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Seit Veröffentlichung der Studien von G. Van den Berghe et al. im Jahre 2001 galt es die strikte Blutzuckereinstellung in normoglykämische Bereiche bei Schwerverletzten anzustreben. Die intensivierte Insulintherapie wurde daraufhin von verschiedensten Fachgesellschaften in Leitlinien und Therapieregimen integriert, so auch auf der neurochirurgischen ITS der Universitätsklinik Leipzig. Kurze Zeit später erschienen große multizentrische Studien, die den Benefit der intensivierten Insulintherapie in Frage stellten und sogar von einer signifikant höheren Letalität bei strikt normoglykäm eingestellten Patienten berichteten. Daher wird in dieser Studie die zwiespältige aktuelle Datenlage zum Anlass genommen, die Beziehungen zwischen Blutzuckereinstellung und ITS-Regime sowie die Auswirkungen hyperglykämischer Stoffwechselsituationen und mögliche Bedeutung des Blutglukosespiegels respektive der intensivierten Insulintherapie speziell für Patienten mit isoliertem mittelschwerem und schwerem Schädel-Hirn-Trauma zu evaluieren. Mit Hilfe der Integration wird erstmalig ein Verfahren zur Blutglukosedarstellung verwendet, dass durch die Flächenberechnung (Area under the Curve (AUC-BG)) ein Abbild von Höhe und Dauer der Hyperglykämie schafft. Es konnte gezeigt werden, dass die Blutzuckereinstellung mit dem klinischen Verlauf, krankheitsspezifischen Therapiekonzepten, Komplikationen und dem Outcome der Patienten korreliert und positiv Einfluss nimmt. Von besonderem Interesse war die Auswirkung auf den Hirndruck und die Notwendigkeit von Dekompressionskraniektomien, als auch auf Infektionsereignisse, die kontrollierte Beatmung, Ernährungsform und das Outcome. Nach Einführung der intensivierten Insulintherapie wurde ein Vergleich mit konventionell therapierten Patienten herbeigeführt. Es wurden vergleichende Analysen zwischen der retrospektiven (n = 65, konventionelle Insulintherapie, Blutzucker < 10,0 mmol/l [< 180 mg/dl]) und prospektiven Gruppe (n = 65, intensivierte Insulintherapie, Blutzucker 4,4 – 6,1 mmol/l [80 – 110 mg/dl]) bezüglich Blutzuckerfläche, Intensivverlauf und Outcome durchgeführt. Nach 1:1-Matching hinsichtlich Alter und Geschlechterzugehörigkeit waren die beiden Therapiegruppen homogen und es zeigten sich keine Unterschiede bezüglich der Aufnahmecharakteristik. Schädelhirntraumatisierte Patienten profitierten von einer intensivierten Insulintherapie im Vergleich zur Kontrollgruppe, auch wenn es nicht gelang, den Blutzuckerspiegel entsprechend der initiierten Therapierichtlinie signifikant hin zur Normoglykämie zu senken. Die positiven Effekte zeigten sich deutlich in Bezug auf die Infektionsrate und Ernährungsform. Die intensivierte Insulintherapie senkte den Hirndruck und die Rate risikobehafteter Dekompressionskraniektomien mit einem deutlicheren Trend zu besseren Outcomemesswerten. Vor allem Patienten mit einem besseren initialem GCS und Nicht-Diabetiker scheinen von einer guten Blutzuckereinstellung zu profitieren. Hypoglykämien (Blutzucker ≤ 3 mmol/l) traten entgegen der Vermutung dabei nicht gehäuft auf und stellten somit kein Gegenargument einer derartigen Therapie dar. Die Senkung des Blutzuckers in einen moderaten, therapeutischen Bereich sollte das Mindestziel in der Gesamttherapie von Patienten mit einem mittelschweren und schweren Schädel-Hirn-Trauma sein, wobei ein Konsens über den optimal therapeutischen Blutzuckerzielbereich bisher noch nicht gefunden wurde und somit weitere Untersuchungen gerechtfertigt sind.:BIBLIOGRAPHISCHE BESCHREIBUNG ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 1 EINFÜHRUNG 1.1 SCHÄDEL-HIRN-TRAUMA – DEFINITION UND EINTEILUNG 1.2 SCHÄDEL-HIRN-TRAUMA – EPIDEMIOLOGIE 1.3 PATHOPHYSIOLOGISCHER HINTERGRUND DES SCHÄDEL-HIRN-TRAUMAS 1.4 KLINIK, MONITORING UND THERAPIE – EIN ÜBERBLICK 1.5 FRAGESTELLUNG UND ZIEL DER ARBEIT 2 MATERIALIEN UND METHODIK 2.1 STUDIENDESIGN 2.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien 2.1.2 Studienende 2.1.3 Erfasste Parameter 2.2 PATIENTENMANAGEMENT 2.3 BLUTZUCKERMANAGEMENT 2.3.1 Insulinschema bei konventioneller Insulintherapie 2.3.2 Insulinschema bei intensivierter Insulintherapie 2.4 DATENERFASSUNG 2.5 METHODENBESCHREIBUNG – AREA UNDER THE CURVE 2.6 STATISTISCHE ANALYSE 3 ERGEBNISSE 3.1 PATIENTENCHARAKTERISTIK/DEMOGRAPHIE 3.1.1 Vor Matching 3.1.2 Nach Matching 3.2 INTENSIVVERLAUF UND OUTCOME 3.2.1 Verlaufsparameter 3.2.2 Outcome-Messwerte 3.3 AUSWIRKUNGEN DER EINGANGSVARIABLEN AUF INTENSIVVERLAUF UND OUTCOME 3.4 EINFLUSS VON HÖHE UND DAUER DER HYPERGLYKÄMIE AUF INTENSIVVERLAUF UND OUTCOME 3.4.1 Einfluss auf die Beatmungsdauer 3.4.2 Einfluss auf den Gesamt-SAPS II 3.4.3 Einfluss auf die Dauer bis zur Oralisierung 3.4.4 Einfluss auf das Auftreten von Infektionen 3.4.5 Einfluss auf den intrakraniellen Druck 3.4.5.1 ICP-Sondenliegedauer in Abhängigkeit von der Blutzuckerfläche 3.4.5.2 Zusammenhang zwischen Hirndruckfläche und Blutzuckerfläche 3.4.5.3 Diabetiker versus Nicht-Diabetiker 3.4.6 Einfluss auf die Notwendigkeit einer Dekompressionskraniektomie 3.4.7 Einfluss auf die Dauer der Intensivbehandlung 3.4.8 Einfluss auf das Outcome 3.4.8.1 Glasgow Outcome Score 3.4.8.2 Modified Rankin Scale 3.5 METHODENVERGLEICH 3.5.1 Güte der Therapie 3.5.2 Kontrollierte Beatmung 3.5.3 Gesamt-SAPS II 3.5.4 Dauer bis zur Oralisierung 3.5.5 Auftreten von Infektionen 3.5.6 Hirndruckmanagement 3.5.6.1 Demographie 3.5.6.2 Vergleich des intrakraniellen Druckes 3.5.7 Notwendigkeit einer Dekompressionskraniektomie 3.5.8 Intensivbetreuung und Krankenhausliegedauer 3.5.9 Outcome 3.5.9.1 Glasgow Outcome Score 3.5.9.2 Modified Rankin Scale 3.6 HYPOGLYKÄMIE 3.7 SCHWERE HYPERGLYKÄMIE 3.8 ABHÄNGIGKEIT DES OUTCOMES 3.8.1 Initial- und Verlaufsparameter 3.8.2 Multiple lineare Regressionsanalyse 3.8.2.1 Einfluss der Initialparameter 3.8.2.2 Interaktion von Glasgow Coma Score und Blutzuckerfläche 3.8.2.3 Einfluss der Verlaufsparameter 3.8.2.4 Zusammenfassung der relevanten Initial- und Verlaufsparameter 3.9 ABHÄNGIGKEIT DES HIRNDRUCKES 3.9.1 Multiple lineare Regressionsanalyse 3.9.1.1 Einfluss der Initialparameter 3.9.1.2 Einfluss der Verlaufsparameter 3.10 ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE 3.10.1 Patientencharakteristik/Demographie 3.10.2 Intensivverlauf und Outcome 3.10.3 Auswirkungen der Eingangsvariablen auf Intensivverlauf und Outcome 3.10.4 Einfluss von Höhe und Dauer der Hyperglykämie auf Intensivverlauf und Outcome 3.10.5 Methodenvergleich 3.10.6 Abhängigkeit des Outcomes 3.10.7 Abhängigkeit des intrakraniellen Druckes 4 DISKUSSION 4.1 PATIENTENCHARAKTERISTIK/DEMOGRAPHIE 4.2 MATERIAL UND METHODIK 4.3 AUSWIRKUNGEN VON HÖHE UND DAUER DER HYPERGLYKÄMIE AUF INTENSIVVERLAUF UND OUTCOME 4.3.1 Einfluss auf allgemeine intensivmedizinische Parameter 4.3.2 Einfluss auf den intrakraniellen Druck und das Outcome 4.4 VERGLEICH BEIDER THERAPIEGRUPPEN 4.4.1 Methodische Aspekte 4.4.2 Klinische Aspekte 4.5 HYPOGLYKÄMIE 4.6 ABHÄNGIGKEIT DES OUTCOMES 4.7 ABHÄNGIGKEIT DES HIRNDRUCKES 4.8 ZUSAMMENFASSUNG 5 ZUSAMMENFASSUNG LITERATURVERZEICHNIS ABBILDUNGSVERZEICHNIS TABELLENVERZEICHNIS ANLAGEN PATIENTENDATENBLATT TABELLEN SAPS II – SCORE VOTUM DER ETHIKKOMMISSION ERKLÄRUNG ÜBER DIE EIGENSTÄNDIGE ABFASSUNG DER ARBEIT LEBENSLAUF DANKSAGUNG

Schädel-Hirn-Traumata sind die häufigste Ursache von Tod und Behinderung bei jungen Erwachsenen und oftmals ein Grund für Erwerbsunfähigkeit. Deshalb sind das Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen und die Entwicklung von Rehabilitationsstrategien von höchster Wichtigkeit. Einer der Hauptschädigungsmechanismen sind diffuse axonale Schädigungen. Diese treten insbesondere in frontalen Hirnregionen auf und führen entsprechend zu einer Beeinträchtigung exekutiver Funktionen und Veränderungen im Verhalten noch Jahre nach dem Ereignis. Unsere Studie mit Patienten im chronischen Stadium zielte auf eine genauere Charakterisierung frontaler Funktionen nach Schädel-Hirn-Trauma. In einem ersten behavioralen Experiment setzten wir zwei Paradigmen ein, die einerseits mit dem frontolateralen (Stroop-Interferenz-Aufgabe) und andererseits mit dem frontomedianen Kortex (Aufgabe zur Unterdrückung von Handlungsimitation) assoziiert sind (Schroeter et al., 2007). Die Patienten waren spezifisch in der Aufgabe zur Unterdrückung von Handlungsimitation als Hinweis auf eine Alteration des anterioren frontomedianen Kortex beeinträchtigt. Die Defizite waren hierbei eng mit Veränderungen des Verhaltens und der posttraumatischen Amnesie, die das Outcome nach Schädel-Hirn-Trauma vorhersagt, verbunden. In einem zweiten fMRT-Experiment überprüften wir die Hypothese einer frontomedianen Dysfunktion mittels eines Paradigmas, das spezifisch frontomediane Strukturen beansprucht. Hierbei wurden evaluative Urteile mit semantischen Gedächtnisinhalten kontrastiert („Angela Merkel ist eine gute Bundeskanzlerin“ vs. „Angela Merkel ist Bundeskanzlerin“). Die Ergebnisse bestätigen, dass Patienten nach Schädel-Hirn-Trauma durch persistierende frontomediane Beeinträchtigungen charakterisiert sind. Unsere Ergebnisse stimmen gut mit der Literatur überein, welche Defizite bei der „Theory of Mind“ und sozialen Kognition, die ebenfalls wesentlich mit dem frontomedianen Kortex verbunden sind, berichtet. Die Studie trägt zum Verständnis der Pathomechanismen nach Schädel-Hirn-Trauma bei. Frontomediane Alterationen scheinen wesentlich für die Langzeitfolgen verantwortlich zu sein. Deshalb sollten frontomediane Funktionen in der Diagnostik, insbesondere zur Einschätzung der Prognose, und der Rehabilitation eine stärkere Beachtung finden.

In dieser Arbeit wurde ein Arbeitsablauf entwickelt, um ein möglichst realistisches, biomechanisches Modell eines menschlichen Schädelknochens anhand eines Patienten-CT Datensatzes zu erstellen. Mit diesem Modell konnten Experimente aus der Literatur realistisch nachgestellt und anschließend der Mechanismus einer Orbitawandfraktur genauer untersucht werden. Es konnte gezeigt werden, dass das entwickelte Schädelmodell als Alternative für experimentelle biomechanische Untersuchungen verwendet werden kann. Somit sind eine Vielzahl parametrischer biomechanischer Studien möglich, ohne dabei auf Humanpräparate angewiesen zu sein.

Stem cells are crucial players during development, homeostasis and tissue regeneration and their interactions with the surrounding microenvironment are key to regulate stem cell fate. The skull's stem cell niches reside in the fibrous joints that connect flat bones of the skull. In the embryo, bone and sutures develop in concert to form a complex, multi-facted structure that requires interaction with multiple differentiating cell types to maintain balance between growth and differentiation. Disruption of this balance drives changes in size and shape of skull bones and can severely impact quality of life. Cranial sutures, often seen as simple extracellular matrix-rich structures bridging the rigid plates of the skull, are major actors in craniofacial morphogenesis of as they harmonize bone growth with expansion of the developing brain and participate in providing osteoblasts during repair. The complexity of the extracellular environment and the important role for sutures in skeletal development makes these niches a compelling structure to investigate how interactions with the surrounding microenvironment can modulate stem cells fate. The key role of sutures in development is highlighted by the numerous severe dysmorphisms arising from failure to maintain suture patency. The ability of the suture to respond to brain growth or trauma and the dysmophisms presented by patients with defective sutures is mediated by both biochemical and mechanical cues but the cell biology of these niches remains elusive, especially during their development. In particular, few studies have shed light on the underlying cellular behaviors behind microenvironmental regulation of cranial suture stem cell fate and what role mechanical inputs play in the establishment of this niche. In my thesis, I addressed gaps in our understanding of suture biology by characterizing the suture stem cell niche microenvironment and exploring how cell-ECM interactions serve as regulators of suture stem cell fate. Making use of various microscopy and analytical techniques I first characterized the composition of the microenvironment in a developing suture niche, such as organization of ECM, cytoskeleton and nuclear morphologies. My work builds on an incomplete transcriptional understanding of suture cell development, such that specific genetic markers are rarely useful for identifying distinct suture cell populations during its morphogenesis. By applying shape description tools to parse suture cells and test whether shape correlates to cell identity, we concluded that suture nuclei are distinct and less spherical than those of other cranial tissues. Using 'global' markers such as nuclear stains, I have also identified physical distinctions between suture nuclei and neighboring tissues, indicating that cell shape is an integral part of midline suture identity and can be used to explore coordination of fate choice and morphogenesis in this enigmatic structure. In addition, I present evidence that supports that maturation of extracellular matrix begins during early stages of suture development. In particular, embryonic midline sutures express high levels of fibrillary collagen, which contributes to the formation of a complex extracellular environment that provides the suture with physical properties distinct from those of developing bones. My work shows the presence of cell-ECM and cell-cell adhesions in the developing midline sutures, as well as a complex actin cytoskeleton that is, in part, mediated by physical stresses resultant from underlying brain expansion. Secondly, I aimed to address how perturbations in ECM composition can affect cell specification. To investigate the importance of ECM maturation in regulating suture cell fate I inhibited the function of lysyl oxidase, a collagen crosslinker, during embryonic development. Disruption of collagen crosslinking altered expression of collagen and ECM receptor encoding genes. In addition, this inhibition induced changes in the shape and size of collagen fibers in the embryonic midline suture and decreased tissue bulk stiffness relative to WT. These abnormal properties of the ECM impact tissue delineation in the cranial mesenchyme through nuclear shape analyses. This might be explained by observed changes in the composition of the nuclear envelop of suture cells as we find altered lamin concentration and localization upon lysyl oxidase inhibition. The work developed during myPhD steps away from the traditional genetic approaches used to study the embryonic suture and provides the first in-depth analysis of the physical properties of the developing midline suture at stages preceding known establishment of the niche. The various methods and analyses applied reveal a complex organization of embryonic suture ECM and its tight relationship with shape and fate in this tissue. This work serves as a foundation for future studies that can explore the mechanisms through which ECM regulates fate and development of the suture niche, and potentially skeletal development more generally.

Über die Ätiologie und Epidemiologie der Erkrankungen des Respirationstraktes im Frühneolithikum Mitteleuropas gibt es bislang keine umfassenden Studien. Die Häufigkeit, mögliche Geschlechts- und Altersunterschiede, Populationsunterschiede und Erkenntnisse über mögliche Ursachen und auslösende Faktoren der Atemwegserkrankungen zur Zeit der Bandkeramik sind von besonderem Interesse. Zudem soll aufgezeigt werden wie wichtig es ist, alle Strukturen zu untersuchen, die den „knöchernen Respirationstrakt“ repräsentieren. Von den ersten Ackerbauern und Viehzüchtern aus Wandersleben (Thüringen, Kreis Gotha) lagen insgesamt 112 erwachsene Individuen zur Untersuchung vor. Rippen und Schädel wurden mit paläopathologischen Methoden untersucht. Diese waren neben einer makroskopischen Begutachtung der Knochen, röntgenologische, endoskopische, lupenmikroskopische, lichtmikroskopische und rasterelektronenmikroskopische Untersuchungen, um eine verlässliche Diagnosestellung zu gewährleisten. 100 % (n = 71/71) der befundbaren Individuen zeigten Spuren chronischer Erkrankungen im Bereich der knöchernen Strukturen, die die oberen Atemwege umgeben. Bei 76,8% (n = 53/69) der Individuen mit befundbaren Rippen konnten Spuren von chronischen Erkrankungen aufgezeigt werden. Signifikante Geschlechts- oder Altersunterschiede bestehen insgesamt nicht. Bei der linearbandkeramischen Population aus Wandersleben ist davon auszugehen, dass es sich in vielen Fällen um Chronifizierungen von Erkältungskrankheiten und um die Folgen einer vergleichbar schlechten Luftqualität hauptsächlich im Haus handelt. Dazu haben die damaligen Lebensumstände, vor allem aber die sesshafte Lebensweise und Wirtschaftszweige mit Ackerbau und Viehzucht, maßgeblich beigetragen.

Über die Ätiologie und Epidemiologie der Erkrankungen des Respirationstraktes im Frühneolithikum Mitteleuropas gibt es bislang keine umfassenden Studien. Die Häufigkeit, mögliche Geschlechts- und Altersunterschiede, Populationsunterschiede und Erkenntnisse über mögliche Ursachen und auslösende Faktoren der Atemwegserkrankungen zur Zeit der Bandkeramik sind von besonderem Interesse. Zudem soll aufgezeigt werden wie wichtig es ist, alle Strukturen zu untersuchen, die den „knöchernen Respirationstrakt“ repräsentieren. Von den ersten Ackerbauern und Viehzüchtern aus Wandersleben (Thüringen, Kreis Gotha) lagen insgesamt 112 erwachsene Individuen zur Untersuchung vor. Rippen und Schädel wurden mit paläopathologischen Methoden untersucht. Diese waren neben einer makroskopischen Begutachtung der Knochen, röntgenologische, endoskopische, lupenmikroskopische, lichtmikroskopische und rasterelektronenmikroskopische Untersuchungen, um eine verlässliche Diagnosestellung zu gewährleisten. 100 % (n = 71/71) der befundbaren Individuen zeigten Spuren chronischer Erkrankungen im Bereich der knöchernen Strukturen, die die oberen Atemwege umgeben. Bei 76,8% (n = 53/69) der Individuen mit befundbaren Rippen konnten Spuren von chronischen Erkrankungen aufgezeigt werden. Signifikante Geschlechts- oder Altersunterschiede bestehen insgesamt nicht. Bei der linearbandkeramischen Population aus Wandersleben ist davon auszugehen, dass es sich in vielen Fällen um Chronifizierungen von Erkältungskrankheiten und um die Folgen einer vergleichbar schlechten Luftqualität hauptsächlich im Haus handelt. Dazu haben die damaligen Lebensumstände, vor allem aber die sesshafte Lebensweise und Wirtschaftszweige mit Ackerbau und Viehzucht, maßgeblich beigetragen.:1 Einleitung ............................................................................................................................ 1 2 Material ............................................................................................................................... 3 3 Methoden ........................................................................................................................... 18 3.1 Vorarbeiten.............................................................................................................................18 3.2 Alters- und Geschlechtsbestimmung......................................................................................18 3.3 Paläopathologische Untersuchungsmethoden ........................................................................19 3.3.1 Dokumentation der erhaltenen Funde und der Befunde .................................................19 3.3.2 Makroskopische und lupenmikroskopische Untersuchung ............................................19 3.3.3 Röntgenologische Untersuchung ....................................................................................19 3.3.4 Endoskopische Untersuchung ........................................................................................19 3.3.5 Fotografie .......................................................................................................................20 3.3.6 Herstellung von Ab- und Ausgüssen ..............................................................................20 3.3.7 Rasterelektronenmikroskopische Untersuchung ............................................................20 3.3.8 Lichtmikroskopische Untersuchung ...............................................................................21 3.4 Statistik...................................................................................................................................21 3.5 Auswertung ............................................................................................................................22 4 Ergebnisse und Befunde .................................................................................................... 24 4.1 Alters- und Geschlechtsverteilung .........................................................................................24 4.1.1 Altersverteilung und Sterblichkeit ..................................................................................24 4.1.1.1 Altersverteilung der erwachsenen Individuen mit erhaltenen Schädeln ....................28 4.1.1.2 Altersverteilung der erwachsenen Individuen mit erhaltenen Rippen........................32 4.1.1.3 Altersverteilung der erwachsenen Individuen mit erhaltenen Schädeln und Rippen. 36 4.1.2 Geschlechtsverteilung ....................................................................................................41 4.1.2.1 Geschlechtsverteilung der erwachsenen Individuen mit erhaltenen Schädeln ...........47 4.1.2.2 Geschlechtsverteilung der erwachsenen Individuen mit erhaltenen Rippen ..............49 4.1.2.3 Geschlechtsverteilung der erwachsenen Individuen mit erhaltenen Schädeln und Rippen.........................................................................................................................50 4.2 Knöcherne Schädelstrukturen ................................................................................................54 4.2.1 Begrenzung der Apertura piriformis ..............................................................................54 4.2.1.1 Anatomische Grundlagen...........................................................................................54 4.2.1.2 Veränderte Aperturae piriformes................................................................................55 4.2.1.3 Individuen mit veränderten Aperturae piriformes.....................................................66 4.2.1.4 Zur Klinik der Begrenzung der Apertura piriformis ..................................................72 4.2.1.5 Ausgewählte Fallbeispiele..........................................................................................72 4.2.1.6 Zusammenstellung der morphologischen Veränderungen an der Aperturae piriformes..... ...............................................................................................................74 4.2.2 Nasenhöhle .....................................................................................................................78 4.2.2.1 Anatomische Grundlagen........................................................................................................ 78 4.2.2.2 Veränderte Nasenhöhlen ............................................................................................80 4.2.2.3 Individuen mit veränderten Nasenhöhlen ...................................................................90 4.2.2.4 Zur Klinik der Nasenhöhle .........................................................................................97 4.2.2.5 Ausgewählte Fallbeispiele..........................................................................................98 4.2.2.6 Zusammenstellung der morphologischen Veränderungen in der Nasenhöhle .........102 4.2.3 Sulcus lacrimalis maxillae............................................................................................106 4.2.3.1 Anatomische Grundlagen.........................................................................................106 4.2.3.2 Veränderte Sulci lacrimales maxillae.......................................................................108 4.2.3.3 Individuen mit veränderten Sulci lacrimales maxillae .............................................118 4.2.3.4 Zur Klinik des Sulcus lacrimalis maxillae ...............................................................125 4.2.3.5 Ausgewählte Fallbeispiele........................................................................................125 4.2.3.6 Zusammenstellung der morphologischen Veränderungen des Sulcus lacrimalis maxillae.....................................................................................................................128 4.2.4 Nasennebenhöhlen .......................................................................................................133 4.2.4.1 Anatomische Grundlagen.........................................................................................133 4.2.4.2 Veränderte Nasennebenhöhlen.................................................................................137 4.2.4.3 Individuen mit veränderten Nasennebenhöhlen .......................................................159 4.2.4.4 Zur Klinik der Nasennebenhöhlen ...........................................................................171 4.2.4.5 Ausgewählte Fallbeispiele........................................................................................174 4.2.4.6 Zusammenstellung der morphologischen Veränderungen in den Nasennebenhöhlen.....................................................................................................186 4.3 Pneumatische Räume des Schläfenbeins..............................................................................202 4.3.1 Mittelohr.......................................................................................................................202 4.3.1.1 Anatomische Grundlagen.........................................................................................202 4.3.1.2 Betroffene Mittelohren.............................................................................................204 4.3.1.3 Individuen mit betroffenen Mittelohren...................................................................214 4.3.1.4 Zur Klinik des Mittelohres .......................................................................................220 4.3.1.5 Ausgewählte Fallbeispiele........................................................................................221 4.3.1.6 Zusammenstellung der morphologischen Veränderungen der Mittelohren .............222 4.3.2 Warzenfortsatz .............................................................................................................225 4.3.2.1 Anatomische Grundlagen.........................................................................................225 4.3.2.2 Betroffene Warzenfortsätze......................................................................................226 4.3.2.3 Individuen mit betroffenen Warzenfortsätzen ..........................................................236 4.3.2.4 Zur Klinik des Warzenfortsatzes..............................................................................243 4.3.2.5 Ausgewählte Fallbeispiele........................................................................................244 4.3.2.6 Zusammenstellung der morphologischen Veränderungen der Warzenfortsätze......248 4.4 Rippen ..................................................................................................................................253 4.4.1 Allgemeine Anatomie des Brustkorbes........................................................................253 4.4.2 Zusammenstellung morphologischer Veränderungen an den Rippen..........................264 4.4.2.1 Impressionen ............................................................................................................265 4.4.2.2 Neubildungen ...........................................................................................................278 4.4.2.3 Differentialdiagnostisch relevante Veränderungen ..................................................314 4.4.2.4 Überblick über die häufigsten Veränderungen an den Rippen.................................339 4.4.2.5 Gruppen von intravitalen Veränderungen an den Rippen ........................................347 4.4.3 Veränderte Rippen........................................................................................................353 4.4.3.1 Krankheitshäufigkeiten der Rippen I bis XII ...........................................................366 4.4.3.2 Durchschnittliche Anzahl kranker Rippen ...............................................................401 4.4.3.3 Am häufigsten erhaltene Brustkorbbereiche ............................................................410 4.4.4 Individuen mit veränderten Rippen..............................................................................413 4.4.4.1 Übersicht über pathologische Veränderungen an den Rippen .................................423 4.5 Knöcherne Strukturen der oberen und unteren Atemwege und knöcherne Strukturen, die mögliche Komplikationen der Erkrankungen der oberen Atemwege anzeigen...................429 5 Diskussion .......................................................................................................................441 5.1 Diskussion der Alters- und Geschlechtsverteilung und der Sterblichkeit ............................441 5.2 Diskussion der Erkrankungen der oberen Atemwege ..........................................................443 5.2.1 Klinische Diskussion der oberen Atemwegserkrankungen der Erwachsenen von Wandersleben ...............................................................................................................443 5.2.1.1 Häufigste Erkrankungen der oberen Atemwege.......................................................446 5.2.1.1.1 Sinusitiden..........................................................................................................447 5.2.1.1.2 Pansinusitis.........................................................................................................454 5.2.1.1.3 Chronische Sinusitiden und Osteome ................................................................456 5.2.1.1.4 Chronische Rhinitiden und Sinusitiden..............................................................458 5.2.1.1.5 Fortleitungen der Rhinitiden auf die vordere knöcherne Nasenöffnung und den knöchernen Tränennasengang.............................................................................463 5.2.1.1.6 Komplikationen der Rhinitis und der Sinusitis (Rhinosinusitis) mit spezieller Betrachtung des Mittelohres und des Warzenfortsatzes .....................................468 5.2.1.1.7 Spezifische Infektionen der oberen Atemwege mit Tuberkulose als Schwerpunkt..........................................................................................................472 5.3 Diskussion der Erkrankungen der unteren Atemwege .........................................................476 5.3.1 Klinische Diskussion der unteren Atemwegserkrankungen der Erwachsenen von Wandersleben ...............................................................................................................476 5.3.1.1 Erkrankungen der unteren Atemwege ......................................................................476 5.3.1.2 Krankhafte Veränderungen an den Rippen der Individuen von Wandersleben .......480 5.4 Zusammenfassende Diskussion der Erkrankungen der oberen und unteren Atemwege ......491 5.4.1 Diskussion der Erkrankungen der oberen und unteren Atemwege ..............................491 5.4.2 Diskussion der Atemwegserkrankungen der Erwachsenen von Wandersleben in Bezug auf die Lebensumstände im Neolithikum ..........................................................495 5.4.2.1 Außenluftfaktoren ....................................................................................................497 5.4.2.1.1 Klima und Wetter ...............................................................................................497 5.4.2.1.2 Allergene............................................................................................................499 5.4.2.1.3 Zoonosen ............................................................................................................503 5.4.2.1.4 Rauch .................................................................................................................505 5.4.2.2 Innenluftfaktoren ......................................................................................................507 5.4.2.2.1 Rauch .................................................................................................................507 5.4.2.2.2 Allergene und Zoonosen ....................................................................................510 5.4.2.2.3 Natürliche Radioaktivität ...................................................................................514 5.4.2.2.4 Ernährungszustand .............................................................................................515 5.4.2.3 Erkrankungen ...........................................................................................................520 5.4.2.4 Nutzung der Zähne als Werkzeug ............................................................................525 5.4.3 Diskussion der Atemwegserkrankungen der Kinder von Wandersleben .....................526 5.4.4 Zusammenfassender Überblick über Atemwegserkrankungen und deren möglichen Entstehungsursachen in Wandersleben .......................................................528 5.4.5 Vergleich der Atemwegserkrankungen der erwachsenen Individuen von Wandersleben mit anderen Populationen......................................................................530 5.4.5.1 Vergleich der unspezifischen Erkrankungen der Atemwege ...................................532 5.4.5.2 Vergleich der spezifischen Erkrankungen der unteren Atemwege ..........................538 5.4.6 Abschließende Zusammenfassung für Wandersleben..................................................540 6 Zusammenfassung........................................................................................................... 542 7 Literaturverzeichnis......................................................................................................... 546 Befundkatalog der untersuchten Cranien und Costae aus der Skeletserie Wandersleben (geordnet nach Fundnummern) Im Katalog angewandte Methoden zur Befunderhebung und Erklärungen zum Katalog ....... I Literatur ................................................................................................................................. X Curriculum Vitae

Fragestellung: Ein neues Modell der kortikalen Kontusion (Controlled Cortical Impact Injury, CCII) soll in der vorliegenden Arbeit für den Einsatz von Therapiestudien evaluiert werden. Material und Methoden: Bei 89 Sprague Dawley Ratten wurden eine links parieto-temporale Kontusion appliziert. 23 Stunden nach Trauma erfolgte eine neurologische Untersuchung. Die Gehirne wurden 24 Stunden nach Trauma entnommen. Das posttraumatische Hirnödem wurde gravimetrisch anhand des Wassergehalts und der Hemisphärenschwellung bestimmt. Das Kontusionsvolumen wurde mittels TTC-Färbung planimetrisch gemessen. Die Extravasation von Evans blue wurde spektralfotometrisch quantifiziert. Die histologische Charakterisierung erfolgte anhand der Hämatoxylin/Eosin-Färbung, Bielschowsky-Färbung und Evans blue Fluoreszenzmikroskopie. In einer repräsentativen Therapiestudie mit einem 5-Hydroxytryptamin1A-Agonisten (Bay X 3702) wurden 24 Stunden nach Trauma vergleichend das Kontusionsvolumen, der Wassergehalt und die Hemisphärenschwellung bestimmt. Ergebnisse: Neurologisch zeigten sich Einschränkungen in der Spontanaktivität und der Balancierfähigkeit nach Trauma. Der posttraumatische Wassergehalt war in der traumatisierten Hemisphäre (82,5 ± 0,12%) gegenüber der Kontralateralen (79,98 ± 0,07%) signifikant erhöht. Die posttraumatische Hemisphärenschwellung lag bei 14,3 ± 1,2%. In der traumatisierten Hemisphäre zeigte sich eine signifikant höhere Evans blue Extravasation (47,28 ± 11,8 ng/mg TG). Das Kontusionsvolumen wurde mit 58,9 ± 9,1 cmm bestimmt. Histologisch zeigte sich eine kortikale hämorrhagische Nekrose. Der axonalen Schaden war auf das perikontusionelle Gewebe beschränkt. Evans blue zeigte sich perikontusionell im Intra- und Extrazellulärraum. In der Therapiestudie mit Bay X 3702 zeigten der Wassergehalt und die Hemisphärenschwellung keine signifikanten Unterschiede in den Versuchsgruppen. Im Gegensatz zu neuroprotektiven Eigenschaften in Modellen der zerebralen Ischämie war das Kontusionsvolumen nach Bay X 3702 Gabe mit 126 ± 21,8 cmm signifikant größer als in der Plazebo-Gruppe (58.6 ± 7.5 cmm). Es wurde eine signifikante Abnahme des arteriellen Blutdrucks bis 30 Minuten nach Injektion der Substanz gemessen. Die Abnahme des mittleren Blutdrucks und die Zunahme des Kontusionsvolumens korrelierte signifikant. Schlußfolgerung: Das CCII imitiert wichtige Aspekte des menschlichen Schädel-Hirn-Traumas. Der posttraumatische Schaden ist reproduzierbar und quantifizierbar. Trotz fehlendem Nachweis eines neuroprotektiven Effekts in der durchgeführten Therapiestudie konnte gezeigt werden, daß das CCII als Modell der fokalen Kontusion für Therapiestudien geeignet ist. / Objective: A new model of focal contusion (Controlled Cortical Impact Injury, CCII) should be evaluated to proof potential neuroprotective drug effects on posttraumatic alterations. Materials and Methods: In 86 Sprague Dawley rats a left temporo-parietal contusion was applied. 23 h following CCII rats were examined neurologically. In all animals brains were removed 24 hours after contusion. Posttraumatic hemispheric swelling and water content were determined gravimetrically. Using the triphenyltetrazoliumchloride (TTC) staining contusion volume was measured planimetrically. Extravasation of Evans blue was quantified sepctrophotometrically. For histological characterization hematoxylin/eosin staining, Bielschowsky staining and Evans blue fluorescence microscopy was used. In a representative study the potential neuroprotective effect of a 5-hydrxoytryptamine1A receptor agonist (Bay X 3702) on contusion volume and brain edema following CCII was determined. Results: Neurological examination showed deficits in motility and beam balance task, respectively. Posttraumatic hemispheric water content increased significantly after contusion (82.5 ± 0.12%) versus contralateral hemisphere (79.8 ± 0.08%). Posttraumatic swelling was 14.3 ± 1.2%. Spectrophotometrically, concentration of extravasated Evans Blue was 47.3 ± 11.8 ng/mg dry weight. Contusion volume was 58.9 ± 9.1 cmm. Histologically, a hemorrhagic necrosis was observed following CCII. Axonal injury was found in pericontusional area, only. Evans Blue was detected pericontsionally in the ipsilateral extra- and intracellular space. Bay X 3702 had no significant effect on posttraumatic hemispheric swelling and water content. In contrast to neuroprotective effect, shown following focal and global ischemia Bay X 3702 administration resulted in significant increase of contusion volume to 126 ± 21.8 cmm, versus placebo group (58.6 ± 7.5 cmm) following CCII. MABP showed significant decreased values after injection of Bay X 3702 up to 30 Minutes following trauma. A significant correlation could be shown between decrease of MABP and increase of contusion volume. Conclusion: The Controlled Cortical Impact Injury represents important aspects of human focal traumatic brain injury. The posttraumatic lesion is reproduceable and quantifiable. Although a neuroprotective effect of the 5-hydroxytryptamine1A agonist could not be verified, effects of potential neuroprotective agents can accurately be proved in this model.

Die Höhe des optimalen zerebralen Perfusionsdruckes nach schwerem Schädel-Hirn-Trauma wird kontrovers diskutiert. Während im sogenannten Lund-Konzept ein niedriger Perfusionsdruck angestrebt und die Gabe von Katecholaminen aufgrund potentieller zerebraler vasokonstringierender und weiterer Nebeneffekte vermieden wird, befürwortet das CPP-Konzept nach Rosner eine Anhebung des zerebralen Perfusionsdruckes, wenn notwendig unter intravenöser Gabe von Katecholaminen. Vor diesem Hintergrund galt es, in einem experimentellen Schädel-Hirn-Trauma- Modell der Ratte (Controlled Cortical Impact Injury) den Bereich des optimalen zerebralen Perfusionsdruckes nach traumatischer Hirnkontusion zu ermitteln und den Effekt von Katecholaminen auf den posttraumatischen zerebralen Blutfluss und die Entwicklung des sekundären Hirnschadens zu untersuchen. Die wesentlichen Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich wie folgt zusammenfassen: In der Akutphase nach Hirnkontusion liegt der Bereich des zerebralen Perfusionsdruckes, welcher die Entwicklung des Kontusionsvolumens nicht beeinflusst, zwischen 70 und 105 mm Hg. Eine Senkung des Perfusionsdruckes unterhalb bzw. Anhebung oberhalb dieser Schwellenwerte vergrößert das Kontusionsvolumen. Die Anhebung des Blutdruckes mittels intravenöser Infusion von Dopamin oder Noradrenalin führt sowohl in der Frühphase als auch in der Spätphase nach Trauma (4 Stunden bzw. 24 Stunden nach kortikaler Kontusion) zu einem signifikanten Anstieg im kortikalen perikontusionellen Blutfluss und in der Hirngewebe-Oxygenierung. Die durch Anhebung des zerebralen Perfusionsdruckes auf über 70 mm Hg induzierte Verbesserung des posttraumatischen zerebralen Blutflusses bewirkte jedoch keine Reduzierung der Hirnschwellung. Für eine Katecholamin-induzierte zerebrale Vasokonstriktion nach kortikaler Kontusion gibt es keinen Anhalt. Um die Entwicklung des sekundären Hirnschadens nach kortikaler Kontusion zu minimieren, sollte der zerebrale Perfusionsdruck nach traumatischem Hirnschaden nicht unterhalb 70 mm Hg liegen. Eine Anhebung des Perfusionsdruckes auf über 70 mm Hg erscheint nicht notwendig oder vorteilhaft zu sein. Wenn notwendig, kann sowohl in der Früh- als auch Spätphase nach Trauma der zerebrale Perfusionsdruck mittels intravenöser Gabe von Katecholaminen angehoben werden. / The optimum cerebral perfusion pressure after severe traumatic brain injury remains to be controversial. In the Lund concept a relatively low cerebral perfusion pressure is preferred, and administration of catecholamines is avoided due to potential catecholamine-mediated cerebral vasoconstriction and other side effects. In contrast, the CPP concept of Rosner recommends elevation of cerebral perfusion pressure, if needed by intravenous administration of catecholamines. Based on this, in an experimental model of traumatic brain injury of the rat (Controlled Cortical Impact Injury) the optimum range of cerebral perfusion pressure after traumatic brain contusion and the effects of catecholamines on posttraumatic cerebral perfusion and development of secondary brain injury were investigated. The most significant results can be summarized as follows: In the acute phase after brain contusion the range of cerebral perfusion pressure that does not affect the development of posttraumatic contusion volume was found to be between 70 and 105 mm Hg. Reduction of the cerebral perfusion pressure below or elevation above these thresholds increases contusion volume. Elevation of blood pressure by intravenous infusion of dopamine or norepinephrine during the early (4 hours) as well as late (24 hours) phase after trauma results in a significant increase in pericontusional blood flow and brain tissue oxygenation. The increase in cerebral blood flow by elevating cerebral perfusion pressure above 70 mm Hg did not decrease cerebral edema formation. There was no evidence of a catecholamine-induced cerebral vasoconstriction after cortical contusion. In order to minimize secondary brain injury after cortical contusion, cerebral perfusion pressure should not fall bellow 70 mm Hg. However, a further active elevation of cerebral perfusion pressure does not appear necessary or beneficial. If needed cerebral perfusion pressure can be elevated by administration of catecholamines in the early as well late phase after trauma.