Le glioblastome multiforme (GBM) est une tumeur de grade IV représentant 49% de toutes les tumeurs cérébrales. Malgré des modalités de traitement agressives (radiothérapie, chimiothérapie et résection chirurgicale), le pronostic est mauvais avec une survie globale médiane de 12 à 14 mois. Les aractéristiques issues de la neuro imagerie des GBM peuvent fournir de nouvelles opportunités pour la classification, le pronostic et le développement de nouvelles thérapies ciblées pour faire progresser la pratique clinique. Cette thèse se concentre sur le développement de modèles pronostiques exploitant des caractéristiques de radiomique extraites des images multimodales IRM (T1 pré- et post-contraste, T2 et FLAIR). Le contexte méthodologique proposé consiste à i) recaler tous les volumes multimodaux IRM disponibles et en segmenter un volume tumoral unique, ii) extraire des caractéristiques radiomiques et iii) construire et valider les modèles pronostiques par l’utilisation d’algorithmes d’apprentissage automatique exploitant des cohortes cliniques multicentriques de patients. Le coeur des méthodes développées est fondé sur l’extraction de radiomiques (incluant des paramètres d’intensité, de forme et de textures) pour construire des modèles pronostiques à l’aide de deux algorithmes d’apprentissage, les machines à vecteurs de support (support vector machines, SVM) et les forêts aléatoires (random forest, RF), comparées dans leur capacité à sélectionner et combiner les caractéristiques optimales. Les bénéfices et l’impact de plusieurs étapes de pré-traitement des images IRM (re-échantillonnage spatial des voxels, normalisation, segmentation et discrétisation des intensités) pour une extraction de métriques fiables ont été évalués. De plus les caractéristiques radiomiques ont été standardisées en participant à l’initiative internationale de standardisation multicentrique des radiomiques. La précision obtenue sur le jeu de test indépendant avec les deux algorithmes d’apprentissage SVM et RF, en fonction des modalités utilisées et du nombre de caractéristiques combinées atteignait 77 à 83% en exploitant toutes les radiomiques disponibles sans prendre en compte leur fiabilité intrinsèque, et 77 à 87% en n’utilisant que les métriques identifiées comme fiables.Dans cette thèse, un contexte méthodologique a été proposé, développé et validé, qui permet la construction de modèles pronostiques dans le cadre des GBM et de l’imagerie multimodale IRM exploitée par des algorithmes d’apprentissage automatique. Les travaux futurs pourront s’intéresser à l’ajout à ces modèles des informations contextuelles et génétiques. D’un point de vue algorithmique, l’exploitation de nouvelles techniques d’apprentissage profond est aussi prometteuse. / Glioblastoma multiforme (GBM) is a WHO grade IV tumor that represents 49% of ail brain tumours. Despite aggressive treatment modalities (radiotherapy, chemotherapy and surgical resections) the prognosis is poor, as médian overall survival (OS) is 12-14 months. GBM’s neuroimaging (non-invasive) features can provide opportunities for subclassification, prognostication, and the development of targeted therapies that could advance the clinical practice. This thesis focuses on developing a prognostic model based on multimodal MRI-derived (Tl pre- and post-contrast, T2 and FLAIR) radiomics in GBM. The proposed methodological framework consists in i) registering the available 3D multimodal MR images andsegmenting the tumor volume, ii) extracting radiomics iii) building and validating a prognostic model using machine learning algorithms applied to multicentric clinical cohorts of patients. The core component of the framework rely on extracting radiomics (including intensity, shape and textural metrics) and building prognostic models using two different machine learning algorithms (Support Vector Machine (SVM) and Random Forest (RF)) that were compared by selecting, ranking and combining optimal features. The potential benefits and respective impact of several MRI pre-processing steps (spatial resampling of the voxels, intensities quantization and normalization, segmentation) for reliable extraction of radiomics was thoroughly assessed. Moreover, the standardization of the radiomics features among methodological teams was done by contributing to “Multicentre Initiative for Standardisation of Radiomics”. The accuracy obtained on the independent test dataset using SVM and RF reached upto 83%- 77% when combining ail available features and upto 87%-77% when using only reliable features previously identified as robust, depending on number of features and modality. In this thesis, I developed a framework for developing a compréhensive prognostic model for patients with GBM from multimodal MRI-derived “radiomics and machine learning”. The future work will consists in building a unified prognostic model exploiting other contextual data such as genomics. In case of new algorithm development we look forward to develop the Ensemble models and deep learning-based techniques.

La diversité génétique intra-spécifique constitue le potentiel adaptatif des espèces et, à ce titre, elle est donc indispensable pour l'évolution de celles-ci. Chez les vertébrés, les gènes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) sont une composante essentielle de quoi permet de faire face aux parasites en initiant une réponse immunitaire. La pression de sélection exercée par les parasites et la sélection sexuelle via le choix du partenaire devraient donc agir sur la diversité génétique du CMH. Cependant, la distinction empirique des pressions sélectives agissant sur la diversité génétique du CMH en milieu naturel nécessite de suivre un grand nombre individus tout au long de leur vie et d'effectuer leur génotypage. Le premier objectif de cette thèse a donc été développer et appliquer un protocole de génotypage chez la marmotte Alpine (Marmota marmota), sur quatre loci du CMH décrits précédemment. Ceci permet par la suite d'étudier, dans une population de marmottes Alpines vivant en milieu naturel, si les caractéristiques génétiques du CMH influencent (1) le choix de partenaire, (2) la présence et/ou l'abondance de trois espèces de parasites intestinaux et (3) leur survie juvénile. Ce travail a fourni une méthode appropriée pour la détermination de génotypes fiables sur un grand nombre d'échantillons en utilisant des techniques de séquençage de nouvelle génération. Ensuite, nous avons constaté l'existence d'un choix de partenaire basé sur le CMH mais aussi sur les caractéristiques de l'ensemble du génome. Par la suite, nous avons mis en évidence le faible rôle du CMH sur la présence et abondance de trois espèces de parasites intestinaux. Finalement, nous avons constaté que l'association entre la survie juvénile et les caractéristiques génétiques du CMH et de l'ensemble du génome ont changé au cours des vingt-trois ans de suivi de la population. Dans l'ensemble, cette thèse présente une approche intégrée de l'étude des rôles du CMH sur une population contemporaine de marmottes Alpines / Intra-specific genetic diversity represents the true potential of adaptation of species and is thus essential for evolutionary change. In vertebrates, the genes of the major histocompatibility complex (MHC) play a critical role in vertebrate disease resistance by initiating immune response. The selective pressure carried out by parasites and sexual selection via mate choice are supposed to maintain the extreme diversity found in the MHC. Yet, empirical differentiation of selective pressures acting on MHC in the wild requires individually based monitoring of a large number of individuals and genotyping them. The aim of this thesis was firstly to develop and apply a genotyping protocol in Alpine marmots (Marmota marmota) to genotype four previously described MHC loci. This allows subsequently to evaluate, in a wild population of Alpine marmots, if MHC characteristics play a role (1) on mate choice, (2) on the presence and/or abundance of three intestinal parasite species and (3) on juvenile survival. This work provided a suitable method to reliably genotype large number of individuals using next-generation sequencing techniques. Then, we found evidences for female mate choice based on MHC but also on neutral genetic characteristics. Subsequently, we evidenced the weak role of MHC characteristics on the presence and abundance of three intestinal parasites. Finally, we found evidences for a change of the effect of genetic diversity at both MHC and neutral loci on juvenile survival during the 23-year monitoring study. Overall, this thesis comprises an integrated approach for the study of the roles of MHC in a contemporaneous population of Alpine marmots

Les cellules T ɑβ conventionnelles expriment des récepteurs antigéniques qui peuvent reconnaître et répondre à une grande variété d’agents pathogènes. En parallèle, des mécanismes cruciaux sont en place pour empêcher les cellules T de réagir aux auto-antigènes afin de prévenir le développement d’auto-immunité. Dans le but d’assurer la génération d’un réservoir de cellules T fonctionnelles, diverses et tolérantes au soi, les récepteurs des cellules T (TCR) ɑβ appropriés sont sélectionnés dans le thymus en fonction de la quantité et de la qualité des interactions avec les peptides du soi présentés par le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) sur les cellules présentatrice d’antigènes (CPA). Chez les nouveau-nés, des mécanismes intrinsèques et extrinsèques aux cellules influencent les interactions entre le TCR et le complexe CMH-peptide du soi, résultant en un répertoire de cellules T qui possèdent des propriétés distinctes par rapport à leurs homologues adultes. Par ailleurs, les souris diabétiques non-obèses (NOD), qui ont des cellules T auto-réactives qui attaquent les cellules β du pancréas, responsables de la production d’insuline, sont porteuses de polymorphismes génétiques qui peuvent influencer la sélection thymique. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que des facteurs intrinsèques et extrinsèques aux cellules modulent la sélection thymique tout au long de la vie et peuvent ultimement contribuer à la fonction et au dysfonctionnement de cellules T effectrices. La force globale de la signalisation TCR perçue lors du développement des lymphocytes T peut être mesurée en évaluant le niveau d’expression de différentes molécules, telles que CD5. Nous avons découvert que, tant chez la souris que l’humain, le répertoire des cellules T néonatales est composé de cellules T exprimant des niveaux plus élevés de CD5 que ceux des adultes. Cette augmentation des niveaux d’expression de CD5 n’est pas due à des défauts de tolérance centrale. En fait, nous avons plutôt démontré que les thymocytes exprimant un TCR de faible affinité pour les antigènes du soi ne sont pas sélectionnés efficacement chez les nouveau-nés et donc ne font pas partie du répertoire des cellules T néonatales, alors que ces thymocytes se développent adéquatement chez les adultes. Cette modification dans les seuils de sélection thymique biaise le niveau basal d’auto-réactivité du répertoire de cellules T néonatales et pourrait expliquer en partie les différences de réponse aux infections observées entre les nouveau-nés et les adultes. En comparant les niveaux de CD5 sur les thymocytes et les cellules T périphériques de souris NOD, prédisposées au diabète, avec ceux de souris C57BL/6 (B6), résistantes au développement du diabète auto-immun, nous avons découvert que les populations de cellules T des souris NOD ne perçoivent pas nécessairement des signaux TCR plus forts lorsqu’ils interagissent avec des antigènes du soi. Au contraire, une plus grande proportion de cellules T CD4+ et régulatrices avec un plus faible niveau de CD5 se différencient chez les souris NOD. Ce phénotype est fortement dépendant du locus du CMH des souris NOD. En revanche, les niveaux de CD5 sur les cellules T CD8+ périphériques des souris NOD sont plus élevés que ceux des souris B6, en raison d’un biais de survie intrinsèque aux cellules. Ces différences en niveau d’expression de CD5 sur le répertoire de cellules T des souris NOD ont des conséquences fonctionnelles directes et pourraient contribuer au développement ou à la progression du diabète auto-immun. Enfin, nous avons évalué si la sélection thymique était modulée par une molécule de co-signalisation, le co-stimulateur inductible de cellules T (ICOS). ICOS appartient à la famille des molécules de co-signalisation de type CD28 et se lie au ligand de ICOS (ICOSL). Alors que d’autres molécules de co-signalisation ont été démontré comme étant impliquées dans la tolérance centrale, le rôle joué par ICOS n’est pas clair. Nous avons démontré que ICOSL est exprimé par une variété de CPA thymiques importantes dans l’induction de la tolérance centrale et que ICOS est exprimé à la hausse durant la sélection thymique, en fonction de la force du signal TCR perçue par les thymocytes. Nous fournissons également, pour la première fois, une preuve que la voie ICOS-ICOSL pourrait avoir un rôle dans la régulation fine de la sélection négative. En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse démontrent que la sélection thymique être altérés dans le contexte de l’ontogénie et du diabète auto-immun, conduisant au développement de cellules T avec une auto-réactivité basale relativement plus élevée ou plus faible en comparaison aux animaux adultes en bonne santé. Ces modulations pourraient avoir des conséquences importantes sur la fonction immunitaire et doivent être considérées pour le développement de futurs vaccins ou approches thérapeutiques chez ces populations. / Conventional ɑβ T cells express antigen receptors that can recognize and respond to a wide range of foreign pathogens. In parallel, critical mechanisms are in place to prevent T cells from reacting to self-antigens causing autoimmunity. To ensure the generation of a functional, diverse yet self-tolerant T cell pool, appropriate ɑβ T cell receptors (TCR) are selected in the thymus based on the quality and quantity of their interactions with self-peptides presented by the major histocompatibility complex (MHC) on thymic antigen presenting cells (APC). In neonates, cell-intrinsic and -extrinsic mechanisms influence TCR and self-peptide-MHC interactions resulting in a T cell pool that exhibits distinct functions as compared to their adult counterparts. Similarly, non-obese diabetic (NOD) mice, which contain autoreactive T cells that attack insulin-producing pancreatic β cells, carry genetic polymorphisms that can influence thymic selection. Therefore, we hypothesized that cell-intrinsic and -extrinsic factors modulate thymic selection throughout life and may ultimately contribute to the function and dysfunction of effector T cells. The overall perceived strength of TCR signaling during T cell development can be measured by several molecules, including CD5. We found that, in both mice and humans, the neonatal T cell pool is composed of T cells with higher CD5 levels than their adult counterparts. The increased CD5 levels are not due to defects in central tolerance. Instead, we demonstrated that thymic selection is altered in neonates. Thymocytes expressing a TCR with low affinity to self-antigen that develop in adults are not efficiently selected into the neonatal T cell pool. This shift in thymic selection thresholds skews the basal self-reactivity of the neonatal T cell repertoire and may explain, in part, differences in the neonatal versus adult response to infections. By comparing CD5 levels on thymocytes and peripheral T cells from diabetes-prone NOD mice with those from autoimmune-resistant C57BL/6 (B6) mice, we found that T cell populations in NOD mice do not necessarily perceive stronger TCR signals when interacting with self-antigens. Rather, NOD mice allow the differentiation of more CD4+ T cells and thymic Tregs with lower CD5 levels. This phenotype is strongly dependent on the NOD MHC locus. In contrast, CD5 levels on peripheral NOD CD8+ T cells are higher than those in the B6 mice that is likely due to a cell-intrinsic survival bias. These differences in CD5 levels in the NOD T cell pool have direct functional consequences and may contribute to the development or progression of autoimmune diabetes. Lastly, we investigated whether thymic selection is modulated by the co-signaling molecule, inducible T cell costimulator (ICOS). ICOS belongs to the CD28 family of co-signaling molecules and binds to the ICOS ligand (ICOSL). While other co-signaling molecules have been implicated in central tolerance, the role played by ICOS is unclear. We demonstrated that ICOSL is expressed by an array of thymic APCs important for central tolerance induction, and that ICOS is upregulated during thymic selection relative to the strength of TCR signaling the thymocytes perceive. We also provide, for the first time, evidence that the ICOS-ICOSL pathway may fine-tune negative selection. In conclusion, the results presented in this thesis demonstrate that thymic selection appears to be altered within the context of ontogeny and autoimmune diabetes, leading to the development of T cells with relatively higher or lower basal self-reactivity as compared to healthy adult animals. These modulations may have significant consequences on immune function and require careful consideration for future vaccination and therapeutic approaches within these populations.

Le domaine de l'apprentissage automatique a pour but la création d'agents synthétiques améliorant leurs performances avec l'expérience. Pour pouvoir se perfectionner, ces agents extraient des régularités statistiques de données incertaines et mettent à jour leur modèle du monde. Les probabilités bayésiennes sont un outil rationnel pour répondre à la problématique de l'apprentissage. Cependant, comme ce problème est souvent difficile, des solutions proposant un compromis entre précision et rapidité doivent être mises en oeuvre. Ce travail présente la méthode d'apprentissage bayésien, ses fondations philosophiques et plusieurs applications innovantes. Nous nous intéressons d'abord à des questions d'apprentissage de paramètres. Dans ce cadre nous étudions deux problèmes d'analyse de données à variables cachées. Nous proposons d'abord une méthode bayésienne pour classer les joueurs d'échecs qui améliore sensiblement le système Elo. Le classement produit permet de répondre à des questions intéressantes comme celle de savoir qui fut le meilleur joueur d'échecs de tous les temps. Nous étudions aussi un système de filtrage collaboratif dont le but est de prévoir les goûts cinématographiques d'utilisateurs en fonction de leurs préférences passées. La deuxième partie de notre travail concerne l'apprentissage de modèles. D'abord nous nous intéressons à la sélection de variables pertinentes dans le cadre d'une application robotique. D'un point de vue cognitif, cette sélection permet au robot de transférer ses connaissances d'un domaine sensorimoteur vers un autre. Finalement, nous proposons une méthode permettant de découvrir automatiquement une nouvelle variable cachée afin de mieux modéliser l'environnement d'un robot.

La théorie de la sélection sexuelle a été largement élaborée à partir du constat de dimorphisme sexuel chez les espèces à sexes séparés. Une de ses caractéristiques générales est une sélection plus forte pour l'augmentation du nombre de partenaires sexuels chez les mâles que chez les femelles qui résulterait d'un investissement différentiel dans les descendants entre les deux sexes (anisogamie). Si hermaphrodisme et sélection sexuelle sont considérés comme compatibles depuis les travaux de Charnov (1979), les études sur le sujet restent rares que ce soit chez des animaux ou des plantes. Une raison importante est que la méthodologie disponible pour quantifier la sélection sexuelle ne prend pas en compte les particularités des hermaphrodites (par ex., corrélations ou effets croisés entre les deux fonctions sexuelles d'un même individu, autofécondation). Le premier objectif de cette thèse est de combler cette lacune méthodologique en proposant un cadre travail adapté aux hermaphrodites, que nous appliquons dans une étude empirique chez Physa acuta, un gastéropode hermaphrodite d'eau douce. Nous observons que la sélection sexuelle est plus intense sur la fonction mâle, comme généralement chez les espèces gonochoriques. Par ailleurs, nous ne détectons aucun effet des particularités des hermaphrodites dans cette expérience. Dans un deuxième temps, nous nous intéressons de manière plus détaillée aux composantes du succès reproducteur mâle (RSm). Nous montrons que chez P. acuta il existe une priorité spermatique au premier partenaire mâle lorsque plusieurs individus sont en compétition. Enfin, nous proposons une décomposition de la variance de RSm en ses composantes pré- et post-copulatoires, qui représentent respectivement 60 et 40% de la variance. Dans la troisième partie, nous intégrons la sélection sexuelle à l'étude de l'évolution de l'allocation sexuelle d'un hermaphrodite, via une approche d'évolution expérimentale chez P. acuta. Menée sur plus de 10 générations, elle vise à faire évoluer l'allocation sexuelle de manière disruptive (lignées mâle ou femelle) en sélectionnant les composantes mâle et femelle du succès reproducteur. Les résultats préliminaires suggèrent qu'il est possible de manipuler l'allocation sexuelle chez un hermaphrodite simultané en sélectionnant sur son régime d'appariement. Nous concluons que l'anisogamie suffit à justifier l'existence de la sélection sexuelle sans avoir à supposer un dimorphisme sexuel. Son étude chez les hermaphrodites simultanés ouvre des perspectives pour la compréhension du rôle de l'allocation sexuelle dans l'évolution des systèmes de reproduction. / A cornerstone of the theory of sexual selection in gonochoric species is sexual dimorphism. A very general result is stronger selection on males than on females for increasing mating success, and this fundamentally relies on differential investment in offspring between the sexes (anisogamy). Although sexual selection does operate in hermaphroditic species as well, few empirical studies have been performed whether in animals or in plants. The main reason is that the current framework for studying sexual selection does not incorporate the particularities of hermaphrodites, including correlations or cross-sex effects between sex functions and self-fertilization. The first goal of this thesis is to fill this gap by proposing an appropriate framework for hermaphrodites (generalizing that available for gonochoric species). It was applied to approach sexual selection in the hermaphroditic freshwater gastropod Physa acuta. Sexual selection turns out to be stronger on the male than on the female function, as classically observed in gonochorists. Moreover, we do not detect any effect in relation to hermaphrodites' particularities. We then focus on the components of male reproductive success (RSm) in more details. We detect a pattern of sperm precedence in conditions of sperm competition. We develop a new method for decomposing the variance in RSm into pre- and post-copulatory components (representing 60 and 40% of the variance respectively). The third section aims at integrating sexual selection in studies of sex allocation and its evolution. It relies on a protocol of experimental evolution in P. acuta. Conducted over more than 10 generations. Its aim is to observe the evolution of sex allocation by disruptively selecting male and female components of reproductive success. Preliminary results indeed suggest that it is possible to manipulate sex allocation in a simultaneous hermaphrodite by manipulating its mating system. We conclude that anisogamy alone is a sufficient condition for sexual selection to proceed, and that sexual dimorphism is not required. Study sexual selection in simultaneous hermaphrodites gives insights for understanding the role of sex allocation in the evolution of mating systems.

Dans le cadre de cette thèse nous nous sommes intéressés à l'étude de l'évolution et de la variabilité génétique de la famille des butyrophilines (BTN), des récepteurs de la superfamille des immunoglobulines impliqués dans la régulation de la réponse immunitaire. Par une étude phylogénétique approfondie nous avons caractérisé chez les mammifères 14 groupes phylogénétiques résultant d'une série de duplications à partir de huit gènes ancestraux à la base des thériens. Par la suite, nous avons étudié l'évolution des BTN de la région CMH chez les primates et leur variabilité génétique dans les populations humaines par une analyse minutieuse des données de séquençage générées du projet 1000 Genomes pour plus de 1600 individus à travers le monde. Nous avons montré que l'évolution du gène BTNL2 est marquée par une pression de sélection positive diversifiante chez les mammifères qui est accompagnée chez les hominoïdes d'un niveau de polymorphisme élevé induisant la formation de variants tronqués de BTNL2. Chez l'homme, quatre lignages d'allèles ont été identifiés. Ils ont été maintenus à des fréquences intermédiaires par une forte sélection balancée. D'autre part, l'analyse phylogénétique détaillée du groupe BTN3 (BTN3A1, 3A2 et 3A3) a montré la présence d'une évolution concertée, caractérisée par une homogénéisation forte et récurrente de la région codant pour le peptide signale et le domaine IgV chez les hominoïdes, au cours de laquelle les séquences de 3A1 et 3A3 sont remplacées par la séquence de 3A2. Chez l'homme, ces gènes sont polymorphismes important avec plus de 46 allèles chacun, mais avec la présence d'une homogénéisation extrême des séquences du domaine IgV / In this thesis we were interested in studying the evolution and the genetic variability of the butyrophilin family (BTN), a family of immune receptors belonging to the immunoglobulin superfamily implicated in the regulation of immune response. Through a thorough phylogenetic study of the family we characterized 14 phylogenetic groups in mammals resulting from a series of duplications from eight ancestral genes at the base of therian. Thereafter, we studied the evolution of the BTN of the MHC region and their genetic variability in human populations by a careful analysis of sequencing data generated by the consortium 1000 Genomes for more than 1,600 individuals representing 26 populations worldwide. We have shown that the evolution of BTNL2 gene is marked by a positive diversifying selection in placental mammals. This selection pressure is accompanied in hominoids of a high level of polymorphism inducing the formation of truncated BTNL2 variants. In humans this high level of polymorphism results in the presence of four ancient allele lineages that are maintained at intermediate frequencies by a strong balancing selection. On the other hand, a detailed phylogenetic analysis of BTN3 group (BTN3A1, 3A2 and 3A3) showed that these genes evolve in hominoids in a concerted manner characterized by a strong and recurrent homogenization of the regions encoding for the peptide signal and the IgV domain in which the 3A1 and 3A3 sequences are replaced by the 3A2 sequence. In humans these genes are polymorphic with over 46 alleles each, but with the presence of extreme homogenization of IgV domain sequences

L'objectif de ce travail de recherche est le développement, la mise au point et la validation d'une méthode de spectroscopie multi-modalités en diffusion élastique et autofluorescence pour caractériser des tissus cutanés cicatriciels hypertrophiques in vivo. Ces travaux sont reposés sur trois axes. La première partie des travaux présente l'instrumentation : développement d'un système spectroscopique qui permet de réaliser des mesures de multimodalités in vivo de manière automatique et efficace. Des procédures métrologiques sont mise en place pour caractériser le système développé et assurer la repétabilité les résultats de mesure. La deuxième partie présente une étude préclinique. Un modèle animal et un protocole expérimental ont été mises en place pour créer des cicatrices hypertrophiques sur lesquelles nous pouvons recueillir des spectres à analyser. La troisième partie porte sur la classification des spectres obtenus. Elle propose des méthodes algorithmiques pour débruiter et corriger les spectres mesurés, pour extraire automatiquement des caractéristiques spectrales interprétables et pour sélectionner un sous-ensemble de caractéristiques "optimales" en vue d'une classification efficace. Les résultats de classification réalisée respectivement par trois méthodes (k-ppv, ADL et RNA) montrent que la faisabilité d'utiliser la spectroscopie bimodale pour la caractérisation de ce type de lésion cutané. Par ailleurs, les caractéristiques sélectionnées par notre méthode montrent que la cicatrisation hypertrophique implique un changement de structure tissulaire et une variation de concentration de porphyrine / This research activity aims at developing and validating a multimodal system combining diffuse reflectance spectroscopy and autofluorescence spectroscopy in characterizing hypertrophic scar tissues in vivo. The work relies on three axes. The first part concerns the development of an automatic system which is suitable for multimodal spectroscopic measurement. A series of calibration procedures are carried out for ensuring the reliability of the measurement result. The second part presents a preclinical study on an animal model (rabbit ear). An experimental protocol was implemented in order to create hypertrophic scars on which we can collect spectra to analyze. The third part deals with the classification problem on the spectra obtained. It provides a series of algorithmic methods for denoising and correcting the measured spectra, for automatically extracting some interpretable spectral features and for selecting an optimal subset for classification. The classification results arched using respectively 3 different classifiers (knn, LDA and ANN) show the ability of bimodal spectroscopy in characterization of the topic skin lesion. Furthermore, the features selected my selection method indicate that the hypertrophic scarring may involve a change in tissue structure and in the concentration of porphyrins embedded in the epidermis

Un des marqueurs biophysique le plus prometteur pour la détection des accouchements prématurés (AP) est l'activité électrique de l'utérus, enregistrée sur l’abdomen des femmes enceintes, l’électrohystérogramme (EHG). Plusieurs outils de traitement du signal (linéaires, non linéaires) ont déjà été utilisés pour l'analyse de l'excitabilité et de la propagation de l’EHG, afin de différencier les contractions de grossesse, qui sont inefficaces, des contractions efficaces d’accouchement, qui pourraient provoquer un AP. Dans ces études nombreuses, les paramètres sont calculés sur des bases de données de signaux différentes, obtenus avec des protocoles d'enregistrement différents. Il est donc difficile de comparer les résultats afin de choisir les «meilleurs» paramètres pour la détection de l’AP. En outre, ce grand nombre de paramètres augmente la complexité de calcul dans un but de diagnostic. Par conséquent, l'objectif principal de cette thèse est de tester, sur une population de femmes donnée, quels outils de traitement du signal EHG permettent une discrimination entre les deux types de contractions (grossesse/accouchement). Dans ce but plusieurs méthodes de sélection de paramètres sont testées afin de sélectionner les paramètres les plus discriminants. La première méthode, développée dans cette thèse, est basée sur la mesure de la distance entre les histogrammes des paramètres pour les différentes classes (grossesse et accouchement) en utilisant la méthode « Jeffrey divergence (JD)». Les autres sont des méthodes de fouille de données existantes issues de la littérature. Les EHG ont été enregistrés en utilisant un système multivoies posé sur l'abdomen de la femme enceinte, pour l'enregistrement simultané de 16 voies d'EHG. Une approche monovariée (caractérisation d’une seule voie) et bivariée (couplage entre deux voies) sont utilisées dans notre travail. Utiliser toutes les voies, analyse monovariée, ou toutes les combinaisons de voies, analyse bivariée, conduit à une grande dimension des paramètres. Par conséquent, un autre objectif de notre thèse est la sélection des voies, ou des combinaisons de voies, qui fournissent l'information la plus utile pour distinguer entre les contractions de grossesse et d’accouchement. Cette étape de sélection de voie est suivie par la sélection des paramètres, sur les voies ou les combinaisons de voies sélectionnées. De plus, nous avons développé cette approche en utilisant des signaux monopolaires et bipolaires.Les résultats de ce travail nous permettent de mettre en évidence, lors du traitement de l’EHG, les paramètres et les voies qui donnent la meilleure discrimination entre les contractions de grossesse et celles d’accouchement. Ces résultats pourront ensuite être utilisés pour la détection des menaces d’accouchement prématuré. / One of the most promising biophysical markers of preterm labor is the electrical activity of the uterus, picked up on woman’s abdomen, the electrohysterogram (EHG). Several processing tools of the EHG signal (linear, nonlinear), allow the analysis of both excitability and propagation of the uterine electrical activity in order to differentiate between pregnancy contractions, which are ineffective, from labor effective contractions that might cause preterm birth. Therefore, on these multiple studies, the parameters being computed from different signal databases, obtained with different recording protocols, it is sometimes difficult to compare their results in order to choose the “best” parameter for preterm labor detection. Additionally, this large number of parameters increases the computational complexity for diagnostic purpose. Therefore, the main objective of this thesis is to select, among all the features of interest extracted from multiple studies, the most pertinent feature subsets in order to discriminate, on a given population, pregnancy and labor contractions. For this purpose, several methods for feature selection are tested. The first one, developed in this work, is based on the measurement of the Jeffrey divergence (JD) distance between the histograms of the parameters of the 2 classes, pregnancy and labor. The other are “Filter” and “Wrapper” Data Mining methods, extracted from the literature. In our work monovariate (in one given EHG channel) and bivariate analysis (propagation of EHG by measuring the coupling between channels) are used. The EHG signals are recorded using a multichannel system positioned on the woman’s abdomen for the simultaneous recording of 16 channels of EHG. Using all channels, for the monovariate, or all combinations of channels for the bivariate analysis, leads to a large dimension of parameters for each contraction. Therefore, another objective of our thesis is the selection of the best channels, for the monovariate, or best channel combinations, for the bivariate analysis, that provide the most useful information to discriminate between pregnancy and labor classes. This channel selection step is then followed by the feature selection for the channels or channel combinations selected. Additionally, we tested all our work using monopolar and bipolar signals.The results of this thesis permits us to evidence, when processing the EHG, which channels and features can be used with the best chance of success as inputs of a diagnosis system for discrimination between pregnancy and labor contractions. This could be further used for preterm labor diagnosis.

Cette thèse a pour objet la modélisation de la production pétrolière dans un bassin d'hydrocarbures. Le modèle proposé s'appuie sur une description probabiliste des réserves, de l'exploration des hydrocarbures et de la mise en production des gisements découverts. L'utilisation de la loi de Lévy-Pareto pour décrire les tailles des gisements s'appuie d'une part sur une description probabiliste de la formation des réserves au cours de l'évolution du temps géologique et d'autre part sur les propriétés d'invariance de la distribution de Poisson Dirichlet pour des processus de coalescence et de fragmentation, dans le cadre du modèle de Bolthausen Sznitman. Deux principaux problèmes statistiques, relevant tous les deux d'une problématique de choix de modèle en estimation de densité, sont identifiés. Le premier concerne l'estimation d'un modèle d'exploration pétrolière et le second est une étude de courbes de production qui repose sur une classification non supervisée et une sélection de variables pertinentes effectués via la sélection d'un modèle de mélange Gaussien. Dans les deux cas, un critère de maximum de vraisemblance pénalisé est défini pour obtenir une inégalité de type oracle. Le modèle global de production pétrolière d'un bassin ainsi obtenu permet d'une part de préciser la forme des profils de production de bassin et d'autre part de proposer des scénarios de prolongement de la production de bassin en cours d'exploitation.

La composition des compartiments lymphocytaires T est soumise à de constantes modifications, sous l'effet conjugué de la production de nouvelles spécificités, de la sélection lors d'une rencontre avec un antigène et de la mort cellulaire. Face à ces flux de cellules entre les différents compartiments centraux et périphériques, les mécanismes de la régulation homéostatique assurent le fait que le système immunitaire se maintienne à l'équilibre. A l'image d'un écosystème, on peut alors observer que les lymphocytes T entrent en compétition les uns avec les autres pour des niches de sélection et des ressources en quantité limitée. Durant ce travail de thèse, réalisé chez la souris, nous avons analysé le comportement des lymphocytes T ab CD8+ face à un bouleversement de leur environnement, et nous avons travaillé sur les molécules de classe I du CMH comme modèle de ressource nécessaire à la survie des cellules T ab CD8+.<br />Dans un premier temps, nous avons étudié la sélection centrale et périphérique de cellules T ab CD8+ exprimant deux transgènes codant respectivement pour le TCR aHY, spécifique de l'antigène mâle H-Y, et le TCR P14, spécifique du peptide gp33-41 issu du virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV). Ce modèle reproduit un phénomène courant dans le système immunitaire, puisqu'on trouve chez l'homme et la souris jusqu'à 30% de cellules exprimant deux TCR différents à leur surface. Nos résultats montrent que l'expression de deux TCR par les cellules T ab CD8+ leur permet d'échapper partiellement à la sélection négative dans le thymus, et de résister à la délétion clonale à la périphérie. Dans un second temps, nous avons étudié l'établissement d'une infection chronique par le LCMV dans des souris n'ayant pour lymphocytes que des cellules T exprimant le TCR P14 (souris MoP14). Nous avons pu observer que cette infection passe par la sélection de variants viraux spécifiquement mutés au niveau de l'épitope gp33-41, mais également par la modification du comportement des cellules T ab CD8+ des animaux. L'ensemble de ces données plaide pour un modèle d'adaptation des lymphocytes T ab CD8+ à leurs conditions environnementales.<br />Enfin, nous avons étendu ce travail à l'étude de l'influence des molécules de classe I du CMH sur la survie et la prolifération homéostatique des lymphocytes T ab CD8+, en utilisant une gamme de souris transgéniques pour le TCR. Nos résultats montrent une variété de comportements en relation avec la réactivité croisée supposée des différents TCR utilisés.