L'homéostasie glutamatergique dans les fentes synaptiques régule la neurotransmission et préserve de l'excitotoxicité. Cela est particulièrement important dans l'oreille interne où il y a une libération soutenue de neurotransmetteur. Pour la plupart des cellules ciliées cochléaires et vestibulaires, la clairance du glutamate est assurée par les transporteurs du glutamate EAAT1 (GLAST) exprimés par les cellules de soutien. Un tel mécanisme n'est pas possible pour les cellules ciliées vestibulaires de type I car leur terminaison synaptique en calice empêche tout accès à la fente synaptique. Nous avons donc postulé qu'un ou plusieurs transporteurs du glutamate devaient être présents au niveau des cellules ciliées de type I ou du calice ou des deux.Grâce à des enregistrements électrophysiologiques, nous avons démontré qu'un courant anionique induit par le glutamate et bloqué par le DL-TBOA est présent dans les cellules ciliées de type I. Les techniques d'hybridation in situ et d'immunohistochimie ont révélé la présence d'EAAT4 et EAAT5. Ces deux transporteurs du glutamate, qui pourraient êtres à l'origine des courants enregistrés, sont exprimés par les cellules ciliées de type I et de type II. De plus, des expériences de RT-PCR et de microscopie électronique ont confirmé ces résultats et suggéré que ces transporteurs pourraient aussi être exprimés postsynaptiquement par le calice. Ces travaux de thèse montrent qu'EAAT4 et EAAT5, considérés respectivement comme spécifiques des tissus cérébelleux et rétiniens, ont une distribution plus large. Ces résultats posent la question des rôles potentiels de ces transporteurs dans l'homéostasie glutamatergique vestibulaire. / Glutamate homeostasis in synaptic clefts shape neurotransmission and prevent excitotoxicity. This may be particularly important in the inner ear where there is a continually high rate of neurotransmitter release. In the case of most cochlear and vestibular hair cells, clearance involves the diffusion of glutamate to supporting cells, where it is taken up by EAAT1 (GLAST), a glial glutamate transporter. A similar mechanism is unlikely to work in vestibular type I hair cells because the presence of calyx endings separates supporting cells from the synaptic zone. Based on this arrangement, we postulated that a glutamate transporter must be present in the type I hair cell, the calyx ending, or both. Using whole-cell patch-clamp recordings, we demonstrated that a glutamate-activated anion current blocked by DL-TBOA is expressed in type I hair cells. In situ hybridization and immunohistochemistry revealed that EAAT4 and EAAT5, two glutamate transporters that could support the anion current, are expressed in both type I and type II hair cells. Furthermore, RT-PCR and immunogold investigations confirmed those results and added that although preferentially expressed presynaptically, the transporters may also be present in the postsynaptic calyx membrane. Previously thought to be exclusively expressed in the cerebellum and retina respectively, this thesis work shows that EAAT4 and EAAT5 have a wider distribution. The potential role of these transporters in the glutamatergic homeostasis of the calyx synapse is then discussed.

Nous proposons dans cette thèse de nouvelles structures à faibles pertes en vue de leur utilisation dans les bandes millimétriques. L'hypothèse forte sur laquelle es t construite notre étude est que la présence du silicium permet d'envisager une intégration plus facile des circuits. Pour ce faire nous avons étudié les caractéristiques électriques des lignes inversées silicium-verre à 60 GHz ainsi que la ligne de Goubau sur silicium aux mêmes fréquences. Nous nous sommes focalisés sur l'étude des pertes des lignes. Les simulations présentées jusqu'à 60 GHz ont montré que les qualités de la technologie verre-silicium sont bonnes en termes de paramètres hyperfréquences. Nous proposons donc d'utiliser plutôt le verre pour la partie passive et le silicium pour la partie active. Nous montrons ainsi que cette technologie admet la réalisation des fonctions diverses et qu'elle est susceptible de permettre l'obtention de systèmes intégrés / We propose in this thesis several new structures with low loss for use in millimeter bands. The strong supposition with which is built our study is : the presence of silicon can be considered easier integration of circuits. That the reason why we have been studied the electrical characteristics of glass-silicon lines inverted at 60 GHz and the Goubau line on silicon with the same frequencies. We focus our attention on these studies of losses in lines. The simulations up to 60 GHz showed the qualities of the glass-silicon technology are good in terms of microwave parameters. So we propose to use glass for the passive and silicon for the active part. And we show that this technology allows the realization of various functions and is likely to allow the acquisition of integrated systems

Les cellules ciliées internes (CCIs) de la cochlée encodent les signaux acoustiques en impulsions électriques au niveau des synapses à ruban formées avec les fibres afférentes du nerf auditif. L'exocytose des vésicules glutamatergiques par les CCIs est déclenchée par l'activation des canaux calciques Cav1.3 et par l'otoferline, le senseur calcique intracellulaire présumé. Les mécanismes moléculaires précis régulant cette exocytose restent encore mal compris, notamment ceux à l’origine de sa précision temporelle, sa vitesse élevée en phase avec le signal acoustique("phase-locking" jusqu'à 1-2 kHz) et son infatigabilité. Nous montrons que la spécificité des synapses à ruban auditive et vestibulaire passe par une organisation spatiale spécifique des canaux Cav1.3 dans les zones actives. Les CCIs utilisent différentes isoformes de canaux Cav1.3, notamment des isoformes courtes tronquées dans leur partie C-terminale. Ces isoformes courtes (Cav1.343S et Cav1.342A) sont essentiellement impliquées dans le déclenchement et dans l'adaptation rapide de l'exocytose. Cette adaptation se réalise au niveau des canaux Cav1.3 à la fois en intracellulaire par le Ca2+ et en extracellulaire parles protons secrétés lors de l'exocytose. Les isoformes longues (Cav1.342L et Cav1.3∆44),positionnées en périphérie du ruban, réguleraient le recrutement vésiculaire. Par ailleurs, nous montrons que l'organisation spatiale des canaux Cav1.3 est dépendante d'un cytosquelette d'actine-F au ruban synaptique. La clarine 1 (protéine Usher IIIA) interagirait avec l'actine-F, l'harmonine (protéine PDZ, Usher IC) et la sous-unité β2 des canaux calciques pour organiser les canaux Cav1.3 dans les zones actives. / Cochlear inner hair cells (IHCs) encode acoustic signals into nerve impulses at their ribbon synapses formed with the auditory afferent fibers. The exocytosis of glutamatergic vesicles is triggered by voltage activation of Cav1.3 channels and requires otoferlin, the putative intracellular Ca2+ sensor. The precise molecular mechanisms of exocytosis still remain elusive, notably the mechanisms allowing the temporal precision, the high rates of vesicular fusion (high frequency phase-locking with sound) and the indefatigability of the process. We show here that exocytosis in auditory and vestibular hair cells relies on a specific tight spatial organization of Cav1.3 channels at the active zones. Auditory IHCs use different Cav1.3isoforms, notably short C-terminal isoforms (Cav1.343S et Cav1.342A). These short Cav1.3isoforms essentially trigger the RRP exocytosis (Readily Releasable Pool of vesicles) and are at the origin of its fast adaptation. This fast exocytotic adaptation is based both on an intracellularCa2+ dependant inactivation of the Ca2+ current and on its extracellular block by exocytosed protons. Long Cav1.3 isoforms (Cav1.342L et Cav1.3∆44) regulate the vesicular recruitment at the active zones. Furthermore, our results show that a synaptic actin cytoskeleton is essential for the tight spatial organization of the Cav1.3 channels at the ribbons. Clarin 1 (Usher IIIA protein),through its interactions with the F-actin network, harmonin (PDZ protein, Usher IC) and the Ca2+channel β2 subunit, is required to maintain the tight organization of Cav1.3 channels at the ribbon synapses.

Une théorie des champs quantique topologique (TQFT) en dimension 3 est un foncteur monoidal symétrique de la catégorie des cobordismes de dimension 3 vers celle des espaces vectoriels. Une TQFT fournit en particulier un invariant scalaire des variétés fermées de dimension 3 ainsi que des représentations du groupe de difféotopie des surfaces fermées.Turaev explique en 1994 comment construire à partir d'une catégorie modulaire une TQFT qui étend l'invariant scalaire de 3-variétés fermées introduit en 1991 par Reshetikhin et Turaev. Dans cette thèse, nous généralisons cette construction à l'aide d'une catégorie C en ruban avec coend. On représente un cobordisme par un enchevêtrement d'un type particulier (enchevêtrement de cobordisme) et on associe à celui-ci un morphisme défini entre puissances tensorielles de la coend comme décrit par Lyubashenko en 1995. A l'aide de l'extension du calcul de Kirby aux cobordismes de dimension 3, cette construction nous permet de produire un invariant de cobordismes puis une TQFT à valeurs dans la sous-catégorie monoïdale symétrique des objets transparents de C.Dans le cas où C est une catégorie modulaire, cette sous-catégorie s'identifie à celle des espaces vectoriels et on retrouve ainsi la TQFT de Turaev. Dans le cas où C est une catégorie prémodulaire modularisable, notre TQFT est un relèvement de la TQFT de Turaev associée à la modularisée de C. / A 3-dimensional topological quantum field theory (TQFT) is a symmetric monoidal functor from the category of 3-cobordisms to the category of vector spaces. Such TQFTs provide in particular numerical invariants of closed 3-manifolds and representations of the mapping class group of closed surfaces.In 1994, Turaev explains how to construct a TQFT from a modular category; the scalar invariant is then the Reshethikhin-Turaev invariant introduced in 1991. In this thesis, we describe a generalization of this construction starting from a ribbon category C with coend. We present a cobordism by a certain type of tangle (cobordism tangle) and we associate to such a tangle a morphism between tensor products of the coend as described by Lyubashenko in 1994. Extending the Kirby calculus to 3-cobordisms, we obtain in this way an invariant of cobordisms and a TQFT which takes values in the symmetric monoidal subcategory of transparent objects of C. If the category C is modular, this subcategory can be identified with the category of vector spaces, and we recover Turaev's TQFT. If the category C is modularizable, our TQFT is a lift of the Turaev TQFT for the modularization of C.

En 1949, C. Loewner a demontré dans un travail non publié l'inégalité systolique optimale du tore T reliant l'aire au carré de la systole. Par la systole on désigne la longueur du plus court lacet non contractile de T. De plus, l' égalité est atteinte si et seulement si le tore est plat hexagonal. Ce résultat a donné naissance à la géométrie systolique. Dans cette thèse, nous étudions des inégalités de type systolique portant sur les longueurs minimales de différentes courbes et pas seulement la systole.Dans un premier temps, nous démontrons trois inégalités géométriques optimales conformes sur la bouteille de Klein reliant l'aire au produit des longueurs des plus courts lacets noncontractiles dans des classes d'homotopie libres différentes. Pour chaque classe conforme, nous décrivons la métrique extrémale réalisant le cas d'égalité.Nous établissons ensuite des inégalités géométriques optimales sur le ruban deMobius muni d'une métrique de Finsler. Ces inégalités géométriques relient la systole et la hauteur du ruban de Mobius à son volume de Holmes-Thompson. Nous en déduisons une inégalité systolique optimale sur la bouteille de Klein munie d'une métrique de Finsler avec des symétries. Nous décrivons également une famille de métriques extrémales dans les deux cas.Dans le troisième travail, nous démontrons une inégalité systolique critique sur la surface de genre deux. Plus précisément, il est connu que la surface de genre deux admet une métrique Riemannienne plate à singularités coniques qui est extrémale parmi les métriques à courbure nonpositive pour l' inégalité systolique. Nous montrons que cette métrique est en fait critique pour des variations lentes de métriques, cette fois-ci sans hypothèse de courbure, pour un autre problème systolique portant sur les longueurs des plus courts lacets non contractiles dans certaines classes d'homotopie libres données. Ces classes d'homotopie correspondent aux lacets systoliques et deux-systoliques de la surface extrémale / In 1949, C. Loewner proved in an unpublished work that the two-torus T satisfies an optimal systolic inequality relating the area of the torus to the square of its systole. By a systole here we mean the smallest length of a noncontractible loop in T. Furthermore, the equality is attained if and only if the torus is flat hexagonal. This result led to whatwas called later systolic geometry. In this thesis, we study several systolic-like inequalities. These inequalities involve the minimal length of various curves and not merely the systole.First we obtain three optimal conformal geometric inequalities on Riemannian Klein bottles relating the area to the product of the lengths of the shortest noncontractible loops in different free homotopy classes. We describe the extremal metrics in each conformal class.Then we prove optimal systolic inequalities on Finsler Mobius bands relating the systoleand the height of the Mobius band to its Holmes-Thompson volume. We also establish an optimalsystolic inequality for Finsler Klein bottles with symmetries. We describe extremal metric families in both cases.Finally, we prove a critical systolic inequality on genus two surface. More precisely, it is known that the genus two surface admits a piecewise flat metric with conical singularities which is extremal for the systolic inequality among all nonpositively curved Riemannian metrics. We show that this piecewise flat metric is also critical for slow metric variations, this time without curvature restrictions, for another type of systolic inequality involving the lengths of the shortest noncontractible loops in different free homotopy classes. The free homotopy classes considered correspond to those of the systolic loops and the second-systolic loops of the extremal surface

L’utilisation d’oligomères d’α-amino-γ-lactame (Agl-αAA) comme vecteurs de pénétration intracellulaire est décrite dans ce manuscrit. Nous avons montré que ces oligomères structurés en ruban sont capables de traverser la membrane plasmique pour atteindre le cytosol et y délivrer un cargo biologiquement actif. A la différence des séquences peptidiques, ces oligomères ont une très bonne résistance enzymatique. Une nouvelle famille de foldamères d’α-amino-γ-lactame (Agl-βAA) obtenus à partir de séquences /β peptidiques est également décrite. La structure secondaire de ces composés a été étudiée par RMN, IR-TF, CD et DRX. Nous avons montré que ces oligomères sont capables d’adopter une structure stable en hélice 12. De façon remarquable, ces oligomères sont solubles en milieux aqueux malgré une absence totale de chaînes latérales hydrophiles. / The use of α-amino-γ-lactam oligomers (Agl-αAA) as cell penetrating vectors are described in this work. These ribbon structured oligomers are able to cross the cell membrane to reach the cytosol and deliver a biologically active cargo. Unlike peptide sequences, these oligomers display a strong enzymatic resistance. A new family of α-amino-γ-lactam oligomers (Agl-βAA) obtained from conversion of /β peptide sequences are also described. Secondary structure of these molecules have been studied by NMR, FTIR, CD and XRD. These oligomers are able to adopt a stable 12-helix structure. Unexpectedly, these oligomers are soluble in aqueous mediums without any hydrophilic side chains

Les guides d'onde plasmoniques induits par un ruban diélectrique (DLSPPWs pour "Dielectric Loaded Surface Plasmon Polariton Waveguides") permettent de transmettre à une échelle sub-longueur d'onde, des signaux électriques et plasmoniques (ondes optiques à l'interface entre un métal et un diélectrique) dans la même circuiterie. De plus, l'utilisation d'un ruban de polymère comme diélectrique permet de fonctionnaliser ces DLSPPWs. Cette configuration est par conséquent d'un grand intérêt pour des applications en photonique intégrée. Néanmoins, les DLSPPWs souffrent de pertes importantes en raison de la dissipation dans le métal. Nous abordons le problème en montrant qu'il est possible de compenser les pertes en utilisant une configuration analogue à celle d'un amplificateur optique. Nous mettons d'abord en place les outils théoriques (modèle de l'indice effectif), numériques (méthode différentielle et méthode de la fonction de Green) et expérimentaux (microscopie à fuites radiatives) adaptés à l'optimisation et la caractérisation des DLSPPWs. Une fois le confinement modal maximisé à la longueur d'onde telecom λ=1.55 µm, nous considérons un polymère dopé avec des boîtes quantiques. Le mode plasmon guidé dans le système polymère dopé-métal est excité pendant qu'un laser pompe les boîtes quantiques dans leur état excité. La relaxation des boîtes quantiques par émission stimulée de plasmon-polariton de surface apporte un gain optique. Ce phénomène est caractérisé par microscopie à fuites radiatives dans l'espace direct et dans l'espace réciproque. Cette démonstration représente un élément clé pour la photonique intégrée et l'interconnexion de circuits tout-optiques miniaturisés.

Les recherches effectuées s'inscrivent dans une convention DRET/CNRS relative aux problèmes de dynamique sédimentaire dans une baie dominée par les courants de marée. Elle combine l'étude descriptive des unités morphosédimentaires à la modélisation des phénomènes à la surface du fond. Située au Sud du Golfe normand-breton, la baie du Mont-Saint-Michel réputée pour ses marnages exceptionnels s'étend dans sa globalité, entre l'archipel des Iles Chausey au Nord et la côte constituée de falaises briovériennes au Sud. On distingue ainsi de part et d'autre de l'archipel deux larges passes. La présence de hauts-fonds et d'éperons rocheux perturbent localement le gradient décroissant des courants de marée du large vers les estrans. Le flot plus court que le jusant est également plus intense. Les rivières qui se jettent dans la baie ont des débits très faibles par rapport au volume oscillant qui pénètre et qui se retire à chaque marée de ce vaste système en voie de comblement. Les courants tidaux, temporairement contrariés ou renforcés par les houles, demeurent les principaux moteurs de la construction du prisme sédimentaire holocène. L'analyse des ensembles et des corps sédimentaires de la baie s'appuie sur un canevas de prélèvements sédimentaires dense et des carottages sub-surfaces, sur la prospection par sonar à balayage latéral, sondeur et caméra vidéo, ainsi que sur la mise en place de stations courantologiques et hydrologiques. La couverture sédimentaire grossière composée d'éléments de socle affleurant, de cailloutis et de graviers occupe la partie centrale de la baie soumise aux plus forts courants de marée. Ces fonds durs de type "gravel lag" sont peu mobiles mais sont le siège d'une forte dynamique sédimentaire superficielle organisée sous la forme d'un réseau chevelu de rubans sableux rectilignes. Les limites du prisme sableux débutent vers -10 m de profondeur. L'influence des caps rocheux du Grouin, de Granville et de Champeaux sur la propagation de l'onde de marée est à l'origine de son modelé et de l'avancée de la nappe graveleuse jusqu'au domaine intertidal dans certains secteurs. Ainsi trois larges couloirs sableux mettent en contact le delta de marée, vaste piège de sable fin mobile et ces fonds grossiers. Les bancs côtiers de la baie maritime sont connectés au prisme littoral. Leur morphologie comme celle des dunes tidales associées est contrôlée par les courants de marée chenalisés entre les dépressions creusées autour de la pointe du Grouin. Le prisme sableux qui s'appuie entre Granville et la pointe de Champeux est également modelé de bancs et de grandes dunes tidales. Plus ouvert vers l'Ouest, il est également davantage soumis à l'action des houles océaniques. Les conditions de faible bathymétrie et l'agitation du plan d'eau déstabilisent la morphologie de ces structures. Dans cet environnement où les séquences sédimentaires maintenant bien établies sont organisées en fonction de l'intensité des courants de marée, la prolifération de la crépidule depuis 30 ans est un élément nouveau et important dans la répartition des faciès sédimentaires. La biomasse vivante et morte est estimée à 214 000 t. entre 0 et 10 m de profondeur. La production de bioagrégats et leur piégeage dans les colonies favorisent l'installation de vasières dans des milieux jusqu'alors peu favorables aux dépôts des vases et à leur stabilisation. La convergence des résultats des différentes méthodes indirectes de détermination des directions et des sens des transits sédimentaires montrent l'existence à l'échelle de la baie de vaste couloirs de transit des sédiments depuis le large vers le domaine intertidal, des régions sources car potentiellement érodables et proches des zones à fort bilan sédimentaire et des pièges sédimentaires mobiles servant de relais à la dynamique des sédiments qui viennent s'accumuler dans la baie orientale. Le volume de sable calculé par le code numérique et pénétrant dans le système pré-estuarien à partir des marées de VE moyennes, a été évalué à 500000 m3/an, le volume des suspensions traversant la radiale bec d'Endaine-Hermelle à 900000 m3/an. Ces valeurs calculées dans des conditions d'agitation nulle recoupent les travaux antérieurs mais sont probablement minorées. Elles soulignent l'importance des phénomènes hydrodynamiques contrôlés par les courants de marée dans cette région du Golfe et pour tous les petits estuaires de la facade Manche-Altantique à très faible débit fluvial.

La synthèse d'une nouvelle famille d'oligomères de motifs contraints de dipeptides est décrite dans ce manuscrit. Les monomères utilisés sont des motifs 3(S)-amino-5-carbonylméthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one (DBT), acide 2-aminométhyl-phényl-acétique (AMPA) et α-amino γ-lactames. La structure secondaire de ces édifices a été étudiée par spectroscopies RMN, IR, CD et RX. Nous avons montré tout d'abord que les oligomères de DBT sont capables d'adopter des structures stables et définies en ruban. En se basant sur ces structures, nous avons conçu de nouveaux systèmes beaucoup plus versatiles qui permettent de répartir diverses fonctions (basiques, acides, aromatiques) de part et d'autre de l'axe du ruban. Une stratégie de synthèse originale a été développée à cet effet. Elle consiste en la conversion directe de séquences peptidiques, incorporant des méthionines, en oligomères d'α-amino γ-lactames. Ils sont capables, au même titre que ceux de DBT, d'adopter des structures en ruban et de pénétrer dans les cellules. Enfin une étude in vivo chez la souris a montré le fort potentiel anti-tumoral d'un bioconjugué associant des oligomères d'AMPA à un inhibiteur de la Cathepsine D, enzyme lysosomale surexprimée et sécrétée par de nombreuses tumeurs solides. / The synthesis of a new type of constrained dipeptide motif oligomers is described. Monomers used are the (3S)-amino-5-(carboxylmethyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one (DBT), the 2-aminomethyl-phenyl-acetic acid (AMPA) and α-amino γ-lactams. The secondary structure of those architectures has been studied by NMR, IR, CD and X-ray spectroscopies. Firstly, we demonstrated that DBT oligomers are able to adopt stable and well defined ribbon like structures. Based on these structures, we designed new systems, far more versatile which are able to distribute various functions (basic, acidic, aromatic) on each side of the ribbon axis. An original strategy has been developed for this purpose. It consists in the direct conversion of peptidic sequences, incorporating methionine, in α-amino γ-lactams oligomers. They are able, as the DBT, to adopt ribbon like structures and to be internalized into cells. Finally, an in vivo study in mice showed the high anti-tumoral potency of a bioconjugate linking AMPA oligomers to an inhibitor of the cathepsin D, a lysosomal enzyme overexpressed and secreted by numerous solid tumors.