Du fait de sa complexité, le fonctionnement du cerveau est exploré par des méthodes très diverses, telles que la neurophysiologie et les neurosciences cognitives, et à des échelles variées, allant de l'observation de l'organe dans son ensemble jusqu'aux molécules impliquées dans les processus biologiques. Ici, nous proposons une étude à l'échelle cellulaire qui s'intéresse à deux briques élémentaires du cerveau : les neurones et les cellules gliales. L'approche choisie est la biophysique, de part les outils utilisés et les questions abordées sous l'angle de la physique. L'originalité de ce travail est d'utiliser des cellules primaires du cerveau dans un souci de proximité avec l'in vivo, au sein de systèmes in vitro dont la structure chimique et physique est contrôlé à l'échelle micrométrique. Utilisant les outils de la microélectronique pour un contrôle robuste des paramètres physico-chimiques de l'environnement cellulaire, ce travail s'intéresse à deux aspects de la biologie du cerveau : la polarisation neuronale, et la sensibilité des cellules gliales aux propriétés mécaniques de leur environnement. A noter que ces deux questions sont étroitement imbriquées lors de la réparation d'une lésion. La première est cruciale pour la directionalité de la transmission de signaux électriques et chimiques et se traduit par une rupture de symétrie dans la morphologie du neurone. La seconde intervient dans les mécanismes de recolonisation des lésions, dont les propriétés mécaniques sont altérées., Les études quantitatives menées au cours de cette thèse portent essentiellement sur la phénoménologie de la croissance de ces deux types de cellules et leur réponse à des contraintes géométriques ou mécaniques. L'objectif in fine est d'élucider quelques mécanismes moléculaires associés aux modifications de la structure cellulaire et donc du cytosquelette. Un des résultats significatifs de ce travail est le contrôle de la polarisation neuronale par le simple contrôle de la morphologie cellulaire. Ce résultat ouvre la possibilité de développer des architectures neuronales contrôlées in vitro à l'échelle de la cellule individuelle. / The complex structure of the brain is explored by various methods, such as neurophysiology and cognitive neuroscience. This exploration occurs at different scales, from the observation of this organ as a whole entity to molecules involved in biological processes. Here, we propose a study at the cellular scale that focuses on two building elements of brain: neurons and glial cells. Our approach reachs biophysics field for two main reasons: tools that are used and the physical approach to the issues. The originality of our work is to keep close to the in vivo by using primary brain cells in in vitro systems, where chemical and physical environments are controled at micrometric scale. Microelectronic tools are employed to provide a reliable control of the physical and chemical cellular environment. This work focuses on two aspects of brain cell biology: neuronal polarization and glial cell sensitivity to mechanical properties of their environment. As an example, these two issues are involved in injured brains. The first is crucial for the directionality of the transmission of electrical and chemical signals and is associated to a break of symmetry in neuron morphology. The second occurs in recolonization mechanisms of lesions, whose mechanical properties are impaired. During this thesis, quantitative studies are performed on these two cell types, focusing on their growth and their response to geometrical and mechanical constraints. The final aim is to elucidate some molecular mechanisms underlying changes of the cellular structure, and therefore of the cytoskeleton. A significant outcome of this work is the control of the neuronal polarization by a simple control of cell morphology. This result opens the possibility to develop controlled neural architectures in vitro with a single cell precision.

Bien que la lutte contre le tabagisme passif se soit récemment accentuée, la fumée de tabac demeure un des principaux polluants atmosphériques d’intérieur. Le tabagisme passif génère des réactions cardiovasculaires néfastes qui, lors d’expositions répétées, augmentent le risque de mortalité cardiovasculaire. Le but des travaux réalisés a été de repenser la toxicité cardiovasculaire aiguë de la pollution de l’air par la fumée de tabac, en analysant plus particulièrement le rôle joué par la nicotine sur les déterminants endothéliaux et sympathiques du tonus vasculaire.<p>Nous avons tout d’abord caractérisé, chez des volontaires sains non-fumeurs, les réactions vasculaires provoquées par une heure d’inhalation passive de fumée de tabac ou de fumée non tabagique.1 Nos résultats démontrent que le tabagisme passif provoque une réflexion plus précoce de l’onde de pouls au niveau aortique ainsi qu’une perte de la capacité vasodilatatrice microvasculaire dépendante de l’endothélium. De plus, nous avons observé que ces réactions sont spécifiques à la fumée de tabac, et perdurent plusieurs dizaines de minutes après l’arrêt de l’exposition. Le stimulus nicotinique exerce un rôle prédominant dans les changements de réflexion d’onde de pouls. Cependant, l’interprétation du rôle joué par la nicotine dans la toxicité endothéliale du tabagisme passif est limitée in vivo par les effets de la nicotine sur d’autres déterminants du tonus vasculaire, tel que le système orthosympathique. <p>Nous avons dès lors spécifiquement comparé, à l’aide d’un modèle d’aorte isolée de rats, les effets d’extraits de fumée de tabac, de fumée non tabagique et de nicotine pure sur la fonction endothéliale et la production radicalaire.2 Chaque type de fumée a entraîné une augmentation similaire de la production radicalaire au sein des vaisseaux, mais seul l’extrait tabagique a altéré la relaxation vasculaire dépendante de l’endothélium. Dans les mêmes conditions, la nicotine pure a respecté l’intégrité fonctionnelle de l’endothélium, ce qui permet d’exclure son implication dans les effets délétères aigus du tabagisme passif sur l’endothélium vasculaire. <p>Nous avons ensuite déterminé, par des mesures directes du trafic nerveux autonome sur une population de volontaires sains non fumeurs, les effets directs de la nicotine sur le contrôle chémoréflexe périphérique du système orthosympathique.3 Nos résultats démontrent que des taux de nicotine similaires à ceux générés par une heure d’exposition au tabagisme passif augmentent la sensibilité d’une importante boucle réflexe participant à l’homéostasie du système nerveux autonome. <p>Enfin, malgré tous ces effets délétères de la nicotine observés chez le non-fumeur, nous avons établi que la perfusion myocardique du patient à risque coronaire élevé n’est toutefois pas altérée par une prise de nicotine sublinguale.4 <p>Les effets cardiovasculaires du tabagisme passif sont rapides, spécifiques, et réunissent des conditions de stimulation orthosympathique et de dysfonction endothéliale potentiellement néfastes pour la perfusion coronaire. Les effets sympathicomimétiques de la nicotine représentent l’axe prédominant de la toxicité cardiovasculaire aiguë du tabagisme passif. Toutefois, la nicotine pure n’altèrant pas la perfusion myocardique du patient à risque coronaire, son utilisation peut donc être encouragée dans l’aide au sevrage tabagique. <p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’objectif de cette thèse est d'étudier l'influence d'hydrogels de faibles rigidité sur l’organisation de la chromatine de cellules épithéliales PtK2 et cancéreuses SW480. Sur des hydrogels mous, la chromatine de PtK2 se structure en hétérochromatine. Les hydrogels très mous conduisent à la nécrose. Sur ces substrats, l'euchromatine, maintenue par inhibition de HDAC, guide la cellule en quiescence. Ces cellules se divisent après transfert sur surfaces rigides. Un processus de dissémination métastatique est développé en cultivant des cellules cancéreuses sur des hydrogels très mous (E20) et des surfaces rigides (verre). Les cellules meurent lors du 1er passage sur E20. Au 2ème passage sur E20, leur survie, motilité et pourcentage en hétérochromatine augmentent. Au 3ème passage, la survie et la motilité progressent cependant le pourcentage en hétérochromatine diminue. Du 1er-2ème passage, les cellules répondent à un processus de dissémination « hétérochromatine­ dépendant » , du 3ème-4ème passage à un processus « euchromatine-dépendant » . / The aim of this thesis is to investigate the influence of soft hydrogels on the chromatin plasticity of epithelial PtK2 and cancer cells SW480. On soft hydrogels, the chromatin of PtK2 cells is organized in heterochromatin. The very soft hydrogels direct the cell death by necrosis. On these substrates, the euchromatin maintained by inhibition of HDAC guides the cells into quiescence. These cells transferred on stiff substrate enter in mitosis. A process of metastatic dissemination is developed from cancer cells grown on very soft hydrogels (E20) and stiff surfaces (glass). On the 1st seeding on E20, cells die. The 2nd seeding on E20 shows that cell viability, motility and heterochromatin percentage increase. On the 3rd seeding on E20, survival and motility continue to increase while the heterochromatin percentage decrease. From the 1st- 2nd E20 seeding, cells respond to a heterochromatin-dependent process of metastatic dissemination and from the 3rd-4th E20 seeding to an euchromatin-dependent process.

Abstract : Deterioration of concrete structures reinforced with steel bars can be seen daily in regions with aggressive weather as steel-corrosion problems worsen. Fiber-reinforced-polymers (FRP) reinforcement has proven its feasibility through different civil structural elements. Present guidelines for FRP structures in North-America and Europe have not yet handled axially loaded members, due to the lack of research and experiments. This research takes charge of providing experimental database as well as extensive analyses and design recommendations of circular concrete columns reinforced totally with different FRP bars and spirals/hoops (FRP-RC columns). Full-scale columns were tested under monotonic loading with different levels of eccentricity. Test variables included the eccentricity-to-diameter ratio (e/D); reinforcement type (GFRP and CFRP vs. steel); concrete strength; longitudinal and transverse reinforcement ratio; and confinement configuration. All specimens measured 305 mm diameter and 1500 mm height. Test results indicated that specimens reinforced with glass-FRP (GFRP) or carbon-FRP (CFRP) reached their peak strengths with no damages to GFRP or CFRP rebar on either side of specimens. Specimens with CFRP reinforcement (CFRP-RC) behaved very similarly to their steel counterparts, and achieved almost the same nominal axial forces. Specimens with GFRP reinforcement (GFRP-RC) exhibited, however, reduced stiffness and achieved lower nominal axial forces than their steel or CFRP counterparts. Failure of GFRP-RC and CFRP-RC specimens was dominated by concrete crushing at low levels of eccentricity (e/D ratios of 8.2% and 16.4%). Experimental strain results revealed that GFRP bars developed high levels of strains and stresses on the compression and tension sides and hence the GFRP-RC specimens could sustain constant axial load after peak for some time up to the limit of concrete crushing at higher levels of eccentricity (e/D ratios of 8.2% and 16.4%), which help to delay the full damage. At these levels, flexural–tension failure initiated in the GFRP-RC specimens resulting from large axial and lateral deformations and cracks on the tension side until secondary compression failure occurred due to strain limitations in concrete and degradation of the concrete compressive block. The failure of CFRP-RC specimens at higher levels of eccentricity (e/D ratios of 8.2% and 16.4%) was characterized as flexural–compression in which it took place in a less brittle manner. On the other hand, this research also included different studies to analyze the test results, evaluate rebar efficiency, and provide recommendations for analysis and design. It was, therefore, indicated that the axial and flexural capacities of the tested FRP-RC specimens could be reasonably predicted using plane sectional analysis, utilizing the equivalent rectangular stress block (ERSB) parameters given by the ACI 440.1R-15 or CSA S806-12. All predictions underestimated the actual strength with variable levels of conservatism ranged between 1.05 to 1.25 for the GFRP-RC specimens and between 1.20 to 1.40 for the CFRP-RC specimens. These levels were noticeably reduced to critical limits in specimens with high-strength concretes. An elaborate review was made to the available ERSB parameters in the present steel and FRP design standards and guidelines. Modified expressions of the ERSB given in ACI 440.1R-15 and CSA S806-12 were developed. The results indicated good correlation of predicted and measured strength values with enhanced levels of conservatism. Additionally, sets of axial force–bending moment (P-M) interaction diagrams and indicative bar charts are introduced, and recommendations drawn. The compressive-strength contribution of FRP reinforcement was thoroughly reviewed and discussed. The minimum GFRP and CFRP reinforcement ratios to avoid rebar rupturing were broadly examined. Finally, the flexure stiffness (EI) of the tested specimens was analytically determined and compared with the available expressions using experimental and analytical M-ψ responses. Proposed equations are developed and validated against the experimental results to represent the stiffness of GFRP-RC and CFRP-RC columns at service and ultimate levels. / La détérioration des structures en béton armé avec des barres d’armature d’acier peut être observée quotidiennement dans les régions à climat agressif. Le renforcement interne en polymères renforcés de fibres (PRF) a démontré sa faisabilité grâce à différents éléments structuraux en génie civil. Les lignes directrices actuelles pour les structures en béton armé de PRF en Amérique du Nord et en Europe n'ont pas encore gérées les sections soumises à des efforts axiaux excentrique, en raison du manque de recherches et d'expériences. Cette recherche permet d’augmenter la base de données expérimentales ainsi établir des analyses approfondies et des recommandations de conception pour les colonnes circulaires en béton armé complètement renforcées de PRF (barres et spirales). Des grandeur-nature colonnes ont été testées sous charge monotone avec différents niveaux d'excentricité. Les variables de test comprenaient le rapport excentricité / diamètre (e/D) ; le type de renfort (PRFV et PRFC comparativement à l’acier); la résistance du béton en compression; le taux d’armature longitudinal et transversal; et la configuration de l’armature de confinement. Tous les échantillons mesuraient 305 mm de diamètre et 1500 mm de hauteur. Les résultats des tests ont indiqué que les spécimens renforcés avec des PRF de verre ou des PRF de carbone atteignaient leur résistance maximale sans endommager les barres d’armature. Des deux types de renforcement, les spécimens de PRFCCFRP se comportaient de manière très similaire à leurs homologues en acier et atteignaient presque les mêmes résistances axiales. Cependant, les spécimens avec renforcement en PRFV ont présenté une rigidité réduite et des forces axiales nominales inférieures à celles de leurs homologues en acier ou en PRFC. Le mode de rupture des spécimens de PRFC et de PRFV a été dominé par l’écrasement du béton à de faibles niveaux d'excentricité (rapports e/D de 8,2% et 16,4%). Les résultats ont révélé que les barres de PRFV ont développé des niveaux élevés de déformations et de contraintes sur les faces en compression et en tension et, par conséquent, les spécimens de PRFVC pourraient supporter une charge axiale constante après la résistance ultime pendant un certain temps jusqu'à la limite de la rupture en compression du béton du noyau à des niveaux supérieurs d'excentricité (rapport e/D de 8,2% et 16,4%), ce qui contribue à retarder la dégradation. À ces niveaux, une rupture en tension a été initiée dans les spécimens de PRFV résultant à de grandes déformations axiales et latérales et des fissures du côté de la face en tension jusqu'à ce que la rupture en compression du béton. La rupture des spécimens de PRFC à des niveaux supérieurs d'excentricité (rapport e/D de 8,2% et 16,4%) a été caractérisé comme étant en compression du béton dans laquelle il s'est déroulé de manière moins fragile. D'autre part, cette recherche comprenait également différentes études pour analyser les résultats des tests, évaluer l'efficacité des barres d'armature et fournir des recommandations pour l'analyse et la conception. Il a donc été indiqué que les capacités axiales et de flexion des spécimens en PRF testées pourraient être raisonnablement prédites en utilisant une analyse en section plane, en utilisant les paramètres du bloc de contrainte rectangulaire équivalent (BCRE) donnés par l'ACI 440.1R-15 ou la CSA S806- 12. Toutes les prédictions ont sous-estimé la résistance réelle avec des niveaux de variabilité conservateur entre 1,05 et 1,25 pour les spécimens de PRFC et entre 1,20 et 1,40 pour les spécimens de PRFC. Ces niveaux ont été nettement réduits à des limites critiques dans les spécimens avec des bétons à haute résistance. Un examen approfondi a été effectué sur les paramètres du BCRE disponibles dans les normes et les directives de conception actuelles en acier et en PRF. Les expressions modifiées du BCRE fournies dans ACI 440.1R-15 et CSA S806-12 ont été développées. Les résultats indiquent une bonne corrélation entre les valeurs de résistance prédites et mesurées avec des niveaux accrus de conservatisme. La contribution de la résistance à la compression du renforcement en PRF a été soigneusement examinée et discutée. Le taux d’armature minimum de PRFV et de PRFC pour éviter la rupture de l'armature ont été largement examinés. Enfin, la rigidité en flexion (EI) des spécimens testés a été déterminée de manière analytique et comparée aux expressions disponibles dans la littérature en utilisant les réponses expérimentales et analytiques M-ψ. Les expressions modifiées de la rigidité en flexion EI apportées dans l’ACI 440.1R ont été développées et validées.

Une des principales causes d’échec dans le traitement des cancers est le développement de résistances aux drogues par les cellules tumorales. Les cellules souches cancéreuses (CSC) sont suspectées d’être responsables de ces rechutes, conduisant à la récurrence de la maladie et bien souvent au décès des patients. En clinique, il est donc nécessaire de développer des stratégies thérapeutiques capables de cibler ces CSC résistantes et aboutir à la guérison des patients. Les CSC sont régulées par un ensemble de signaux aussi bien biologiques que physiques au sein de la niche tumorale. Mon projet a pour objectif de déterminer l’implication du microenvironnement tumoral (voie de signalisation BMP et contraintes mécaniques) dans le maintien et la résistance des cellules souches leucémiques (CSLs) de la leucémie myéloïde chronique (LMC). Pour cela, nous avons combiné tests fonctionnels et moléculaires ainsi que l’analyse de la niche tumorale sur plus de 200 échantillons de patients atteints de LMC. Nous avons ainsi démontré que l’altération de la voie BMP intrinsèque aux cellules immatures de la LMC corrompt et amplifie la réponse à BMP2 et BMP4, présents en quantités anormalement abondantes au sein de la niche tumorale. Ces résultats récemment publiés dans Blood nous ont amenés à évaluer le rôle de la voie BMP dans le maintien des CSLs sous traitement par les ITK. La microscopie à force atomique nous a permis de démontrer que l’expression de BCR-ABL est suffisante pour induire une augmentation de la rigidité des cellules immatures de LMC par rapport à des cellules saines. Enfin, l’utilisation d’un système de confinement cellulaire nous a permis de démontrer que le stress mécanique contrôle la prolifération des cellules leucémiques immatures en régulant l’expression de gènes mécano-sensibles comme Twist-1. Ces résultats pourraient expliquer comment des CSLs tirent profit des contraintes mécaniques issues de leur microenvironnement afin d’acquérir un avantage prolifératif par rapport aux cellules saines. Ultimement, nous espérons que cette approche transdisciplinaire permettra d’identifier les molécules clés de la transduction de signaux mécaniques potentiellement impliqués dans le maintien et la résistance des CSC et ainsi proposer de nouvelles cibles pour contrer ces effets. / One of the main causes of treatment failure in cancers is the development of drug resistance by cancer cells. The persistence of cancer stem cells (CSCs) might explain cancer relapses as they could allow reactivation of cancer cells proliferation following therapy, leading to disease persistence and ultimately to patients’ death. Clinically, it is crucial to develop therapeutic strategies able to target resistant CSCs in order to cure the patients. CSCs are controlled by a variety of biochemical and biomechanical signals from the leukemic niche. My project aims to determine the involvement of the tumor microenvironment (BMP signaling pathway and mechanical stress) in the maintenance and resistance of Leukemic Stem Cells (LSCs) in Chronic Myelogenous Leukemia (CML). For this, we combined functional and molecular assays to the analysis of tumor microenvironment on more than 200 CML patients’ samples. We demonstrated that alterations of intracellular BMP signaling pathway in CP-CML primary samples corrupt and amplify the response to exogenous BMP2 and BMP4, which are abnormally abundant in the tumor microenvironment. These results, recently published in Blood led us to evaluate the role of the BMP pathway in LSC maintenance under TKI treatment. Atomic force microscopy allowed us to demonstrate that BCR-ABL expression alone is sufficient to increases the rigidity of immature CML cells compared to healthy ones. Finally, using a unique cell confining system, we were able to demonstrate that mechanical stress controls the proliferation of immature leukemic cells by regulating the expression of mechano-sensitive genes such as Twist-1. These results could explain how LSCs can benefit from a mechanical stress exerted by their microenvironment to acquire a proliferative advantage over normal cells. Ultimately, we hope that this transdisciplinary approach will help to identify key molecules in the transduction of mechanical signals potentially involved in maintenance and resistance of CSCs and thus offer new targets to counter these effects.

Il est maintenant accepté expérimentalement que les filaments de plasma alignés sur le champ magnétique, appelés “blobs”, jouent un rôle important dans le transport dans le plasma de bord. Dans cette thèse, les phénomènes fondamentaux du transport dans le plasma de bord sont étudiés en mettant l'accent sur le phénomène de filaments plasma. Dans un premier temps, les mécanismes de propagation de blobs uniques sont envisagés. Puis la génération de blobs par la turbulence de bord est étudiée, et le transport turbulent est discuté entant que phénomène collectif. Des particularités du transport turbulent, incluant les blobs auto-organisés, sont reliées à un transport de type Bohm (c'est à dire des perturbations avec des corrélations radiales longues, et un coefficient de transport effectif quisuit la dépendance Bohm). De plus, en prolongement de ce travail, un effort initial vers une transposition du transport non-local au plasmade bord est décrite. / Recently, it has been accepted that magnetic field aligned plasma filaments, referred to as "blobs" play important roles in the transport of Scrape-off Layer (SoL) plasmas. In this thesis, putting an emphasis on the plasma blob phenomenon, we study fundamental processes of SoL transport using numerical simulation. At first, weinvestigate the propagation mechanisms of single and isolated blobs.Next, we study the generation of blobs from edge turbulence, and discuss the SoL turbulent transport as a collective phenomenon. Features of turbulent transport, which includes the self-organized blobs in SoL, are identified as Bohm-like transport (i.e., the perturbation with long radial correlations and the effective transport coefficient that follows the dependence of Bohm-like transport). Additionally, as an advancement of study, we describe an initial effort to extend the view of non local transport to edge plasmas.

Cette thèse propose un formalisme général pour modéliser la propagation des ondes acoustiques dans une multicouche composée de toute combinaison de couches liquides, solides élastiques isotropes et poro-élastiques isotropes, la méthode ayant la flexibilité d'être développée pour inclure d'autres natures de couches. Dans un premier lieu, un algorithme stable est développé, basé sur l'approche récursive de la matrice de rigidité, pour modéliser la propagation d'une onde plane incidente sur la multicouche en fonction de son angle d'incidence et de sa fréquence. Cet algorithme fusionne de manière récursive les matrices de rigidité des couches individuelles de la structure en une matrice de rigidité totale et permet ensuite le calcul des coefficients de réflexion et de transmission, ainsi que les composantes de déplacement et de contrainte à l'intérieur de la multicouche pour chaque direction d'incidence des ondes planes. Deuxièmement, pour modéliser la propagation d'un faisceau délimité d'ondes incidentes, la technique du spectre angulaire est utilisée, basée sur la décomposition de ce faisceau en un spectre d'ondes planes se propageant dans des directions différentes. Par la suite, le faisceau d'onde réfléchi dans le milieu d'incidence et le faisceau d'onde transmis dans le milieu de transmission, ainsi que la distribution des champs (composantes de déplacement et de contrainte) à l'intérieur de la multicouche sont obtenus en superposant la contribution de toutes les ondes planes se propageant dans les différentes directions. Comme application numérique, une tri-couche solide-poreuse-solide immergée dans l'eau est simulée. La réflexion et la transmission qui en résultent, ainsi que les composantes de déplacement et de contrainte dans la multicouche, correspondants à l’onde plane incidente et au faisceau limité incident, révèlent la stabilité du procédé et la continuité des déplacements et des contraintes aux interfaces. / This thesis proposes a general formalism to model the acoustic wave propagation in a multilayer consisting of any combination of fluid, isotropic elastic solid, and isotropic poroelastic layers, the method having the flexibility to be extended to include other layer-natures. At a first stage, a stable algorithm is developed, based on the recursive stiffness matrix approach, to model the propagation of a plane wave incident on the multilayer as a function of its incidence angle and frequency. This algorithm merges recursively the structureindividual layers stiffness matrices into one total stiffness matrix and allows then the calculation of the reflection and transmission coefficients, as well as the displacement and stress components inside the multilayer for every incident plane wave direction. Secondly, to model the propagation of a bounded incident wave beam, the angular spectrum technique is used which is based on the decomposition of this beam into a spectrum of plane waves traveling in different directions. The corresponding reflected wave beam in the incidence medium, and the transmitted wave beam in the transmission medium, as well as the fields distributions (displacement and stress components) inside the multilayer are obtained by summing the contribution of all the plane waves traveling in different directions. As a numerical application, a three-layered solid-porous-solid structure immersed in water is simulated. The resulting reflection and transmission as well as the displacement and stress components in the multilayer corresponding to both, the incident plane wave in different directions and the incident bounded beam reveal the stability of the method and the continuity of the displacements and stresses at the interfaces.

Introduction: Il est bien établi que les maladies vasculaires, cérébrovasculaires et cardiovasculaires se manifestent différemment chez les hommes que chez les femmes. La rigidité artérielle (RA), un prédicteur indépendant de la maladie cardiovasculaire (MCV), a été associée à des changements de la réactivité cérébrovasculaire (RCV) et à un déclin cognitif lors du vieillissement. Plus précisément, les personnes âgées ayant une RA plus élevée présentent un déclin plus marqué au niveau des tâches exécutives. Une diminution des fonctions exécutives (FE) est également liée à une réduction de la RCV chez les personnes âgées. Cependant, il est important de noter que la relation entre la RA et la RCV est plus complexe. Certaines études montrent une diminution de la RCV associée avec une RA plus élevée, tandis que d’autres rapportent une RCV préservée avec une RA élevée. De plus, des travaux récents suggèrent que les différences de concentration en hématocrit (HCT) pourraient avoir une incidence sur les mesures de RA. Ici, nous avons étudié le rôle possible du sexe et de l'HCT sur ces relations hémodynamiques. Méthodes: Des acquisitions ont été effectuées chez 48 adultes âgés en bonne santé (31 femmes, 63 ± 5 ans) dans un scanneur d’imagerie par résonance magnétique (IRM) 3T. Des données de marquage de spin artériel pseudo-continu utilisant des lectures à double écho ont été collectées pendant un défi d'hypercapnie (changement de CO2 de 5mmHg, pendant deux blocs de 2 minutes). La RCV a été calculée comme étant le % de changement du signal de débit sanguin cérébral (% ∆CBF) par changement de mmHg dans le CO2 à la fin de l’expiration. Les données de vitesse d’onde de pouls (VOP) aortique ont été acquises à l’aide d’une série de contraste de phase cine encodée par la vitesse durant 60 phases cardiaques avec un encodage en vélocité de 180cm/s dans le plan. La VOP dans l'arcade aortique a été calculée entre l'aorte ascendante et descendante. Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de SPSS. Résultats: Un test de modération contrôlant pour l’âge et le volume des hyperintensités de la matière blanche a révélé un effet direct significatif de la VOP sur la RCV (β = 1,630, IC à 95% [.654, 2,607), ainsi que de la VOP sur la FE (β = -. 998, IC 95% [-1,697, -,299]). Le sexe a modéré la relation entre VOP et RCV (β = -1,013, IC 95% [-1,610, -,4169]), et VOP et FE (β = .447, IC 95% [.020, .875]). En outre, il existait un effet significatif de l’HCT sur les différences de sexe observées dans l’effet de modération (VOP * SEXE) sur la FE (β = -0,7680, SE = 0,3639, IC 95% [-1,5047, -0,0314], p = 0,0414). Conclusion: Nos résultats indiquent que les relations entre la VOP, la RCV et la FE sont complexes et que le sexe et l’HCT modulentces relations. L’influence des variations hormonales (p. ex. la ménopause) sur ces relations devrait être étudiée dans le futur et pourrait permettre de personnaliser les stratégies de prévention des MCV. / Introduction: It is well established that sex differences exist in the manifestation of vascular, cerebrovascular and cardiovascular disease. Arterial stiffness (AS), an independent predictor of cardiovascular disease (CVD), has been associated with changes in cerebrovascular reactivity (CVR) and cognitive decline in aging. Specifically, older adults with increased AS show a steeper decline on executive function (EF) tasks. Decreased EF is also linked with reduction in CVR among older adults. Interestingly, the relationship between AS and CVR is more complex, where some works show decreased CVR with increased AS, and others demonstrate preserved CVR with higher AS. In addition, recent work suggests that measurements of AS may be affected by differences in the concentration of hematocrit (HCT). Here, we investigated the possible role of sex and HCT on these hemodynamic relationships. Methods: Acquisitions were completed in 48 healthy older adults (31 females, 63 ± 5 years) on a 3T MRI. Pseudo-continuous arterial spin labeling using dual-echo readouts were collected during a hypercapnia challenge (5mmHg CO2 change, during two, 2 min blocks). CVR was calculated as the %∆CBF signal per mmHg change in end-tidal CO2. Aortic PWV data was acquired using a cine phase contrast velocity encoded series during 60 cardiac phases with a velocity encoding of 180cm/s through plane. PWV in the aortic arch was computed between ascending and descending aorta. Statistical analyses were done using SPSS. Results: A moderation model test controlling for age and white matter hyperintensity volume revealed a significant direct effect of PWV on CVR (β=1.630, 95% CI [.654, 2.607), as well as PWV on EF (β=-.998, 95% CI [-1.697, -.299]). Sex moderated the relationship between PWV and CVR (β=-1.013, 95% CI [-1.610, -.4169]), and PWV and EF (β=.447, 95% CI [.020, .875]). In addition, there was a significant effect of HCT on the sex differences observed in the moderation effect (PWV*SEX) on EF (β=-0.7680, SE = 0.3639 ,95% CI [-1.5047, -0.0314], p=0.0414). Conclusion: Together, our results indicate that the relationships between PWV, CVR and EF is complex and in part mediated by sex and HCT. Future work should investigate the role of hormone variations (e.g., menopause) on these relationships to better personalize CVD prevention strategies.

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De nombreuses études se sont intéressées aux effets délétères de la ménopause dans l’augmentation du risque de maladies cardiovasculaires et de troubles cognitifs. La chute des concentrations en hormones sexuelles liée à la ménopause impacte la pression artérielle, premier acteur responsable dans l’augmentation de la prévalence des maladies cardiovasculaires et des troubles cognitifs. Dans la population masculine, l’activité physique et ses effets notamment hypotenseurs apparaissent comme une stratégie non pharmacologique hautement efficace dans le maintien de la santé cardiovasculaire et cognitive. En revanche, les effets bénéfiques d’un mode de vie physiquement actif sur la pression artérielle, la santé vasculaire et la santé cognitive ne sont pas encore globalement admis chez les femmes post-ménopausées. Par conséquent, l'objectif de cette thèse était d'étudier l'impact de la ménopause sur la pression artérielle, les facteurs qui la régulent et les fonctions cognitives chez des femmes physiquement actives. A partir de la littérature existante, nous avons formulé l’hypothèse générale que la pression artérielle et les fonctions cognitives seraient préservées chez femmes post-ménopausées (stade + 1 de la classification STRAW+10) physiquement actives (≥150 min/sem d’activité physique à intensité modérée ou ≥ 75 min/sem d’activité physique à intensité vigoureuse) par rapport à des femmes pré-ménopausées (stade -3 de la classification STRAW+10) physiquement actives. Nous avons également formulé l’hypothèse que les marqueurs de santé vasculaires seraient préservés chez ces femmes post-ménopausées physiquement actives par rapport au groupe de femmes pré-ménopausées physiquement actives. Une revue de littérature et deux études transversales ont été réalisées pour vérifier ces hypothèses. Notre revue de littérature a mis en évidence : L’effet de la privation d'hormones sexuelles sur les mécanismes physiologiques impliqués dans l'augmentation de la pression artérielle à la ménopause. L'effet bénéfique de l’activité physique dans la prévention et le traitement de l'hypertension chez les femmes ménopausées. Les limites actuelles de la littérature scientifique quant aux effets bénéfiques de l’activité physique sur les mécanismes physiologiques régulant la pression artérielle. Nos études expérimentales ont permis de conclure que : Les femmes post-ménopausées physiquement actives ont des valeurs moyennes de pressions artérielles (systolique et diastolique) et des marqueurs vasculaires (rigidité artérielle, fonction endothéliale, sensibilité du baroréflexe) préservés par rapport aux femmes pré-ménopausées physiquement actives. Ces mêmes femmes post-ménopausées physiquement actives performent aussi bien que leurs homologues pré-ménopausées aux tests cognitifs évaluant la vitesse de traitement et les fonctions exécutives notamment pour les composantes inhibition et alternance. En revanche, elles performent moins bien que le groupe pré-ménopausées pour les tests évaluant la mémoire de travail. Cette thèse montre donc que d’être physiquement actif a des effets positifs sur la pression artérielle et les fonctions vasculaires des femmes en début de ménopause. Cependant cela ne permet pas de limiter totalement la baisse de la performance cognitive, notamment dans les domaines cognitifs évaluant les fonctions exécutives (mémoire de travail). Nous concluons que d’être physiquement actif permet de compenser certaines conséquences vasculaires, mais pas certaines conséquences cognitives associées à la transition ménopausique. / Numerous studies have focused on the deleterious effects of menopause that result in a greater risk of cardiovascular diseases and cognitive disorders. The fall in sex hormone concentrations associated with menopause increases blood pressure, which is the main factor involved in the increased prevalence of cardiovascular diseases and cognitive disorders. In males, the hypotensive effects of physical activity are a highly effective non-pharmacological strategy for maintaining cardiovascular and cognitive health. In contrast, the beneficial effects of a physically active lifestyle on blood pressure, vascular health, and cognitive health are not yet generally accepted in post-menopausal females. Therefore, the aim of this thesis was to study the effect of menopause on blood pressure, its regulating factors and cognitive function in physically active females. Based on the existing literature, we formulated the general hypothesis that blood pressure and cognitive functions would be preserved in physically active (≥150 min/week of moderate intensity physical activity or ≥75 min/week of vigorous intensity physical activity) post-menopausal females (stage +1 of the STRAW+10 classification) compared with physically active pre-menopausal females (stage -3 of the STRAW+10 classification). We also hypothesized that markers of vascular health would be preserved in the physically active post-menopausal group compared with the physically active pre-menopausal group. A literature review and 2 cross-sectional studies were performed to test these hypotheses. Our literature review highlighted: o The effect of sex hormone deprivation on the physiological mechanisms involved in increased blood pressure during menopause. The beneficial effect of physical activity in the prevention and treatment of hypertension in post-menopausal females. o The current knowledge gaps of the scientific literature regarding the beneficial effects of physical activity on the physiological mechanisms regulating blood pressure. Our experimental studies concluded that: o Physically active post-menopausal females have preserved mean values of systolic and diastolic blood pressures and physiological mechanisms involved in blood pressure regulation (arterial stiffness, endothelial function, baroreflex sensitivity) compared with physically active pre-menopausal females. o Physically active post-menopausal females perform as well as their pre- menopausal counterparts in cognitive tests evaluating processing speed and executive functions, particularly for the inhibition and alternation components. However, they performed worse than the pre-menopausal group on tests assessing working memory. Taken together this thesis shows that being physically active has positive effects on blood pressure and vascular function in early post-menopausal females. However, a physically active lifestyle does not completely limit the decline in cognitive performance, especially in cognitive domain assessing executive functions (working memory). We conclude that being physically active compensates for some vascular consequences, but not all cognitive consequences associated with the menopausal transition.