGLC traversent la BBB et s’accumulent dans plusieurs zones de récompense (DS, VTA) de façon plus importante que dans le MBH, une région réputée pour être associée à l’homéostasie énergétique et à la détection des nutriments. Nous avons aussi montré que l’obésité induite par l’HFD est associée à une augmentation de la perméabilité de la BBB dans le VTA, et que l’on peut étendre au VTA la relation entre l’obésité et la neuroinflammation. Notre travail apporte de nouvelles données dans le domaine du métabolisme et de l’incorporation des AG circulants dans le cerveau ainsi que sur les conséquences potentielles d’une exposition prolongée à une HFD. Comme les AG semblent s’accumuler dans le système de récompense et qu’ils pourraient modifier le comportement alimentaire des humains, nos résultats pourraient avoir des implications en obésité. / Obesity is a preventable metabolic disorder characterized by excessive weight gain and inflammation, which predisposes to numerous cardiometabolic diseases. One of the causes of obesity is the continued consumption of an energy dense, high-fat diet (HFD). Increasing evidence suggests that lipid nutrients can modify neural signaling, excitability and connectivity in brain areas involved in energy homeostasis. Moreover, fatty acids (FA) in the brain have been shown to modulate food intake, weight gain, and, more recently, food-motivated behavior. These effects seem to be mediated by FA uptake and intra-cellular metabolism, which is facilitated by FA transport proteins such as FATP1. Obesity has been shown to induce alterations in dopamine (DA) tone and signaling in the mesolimbic system, well known for its implication in reward. Evidence suggests that DA neurons detect FAs and that oleate, a long chain fatty acid (LCFA), acts on neurons in the ventral tegmental area (VTA), where DA neurons originate, to suppress DA neural activity and food-seeking. However, our understanding of FA metabolism and its uptake into VTA is still to be refined. We sought to evaluate whether: 1) the incorporation of a radiolabeled LCFA analog, *FTHA, in brain regions implicated in the regulation of food intake; 2) blocking FA entry into cells of the VTA, using a pharmacological inhibitor of FATP1, modulates the suppressive effects of oleate on food-motivated behavior; and 3) prolonged HFD has effects on fat accumulation, neuroinflammation, and blood brain barrier (BBB) integrity and leakage in reward-related areas. Under objective 1, we developed a protocol to allow the quantification of FA uptake in the brain using tail-vein injections of *FTHA, brain dissections, and gamma counter. We found that the prefrontal cortex and reward-related areas (dorsal striatum [DS], VTA and nucleus accumbens [NAC]), but not the mediobasal hypothalamus (MBH), incorporate *FTHA, that the VTA and DS emitted proportionally more radioactivity, and may do so more rapidly, than the other brain regions assessed. We also determined that a 15-minute incubation was optimal for *FTHA detection. Under objective 2, we showed in vitro a reduction in lipid accumulation in neurons after FATP1 inhibition. However, contrary to previous experiments conducted in our lab, we found no significant difference in food-motivated behavior following an intra-VTA oleate and/or FATP1 inhibitor injection. Under objective 3, mice were fed either a HFD (high saturated FAs) or a control diet for 20 weeks. They became obese, and via immunohistochemical techniques, we found that HFD induced greater microglial activation in the VTA and NAC, and greater BBB permeability in the VTA. However, we did not find differences in cerebral lipid content, number of microglial cells, or changes in BBB tight junction proteins. Interpretation of these experiments are discussed within certain methodological limitations and the small size of our samples. Nonetheless, if confirmed, our data may provide additional insight in the transport of peripheral FAs into the brain. We showed that LCFA pass through BBB and accumulate in reward-related areas. The VTA, and DS had significantly greater accumulation of *FTHA compared to the MBH, a region traditionally associated with energy homeostasis and nutrient sensing. We also showed that diet-induced obesity is associated with increased BBB permeability in the VTA, and we extended the established relationship between obesity and neuroinflammation to the VTA. This work brings forth new insights in the realm of FA uptake and metabolism in the brain, as well as their potential impacts after prolonged exposure. Our data may have potential implications for obesity, as this facilitates this macronutrient uptake in the reward system, and may alter postprandial food-seeking behaviors in humans.

Introduction : L’altération des systèmes de récompense et de douleur serait impliquée dans le développement et le maintien de la douleur chronique. En contexte expérimental, l’arrêt d’une stimulation douloureuse et désagréable peut déclencher une sensation de plaisir (pleasant pain relief, PPR), mais contrairement aux mécanismes endogène d’inhibition de douleur (ICPM) la variabilité interindividuelle du PPR semble ne jamais avoir été étudiée. Objectifs : Étude 1) Investiguer la variabilité interindividuelle du PPR et de l’ICPM chez des sous-groupes de sujets sains ayant des réponses de douleur dynamiques similaires (analyses de trajectoires) durant un test à l’eau froide (CPT) Étude 2) Mesurer la connectivité au repos de régions du système de récompense en IRMf en lien avec le PPR. Méthode : 1) Une thermode Peltier et un CPT (10 ℃) ont été administrés séquentiellement (N=122). Le PPR a été mesuré pendant quatre minutes après l’arrêt du CPT et, 2) suite à l’application d’un gel froid en imagerie fonctionnelle (N=38). Résultats : 1) Quatre trajectoires ont été identifiées selon les réponses de douleur durant le CPT. Le PPR était corrélé aux trajectoires de douleur, mais pas l’efficacité d’ICPM. 2) Les connexions au repos, significativement corrélées au PPR, étaient les suivantes : noyau accumbens (NAcc) gauche-cortex cingulaire postérieur, NAcc gauche-cortex cingulaire antérieur dorsal, amygdale gauche-cortex préfrontal dorsolatéral, NAcc droit-cervelet crus II gauche et droit et cortex préfrontal ventromédian-cervelet crus II droit. Discussion : La sensibilisation et l’aspect désagréable moyen de douleur durant une stimulation nociceptive tonique ainsi que la connectivité au repos entre des régions modulant le plaisir (récompense) et la cognition affectent le degré de PPR. / Introduction: Alteration of reward and pain systems is related to the development of chronic pain. In experimental settings, the cessation of a painful and unpleasant stimulation has been shown to elicit a pleasant pain relief (PPR), but contrary to inhibitory conditioned pain modulation mechanisms (ICPM) inter-individual variability of PPR appears to have never been studied. Objectives: Study 1) Investigate inter-individual variability of PPR and ICPM in subgroups of healthy subjects with similar dynamic pain responses (trajectory analyses) during a cold pressor test (CPT) Study 2) Measure resting state functional connectivity with regions of the reward system related to PPR. Method: 1) Peltier thermode and CPT (10℃) were administered sequentially (N=122). The PPR was measured for four minutes after CPT offset 2) PPR was measured (N=38) following the application of a cold gel during functional imaging. Results: 1) Four trajectories were identified based on pain responses during CPT. PPR was correlated with pain trajectories, but not the efficacy of ICPM. 2) Resting state connections, significantly correlated with PPR, were the following: left nucleus accumbens (NAcc)-posterior cingulate cortex, left NAcc-dorsal anterior cingulate cortex, left amygdala-dorsolateral prefrontal cortex, right NAcc-left and right cerebellum crus II and ventromedial prefrontal cortex-right cerebellum crus II. Discussion: Sensitization and average pain unpleasantness during tonic nociceptive stimulation, as well as connectivity between regions modulating pleasure (reward) and cognition, affect the degree of PPR.

Bien que les individus atteints de schizophrénie présentent un risque élevé de manifester des comportements agressifs par rapport à la population générale, peu d'efforts ont été consacrés à élucider les mécanismes neurocognitifs sous-jacents à cette augmentation. L'objectif de cette thèse était d'étudier les processus susceptibles d'être perturbés dans cette population spécifique de patients, notamment le traitement des émotions, le contrôle cognitif et le traitement de la récompense. À cette fin, nous avons eu recours à l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle basée sur des tâches, à de grands échantillons et à des groupes de contrôle appropriés de patients et de non-patients. Dans le premier échantillon de participants, nous avons évalué les altérations neurofonctionnelles chez des hommes souffrant de schizophrénie et ayant des antécédents de comportements agressifs en utilisant une tâche de traitement des émotions basée sur des images émotionnelles standardisées. Dans la première étude, les hommes violents atteints de schizophrénie ont montré une augmentation de la réponse du cortex cingulaire antérieur (ACC) aux images négatives, contrairement aux sujets sains et schizophrènes non-violents. La deuxième étude a approfondi ces résultats en identifiant une topologie perturbée de connectivité fonctionnelle basée sur la tâche au sein du réseau de la saillance émotionnelle pendant le traitement des émotions negatives. Ceci suggère une intégration inefficace des informations par l'ACC entre les régions frontales et limbiques. Ensemble, ces résultats soulignent l'importance de l'ACC dans la neurobiologie des comportements agressifs dans la schizophrénie. Dans le deuxième échantillon de participants, nous avons évalué le contrôle cognitif et le traitement de la récompense dans l'agression. Dans la troisième étude, nous avons examiné l'interaction entre le traitement des émotions négatives et le contrôle cognitif chez les hommes atteints de schizophrénie et ayant des antécédents de violence en emplyant une tâche Go-NoGo émotionnelle utilisant des stimuli de visages neutres et en colère. Nous avons constaté une activation réduite dans le cortex préfrontal dorsolatéral chez les hommes violents atteints de schizophrénie, en particulier lorsqu'ils inhibaient une réponse en regardant des visages en colère. Ces résultats indiquent une incapacité à recruter une région centrale du réseau de contrôle cognitif dans le contexte de la colère. Dans la quatrième étude, nous avons cherché à investiguer l'altération de la prise de décision liée à la récompense et son association avec l'agressivité dans la schizophrénie en utilisant le Balloon Analogue Risk Task. La tâche n'a pas fait ressortir de différences entre les hommes violents et non violents atteints de schizophrénie. Néanmoins, nous avons observé des activations plus élevées dans le striatum et l'insula en réponse à des événements de récompense, suggérant potentiellement que la surévaluation des stimuli de récompense peut être à la base des capacités de prise de décision altérées des individus atteints de schizophrénie. Cette thèse est la première à identifier des altérations de l'activité cérébrale fonctionnelle et de la connectivité pendant le traitement des émotions négatives chez des hommes agressifs atteints de schizophrénie. C'est également la première à observer des mécanismes neuronaux altérés impliqués dans l'interaction entre le contrôle cognitif et le traitement de la colère chez des hommes violents atteints de schizophrénie. / Despite individuals with schizophrenia being at an elevated risk for aggressive behaviors compared to the general population, limited efforts have been devoted to understanding the neurocognitive mechanisms underlying the increase. The objective of this dissertation was to investigate processes thought to be disrupted in this specific patient population including emotion processing, cognitive control, and reward processing. To this end, we utilized task-based functional magnetic resonance imaging, large samples, and appropriate patient and non-patient control groups. In the first sample of participants, we assessed neurofunctional alterations in men with schizophrenia and a history of aggressive behaviors using an emotional processing task based on standardized affective photographs. In the first study, violent men with schizophrenia displayed increased anterior cingular cortex (ACC) response to negative images as opposed to non-violent healthy individuals and individuals with schizophrenia. The second study expanded on these results by identifying disrupted task-based functional connectivity topology within the emotional-salience network during negative emotion processing suggestive of inefficient information integration by the ACC between frontal and limbic regions. Together, these highlight the importance of the ACC in the neurobiology of aggressive behaviors in schizophrenia. In the second sample of participants, we assessed cognitive control and reward processing in aggression. In the third study, we investigated the interaction between negative emotion processing and inhibitory control among men with schizophrenia and a history of violence by employing an affective Go-NoGo task utilizing angry and neutral face stimuli. We found a reduced activation in the dorsolateral prefrontal cortex in violent men with schizophrenia specifically when inhibiting a response while viewing angry faces. These results are indicative of an inability to recruit a core region of the cognitive control network in the context of anger. In the fourth study, we aimed to investigate impaired reward-related decision-making and its association with aggression in schizophrenia using the Balloon Analogue Risk Task. The task did not elicit differences between violent and non-violent men with schizophrenia. Nevertheless, we observed increased activations in the striatum and insula in response to reward events potentially suggesting that overvaluation of outcome stimuli may underlie the impaired decision-making abilities of individuals with schizophrenia. This dissertation is the first to identify alterations in functional brain activity and connectivity during the processing of negative emotions among aggressive men with schizophrenia. This is also the first to observe impaired neural mechanisms involved in the interaction between cognitive control and anger processing among violent men with schizophrenia.

Depuis quelques décennies, la consommation de cannabis et son usage thérapeutique sont le sujet de nombreux débats. Le cannabis est la drogue illicite la plus consommée au monde et cette consommation se trouve dix fois plus élevée chez les patients atteints de schizophrénie que dans la population générale. L’hypothèse d’une automédication initialement proposée afin d’expliquer la consommation élevée de cannabis chez les patients atteints de schizophrénie est maintenant remise en question. En effet, les rapports indiquant une aggravation des symptômes plutôt qu’une amélioration suite à une consommation à long terme sont de plus en plus nombreux. Sachant que le cannabis peut induire des effets soit plaisants soit aversifs, la question se pose à savoir si une prédominance de la valence motivationnelle positive ou une diminution de la valence négative du cannabis peut expliquer la consommation élevée parmi les individus ayant un diagnostic de schizophrénie? Bien qu’un grand nombre de recherches pré-cliniques aient été menées chez l’animal normal pour évaluer l’effet motivationnel du Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) et autres cannabinoïdes synthétiques, aucune n’a abordé cette problématique dans un modèle animal de la schizophrénie. Cette lacune nous a donc amené à étudier la valence motivationnelle du THC et de l’agoniste cannabinoïde WIN55,212-2 (WIN) dans un modèle animal de la schizophrénie: la lésion néonatale de l’hippocampe ventral (NVHL). Dans le premier article, nous présentons les résultats de quatre expériences. Une première avait pour objectif de déterminer si la procédure expérimentale que nous avons utilisée permettait de reproduire des signes distinctifs du modèle animal de la schizophrénie. Par la suite, nous avons évalué i) l’effet d’une dose de WIN sur l’activité locomotrice spontanée et ii) la valence motivationnelle du THC (0.5 mg/kg, i.p) et du WIN (1 mg/kg, i.p) chez les rats adolescents (jour post-natal 28-40, PD28-40) et adultes (PD56) au moyen du paradigme de préférence de place conditionnée (PPC). Tel qu’attendu, la réponse locomotrice à l’amphétamine (0.75 et 1.5 mg/kg) chez les rats NVHL adultes était supérieure à celle des rats contrôles (test distinctif du modèle). Le THC a induit une tendance aversive chez les rats contrôles adultes. Enfin, le WIN a stimulé l’activité locomotrice et induit une aversion significative chez les rats adultes NVHL. Dans un deuxième article, nous avons évalué la valence motivationnelle du THC (0.5 mg/kg), du WIN (1 et 3 mg/kg) et l’effet de l’amphétamine au moyen du paradigme d’autostimulation électrique intracérébrale (ASI). Les résultats montrent que : i) l’effet amplificateur de l’amphétamine sur l’ASI était de plus courte durée chez les rats NVHL; ii) le THC produit une légère atténuation de la récompense chez les rats contrôles tandis que le WIN a produit une atténuation plus prononcée de la récompense chez les rats NVHL, un effet qui a été bloqué par l’antagoniste aux récepteurs CB1, le AM251 (3 mg/kg). Pour la première fois les résultats suggèrent une altération du système endocannabinoïde dans un modèle animal de la schizophrénie. Ils indiquent qu’une exposition aigüe conduit à une prédominance de la valence négative. Bien qu’en apparente contradiction avec les études cliniques, ces résultats soulignent l’importance du contexte socio-environnemental pour expliquer les effets du cannabis chez les patients. De plus ils encouragent les futures études à évaluer cette valence sur un modèle d’exposition chronique. / Over the past few decades, the cannabis consumption and its therapeutic use have been the subject of many debates. Cannabis is the most widely used illicit drug and among patients with a diagnosis of schizophrenia, its consumption is ten times higher than in the general population. The self-medication hypothesis that has been initially proposed to account for the co-morbidity schizophrenia – cannabis is now questioned on the basis of several reports showing that long term cannabis consumption worsen schizophrenia symptoms in patients. Knowing that cannabis can provoke both rewarding and aversive effects in human and in animal, the following question can be raised: can co-morbidity schizophrenia – cannabis be explained by a salient positive or a blunted negative motivational valence of cannabis? Even though many pre-clinical studies have been carried out in normal animals on the motivational effects of Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) or other synthetic cannabinoids, none has measured these effects in an animal model of schizophrenia. On the basis of this, we undertook a series of studies on the motivational valence of THC and the cannabinoid agonist WIN55,212-2 (WIN) in an animal model of schizophrenia : the neonatal ventral hippocampus lesion (NVHL). In the first report, we present the results of four studies. The first was aimed at showing that the experimental procedures that we used reproduced some abnormal features of the animal model. Then we evaluated i) the effect of WIN (1 mg/kg) on spontaneous locomotor activity and ii) the motivational valence of THC (0.5 mg/kg) and WIN (1 mg/kg) in the young (post-natal day 28-40, PD28-40) and adult (PD56) rats with the conditioned place-preference paradigm (CPP). As expected, amphetamine produced a higher locomotor activity in NVHL rats, an effect observed at PD56 and not at PD35 (NVHL usual test). THC tended to induce an aversion in control rats at PD56 while WIN produced a significant aversion at PD56 in NVHL rats only. We also assessed, in a second report, the valence of THC (0.5 mg/kg) and WIN (1 and 3 mg/kg), and amphetamine (0.75 mg/kg) using the brain stimulation reward paradigm. Results show that i) the enhancement effect of amphetamine on reward was shorter in adult NVHL rats; ii) THC induced a weak reward attenuation in control rats while WIN produced a marked dose-dependent attenuation in NVHL rats; this effect of WIN was blocked by AM251 (3 mg/kg), an antagonist at CB1 receptors. For the first time, these results suggest that the endogenous cannabinoid system is altered in this animal model of schizophrenia. They indicate that an acute exposure leads to a predominance of negative valence. Even if this seems contradictory with clinical studies, these results highlight the interconnection between the drug and the socio-environment aspects. In addition, they encourage future studies to evaluate this valence on a chronic exposure paradigm with this animal model of schizophrenia.

La prise de décision est un processus computationnel fondamental dans de nombreux aspects du comportement animal. Le modèle le plus souvent rencontré dans les études portant sur la prise de décision est appelé modèle de diffusion. Depuis longtemps, il explique une grande variété de données comportementales et neurophysiologiques dans ce domaine. Cependant, un autre modèle, le modèle d’urgence, explique tout aussi bien ces mêmes données et ce de façon parcimonieuse et davantage encrée sur la théorie. Dans ce travail, nous aborderons tout d’abord les origines et le développement du modèle de diffusion et nous verrons comment il a été établi en tant que cadre de travail pour l’interprétation de la plupart des données expérimentales liées à la prise de décision. Ce faisant, nous relèveront ses points forts afin de le comparer ensuite de manière objective et rigoureuse à des modèles alternatifs. Nous réexaminerons un nombre d’assomptions implicites et explicites faites par ce modèle et nous mettrons alors l’accent sur certains de ses défauts. Cette analyse servira de cadre à notre introduction et notre discussion du modèle d’urgence. Enfin, nous présenterons une expérience dont la méthodologie permet de dissocier les deux modèles, et dont les résultats illustrent les limites empiriques et théoriques du modèle de diffusion et démontrent en revanche clairement la validité du modèle d'urgence. Nous terminerons en discutant l'apport potentiel du modèle d'urgence pour l'étude de certaines pathologies cérébrales, en mettant l'accent sur de nouvelles perspectives de recherche. / Decision‐making is a computational process of fundamental importance to many aspects of animal behavior. The prevailing model in the experimental study of decision‐making is the drift‐diffusion model, which has a long history and accounts for a broad range of behavioral and neurophysiological data. However, an alternative model – called the urgency‐gating model – has been offered which can account equally well for much of the same data in a more parsimonious and theoretically‐sound manner. In what follows, we will first trace the origins and development of the DDM, as well as give a brief overview of the manner in which it has supplied an explanatory framework for a large number of behavioral and physiological studies in the domain of decision‐making. In so doing, we will attempt to build a strong and clear case for its strengths so that it can be fairly and rigorously compared to potential alternative models. We will then re‐examine a number of the implicit and explicit theoretical assumptions made by the drift‐diffusion model, as well as highlight some of its empirical shortcomings. This analysis will serve as the contextual backdrop for our introduction and discussion of the urgency‐gating model. Finally, we present a novel experiment, the methodological design of which uniquely affords a decisive empirical dissociation of the models, the results of which illustrate the empirical and theoretical shortcomings of the drift‐diffusion model and instead offer clear support for the urgency‐gating model. We finish by discussing the potential for the urgency gating model to shed light on a number of clinical disorders, highlighting a number of future directions for research.

La reconnaissance touche toutes les personnes et de nombreux domaines. La complexité sémantique du concept tend à rendre floues sa représentation et son utilisation. Le concept de reconnaissance s’inscrit dans des interrogations transdisciplinaires: philosophiques, psychologiques, sociologiques, biologiques et anthropologiques en particulier. Ce concept est de plus en plus utilisé en sciences de gestion. À l’heure du multiculturalisme, des crises économiques, d’une gestion de plus en plus impersonnelle de l’humain, et de la perte de sens du travail, les chercheurs et praticiens s’interrogent sur les modalités d’une bonne reconnaissance et sur les coûts engendrés par les défauts de reconnaissance au travail. En effet, replacer l’Homme au cœur du travail et assurer le respect réciproque des différents acteurs, non-hiérarchiques comme hiérarchiques, devient une nécessité.Cet objet de recherche est encore émergent en sciences de gestion. Il est pourtant au fondement de phénomènes d’actualité, notamment la gestion de la diversité et de la responsabilité sociale. Il est donc la cible d’enjeux moraux. Au regard des impacts liés à la dépersonnalisation du travail, de plus en plus d’individus, du haut en bas de la hiérarchie dans les organisations, s’interrogent sur les enjeux sociaux et économiques du manque de reconnaissance et de la gestion de la reconnaissance. Cette thèse vise à mettre en évidence les liens forts qui existent entre la reconnaissance et la performance, notamment lorsque les organisations visent une performance socio-économique durable.La première partie explicite les fondements conceptuels et méthodologiques de la recherche, et présente nos terrains d’expérimentations. Le concept de reconnaissance est abordé sous un angle polysémique et transdisciplinaire. La justification de la méthodologie, l’exploitation de plus de 400 entretiens, issus de 12 organisations, avec l’ensemble des catégories de personnel, et l’étude de deux cas longitudinaux, attestent de la robustesse du travail de recherche.La seconde partie explique l’origine socialement construite de la reconnaissance au regard de l’histoire de chaque individu. Elle analyse sa dimension perceptive et symbolique. Nous proposons une nomenclature du système de reconnaissance et inventorions un certain nombre de facteurs transversaux qui influencent les perceptions de reconnaissance et leurs impacts sur les sentiments de satisfaction et d’insatisfaction. Enfin, nous étudions l’influence de trois variables (la taille de l’organisation, le niveau hiérarchique et le secteur d’activité) sur les attentes de reconnaissance.La troisième partie analyse deux cas longitudinaux et établit des liens entre la reconnaissance et la performance. Nous évaluons les coûts liés aux mauvaises pratiques de reconnaissance et au manque de reconnaissance. Nous catégorisons deux systèmes de reconnaissance dialectiques présents dans les organisations et apportons des résultats relatifs aux pratiques mises en place. Nous proposons enfin des pistes d’amélioration de la reconnaissance, pour développer une performance socio-économique durable à travers l’élaboration du concept de « reconnaissance activatrice ». / Recognition affects every one in a lot of situation. Because it’s semantic complexity, the concept is not easy to clearly define and use it. Miscellaneous branches as : Philosophy, psychology, Sociology, Biology or Anthropology, are wondering by this concept of recognition. This concept is still used more and more by the Management Sciences. This period is marked by development of multiculturalism, the appearance of economic crisis, an increase of impersonal management of the human being and a loss of work sense. So, researchers and practitioners are thinking about the way over to set forth right recognition rules and about the costs created by the defects of recognition at work. Indeed, it becomes a necessity to place Man into the heart of the work and secure a mutual respect between the various actors, hierarchical or not.This research object is emerging in the field of Management Sciences. However, it is the basis of currents events, especially concerning the diversity management and the social responsibility. So, the subject is really at the focal point of moral stakes. Facing the impacts sourced by the depersonalization into the working organizations, more and more people from the bottom to the top of theirs hierarchy are questioning on the social and economic stakes coming from missing recognition and recognition management. This thesis aims at to place in an obvious position the strong links existing between recognition and performance, especially when the organizations want sustainable socioeconomic performances.The first part of the thesis clarify the abstract and methodological bases of these investigations and set out our experimentations fields. The recognition concept is approached under a polysemic and interdisciplinary angle. The justification of the methodology, the exploitation of more than 400 interviews from 12 organizations with the whole employee’s grades and the study of two longitudinal cases testify the robustness of the research work.The second part explain the socially constructed origin of recognition according to the history of each person. It analyzes its perceptive and symbolical aspects. We propose a list of the system of recognition and make an inventory of several transverse factors acting upon the recognition perceptions and their impacts on the feelings of satisfaction and dissatisfaction. At last, we study the influence of three variables : the organization size, the hierarchical level and the business branch, upon the recognition expectations.The third part analyzes two longitudinal cases and establishes links between recognition and performance. We estimate the costs connected to the bad practices in recognition and to the lack of recognition. We categorize two dialectical recognition systems into the organizations and bring results according to these practices. At last, we suggest some possibilities for a recognition enhancement aiming to develop sustainable socioeconomic performances by the elaboration of concept : « activating recognition ».

La ghréline acylée, une hormone produite par l’estomac, favorise la prise de poids corporel, majoritairement sous forme de masse grasse, par le biais de divers mécanismes centraux et périphériques via le récepteur sécrétagogue de l’hormone de croissance (GHSR). Le GHSR est un récepteur couplé aux protéines G qui, en plus de répondre à la ghréline acylée, possède une signalisation indépendante de la ghréline par le biais de son activité constitutive ou par une modulation de réponses dopaminergiques via oligomérisation du GHSR avec des récepteurs dopaminergiques. Malgré les puissantes réponses pharmacologiques à la ghréline acylée, des modèles animaux capables d’appréhender la complexité du système ghréline acylée-GHSR in vivo manquent, ce qui a considérablement ralenti l’élucidation des rôles physiologiques de cette hormone et de son récepteur. En effet, les modèles génétiques murins générés jusqu’à présent manquent de spécificité au niveau de l’hormone (incapacité à discriminer la ghréline acylée de la ghréline désacylée), et/ou au niveau du GHSR (incapacité à discriminer les différents modes de signalisation du GHSR). Dans ce contexte, de nouveaux modèles qui impacteraient de façon différentielle les voies de signalisation du GHSR seraient des outils pertinents pour contribuer au déchiffrage du système ghréline acylée-GHSR in vivo. Nous nous sommes ainsi attachés à caractériser un modèle de rats porteur d’une mutation ponctuelle dans le Ghsr qui prédit la délétion d’un domaine régulateur dans l’extrémité C-terminale du GHSR (GhsrQ343X). Dans des modèles cellulaires, nous avons montré que cette mutation découple le GHSR des processus d’internalisation du récepteur et de recrutement de la β-arrestine induits par la ghréline acylée, tout en augmentant la réponse aux agonistes du GHSR dans la voie des protéines G. Conformément à ce mécanisme, les rats mutants homozygotes GhsrM/M ont une réponse accrue à l’administration d’agonistes du GHSR sur le plan de la libération d’hormone de croissance, de la prise alimentaire ou de l’activité locomotrice. L’exploration physiologique et comportementale des rats GhsrM/M indique que la mutation GhsrQ343X est associée à une augmentation du poids et de l’adiposité indépendamment de la prise alimentaire, une diminution de l’oxydation globale des acides gras, de la flexibilité métabolique et de la tolérance au glucose, sans impact critique sur la prise alimentaire homéostatique. En outre, étant donné que la mutation GhsrQ343X n’augmente pas les niveaux circulants de ghréline, le phénotype métabolique général des rats GhsrM/M est en accord avec une sensibilité augmentée du GHSR en réponse au tonus endogène de ghréline acylée. Enfin, des résultats préliminaires suggèrent que la mutation GhsrQ343X pourrait être associée à des altérations relatives aux fonctions de récompense et de mémoire dont les mécanismes sous-jacents restent à décrypter. En résumé, nous proposons le modèle de rat mutant GhsrQ343X comme un nouvel outil, plus spécifique que les modèles murins d’invalidation génétique, pour explorer in vivo la signalisation du GHSR dans diverses fonctions biologiques, et à plus long terme aider au design de composés pharmacologiques ciblant le GHSR efficaces dans un cadre clinique. / The stomach-derived hormone acyl ghrelin promotes body weight gain, mostly in the form of fat mass, by means of several central and peripheral mechanisms mediated by the growth hormone secretagogue receptor (GHSR). The GHSR is a G protein-coupled receptor that, in addition to respond to acyl ghrelin, displays agonist-independent signaling through high constitutive activity and possibly heteromerization with dopamine receptors. Despite the potent biological properties of exogenous acyl ghrelin, the lack of animal models able to apprehend the complexity of the acyl ghrelin-GHSR system in vivo has been hampering the elucidation of its physiological roles. Indeed, genetic mouse models generated so far lack specificity either at the level of the hormone (not able to discriminate between acyl ghrelin versus desacyl ghrelin) and/or at the level of the GHSR (not able to discriminate between GHSR signaling modes). In this context, new models differentially affecting GHSR signaling pathways would represent valuable tools to decipher the acyl ghrelin-GHSR system in vivo. We therefore aimed at characterizing a new rat model carrying a point mutation in Ghsr that predicts truncation of a regulatory domain in the C-terminus, the GhsrQ343X mutation. In cellular models, this mutation was found to uncouple the GHSR from agonist-dependent receptor internalization and β-arrestin recruitment, while enhancing GHSR responsiveness in the G protein pathway. Accordingly, homozygous mutant GhsrM/M rats show enhanced responsiveness to exogenous GHSR agonists in terms of growth hormone release, food intake and locomotor activity. Physiological and behavioral exploration of GhsrM/M rats supports that the GhsrQ343X mutation is associated with increased body weight gain and adiposity independently of calorie intake, reduced whole-body fat oxidation, metabolic flexibility and glucose tolerance, without any critical impact on homeostatic feeding behavior. Moreover, given that circulating ghrelin levels are not increased by the GhsrQ343X mutation, the overall metabolic phenotype of GhsrM/M rats is consistent with enhanced GHSR sensitivity to the endogenous tone of acyl ghrelin. Furthermore, preliminary results suggest that the GhsrQ343X mutation could be associated with behavioral alterations related to reward and memory functions, through mechanisms that remain to be elucidated. Altogether, we propose the GhsrQ343X mutant rat model as a novel tool, more specific than knockout mouse models in its mechanism-of-action, to explore GHSR signaling across biological functions in vivo, and ultimately help in the design of efficient GHSR-targeting drugs.

Le tabagisme est reconnu comme une dépendance comparable aux autres dépendances : alcool, opiacées et autres psycho-stimulants. Les mécanismes responsables de l'initiation et du maintien de l'addiction sont également impliqués dans les déviations comportementales en général, comme les déviations nutritionnelles, les compulsions.... La nicotine de la feuille de tabac est très toxique, dès son absorption, elle atteint le cerveau et tout l'organisme, active ses récepteurs et produit des effets toxiques et des adaptations homéostatiques. L'importance de ses effets va dépendre de la dose, du mode d'administration, de la chronicité, de l'effet considéré, du génome considéré et des interactions avec son principal dérivé, la cotinine. La cotinine résulte de l'addition d'un atome d'oxygène en position α du noyau pyrrolidine. Les conséquences de cette métabolisation ont été évaluées, dans l'étude présente, en partant des structures chimiques de ces deux alcaloïdes jusqu'à l'isolement des mécanismes biochimiques, neurochimiques, moléculaires et comportementaux de leurs actions. Ces différents mécanismes ont été validés par une étude intégrative en pointant le monoxyde d'azote NO comme un médiateur de la dépendance tabagique, en accord avec les données de l'étude bibliographique qui impliquent ce même médiateur dans toutes les dépendances. Les mécanismes à la base des prédispositions, le début et les raisons de l'évolution vers un état dépendant et les raisons des rechutes font l'objet d'intenses investigations. Les travaux dans ce domaine suggèrent que certaines modifications des protéines transmettent un signal de longue durée et que les espèces réactives de l'oxygène et du nitrogène sont à la base des mécanismes de potentialisation et de dépression à long terme. Notre travail montre une absence de toxicité pour la cotinine [422,423], une activité psychostimulante pure [414], une pharmacologie nouvelle non nicotinique [416,417,419,422,423], un passage actif [415] dans le cerveau régulé par le système nicotinique périphérique [412,421], la forme endogène et exogène de la cotinine [424], la médiation d'activité anti stress du récepteur p40 de la cotinine [420] et son homologie avec les protéines humaines impliquées dans les réactions inflammatoires [36,161], stimulatrice paracrine de la croissance cellulaire [55], un rôle dans la libération de dopamine, la production d'un stress oxydant par l'administration de la cotinine [418], un renforcement dans le contexte des approches flexibles, la participation forte des états émotionnels et d'anxiété à l'action anxiolytique de l'administration et anxiogène du retrait de la cotinine. Ils permettent de proposer que la nicotine agit directement et indirectement par sa conversion en cotinine. Cette dernière agit par ses récepteurs, au niveau central par la p40, pour moduler les taux de dopamine avec des conséquences sur l'apprentissage, la récompense, le stress oxydatif, l'anxiété et les réponses potentialisées et déprimées à long terme. Comme conclusion, nos travaux permettent de proposer de nouvelles cibles pharmacologiques, méthodes et concepts permettant de comprendre à l'échelle biochimique, neurochimique, moléculaire et comportemental l'addiction tabagique. L'espoir est d'utiliser ces connaissances pour différencier les susceptibilités et développer de nouvelles approches préventives et thérapeutiques.

Les mammifères ont la capacité de suivre différents comportements de navigation, définis comme des " stratégies " ne faisant pas forcément appel à des processus conscients, suivant la tâche spécifique qu'ils ont à résoudre. Dans certains cas où un indice visuel indique le but, ils peuvent suivre une simple stratégie stimulus-réponse (S-R). À l'opposé, d'autres tâches nécessitent que l'animal mette en oeuvre une stratégie plus complexe basée sur l'élaboration d'une certaine représentation de l'espace lui permettant de se localiser et de localiser le but dans l'environnement. De manière à se comporter de façon efficace, les animaux doivent non seulement être capables d'apprendre chacune de ces stratégies, mais ils doivent aussi pouvoir passer d'une stratégie à l'autre lorsque les exigences de l'environnement changent. La thèse présentée ici adopte une approche pluridisciplinaire - comportement, neurophysiologie, neurosciences computationnelles et robotique autonome - de l'étude du rôle du striatum et du cortex préfrontal dans l'apprentissage et l'alternance de ces stratégies de navigation chez le rat, et leur application possible à la robotique. Elle vise notamment à préciser les rôles respectifs du cortex préfrontal médian (mPFC) et de différentes parties du striatum (DLS :dorsolateral ; VS : ventral) dans l'ensemble de ces processus, ainsi que la nature de leurs interactions. Le travail expérimental effectué a consisté à : (1) étudier le rôle du striatum dans l'apprentissage S-R en : (a) analysant des données électrophysiologiques enregistrées dans le VS chez le rat pendant une tâche de recherche de récompense dans un labyrinthe en croix ; (b) élaborant un modèle Actor-Critic de l'apprentissage S-R où le VS est le Critic qui guide l'apprentissage, tandis que le DLS est l'Actor qui mémorise les associations S-R. Ce modèle est étendu à la simulation robotique et ses performances sont comparées avec des modèles Actor-Critic existants dans un labyrinthe en croix virtuel ; (2) Dans un deuxième temps, le rôle du striatum dans l'apprentissage de stratégies de type localisation étant supposé connu, nous nous sommes focalisés sur l'étude du rôle du mPFC dans l'alternance entre stratégies de navigation, en effectuant des enregistrements électrophysiologiques dans le mPFC du rat lors d'une tâche requiérant ce type d'alternance. Les principaux résultats de ce travail suggèrent que : (1) dans le cadre S-R : (a) comme chez le singe, le VS du rat élabore des anticipations de récompense cohérentes avec la théorie Actor-Critic ; (b) ces anticipations de récompense peuvent être combinées avec des cartes auto-organisatrices dans un modèle Actor-Critic obtenant de meilleures performances que des modèles existants dans un labyrinthe en croix virtuel, et disposant de capacités de généralisation intéressantes pour la robotique autonome ; (2) le mPFC semble avoir un rôle important lorsque la performance de l'animal est basse et qu'il faut apprendre une nouvelle stratégie. D'autre part, l'activité de population dans le mPFC change rapidement, en correspondance avec les transitions de stratégies dans le comportement du rat, suggérant une contribution de cette partie du cerveau dans la sélection flexible des stratégies comportementales. Nous concluons ce manuscrit par une discussion de nos résultats dans le cadre de travaux précédents en comportement, électrophysiologie et modélisation. Nous proposons une nouvelle architecture du système préfronto-striatal chez le rat dans laquelle des sous-parties du striatum apprennent différentes stratégies de navigation, et où le cortex préfrontal médian décide à chaque instant quelle stratégie devra régir le comportement du rat.