O carcinoma epidermoide oral (CEO) possui alta incidência no Brasil, correspondendo a aproximadamente 95% das neoplasias malignas orais. A biologia molecular do carcinoma de cabeça e pescoço é complexa e se desenvolve a partir da disfunção de várias vias inter-relacionadas. A via das PI3K/mTOR é conhecida por regular várias funções celulares, como a regulação do ciclo celular, migração, angiogênese, morfologia e organização do citoesqueleto. O presente trabalho teve como objetivo avaliar o impacto do bloqueio da via PI3K e mTOR na sobrevida celular, na adesão e na morfologia de células endoteliais, relacionando-o com o processo angiogênico. Em cultura de células, observamos que as inibições farmacológicas de PI3K ou do mTOR diminuem a viabilidade celular do CEO. Houve redução da expressão de PARP, um marcador de apoptose e pS6, uma proteína dowstream na sinalização do mTOR, após o tratamento das células de CEO com os inibidores de mTOR. Além disso, demonstramos que o tratamento com os inibidores de mTOR diminuem a capacidade das células do CEO em formarem clones. Foi observado ainda que o cultivo de célula endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC, do inglês Human Umbilical Vein Endothelial Cells) em meio condicionado (MC) proveniente de células de CEO, tratadas com inibidores de mTOR, resultaram em aumento da adesão celular e modificação na morfologia celular. Para investigar a influência dos fatores liberados pelas células tumorais na migração das células HUVECs, foi realizado ensaio de wound healing, em células HUVECs cultivadas em MC. Observamos maior migração das células HUVECs cultivadas em MC quando este era proveniente de células cancerosas tratadas com inibidor de mTOR. Ainda, investigamos a expressão da via VEGF nessa migração por meio do ensaio de ELISA. Observamos que no MC proveniente de células cancerosas tratadas com inibidor de mTOR havia maior presença de VEGF. Nossos dados sugerem que a via da PI3K/mTOR está envolvida na proliferação das células do CEO. Porém, a inibição de mTOR em células cancerosas pode liberar fatores, tais como VEGF, que influenciam na morfologia e migração de células HUVEC. / Oral squamous cell carcinoma (OSCC) has a high incidence in Brazil, corresponding to approximately 95% of oral malignancies. The molecular biology of head and neck carcinoma is complex and develops from the dysfunction of several interrelated pathways. The PI3K/mTOR pathway is known to regulate various cellular functions, such as cell cycle regulation, migration, angiogenesis, cytology, and cytoskeletal organization. The aim of the present study was to evaluate the impact of PI3K and mTOR pathway blockade on cell survival, endothelial cell adhesion and morphology, and to correlate it with the angiogenic process. In cell culture, we observed that pharmacological inhibitions of PI3K or mTOR decrease the OSCC\'s cellular viability. There was a reduction in the expression of PARP, a marker of apoptosis and pS6, a dowstream protein in mTOR signaling, after treatment of OSCC cells with mTOR inhibitors. In addition, we have demonstrated that treatment with mTOR inhibitors decreases the ability of the OSCC cells to form clones. It was further noted that human umbilical vein endothelial cell (HUVEC) culture in conditioned media (CM) from OSCC cells treated with mTOR inhibitors resulted in increased cell adhesion and modification in cell morphology. To investigate the influence of the factors released by the tumor cells in the migration of HUVEC cells, a wound healing assay was performed on HUVEC cells cultured in CM. We observed a greater migration of HUVECs cells cultured in CM when it came from cancer cells treated with mTOR inhibitor. Furthermore, we investigated the role of the VEGF pathway in this migration through the ELISA assay. We observed that in CM from cancer cells treated with mTOR inhibitor there was a greater presence of VEGF. Our data suggest that the PI3K/mTOR pathway is involved in the proliferation of OSCC cells. However, inhibition of mTOR in cancer cells may release factors, such as VEGF, which influence the morphology and migration of HUVEC cells.

Durante o desenvolvimento do sistema nervoso, as células têm a tarefa de proliferar, migrar, diferenciar, morrer ou amadurecer de modo altamente preciso para formar estruturas complexas. Tal precisão é alcançada em decorrência da interação perfeita entre as células que se comunicam por meio de mensageiros químicos no ambiente extracelular. Nesse contexto, nosso grupo tem reportado o envolvimento da bradicinina (BK) em processos do desenvolvimento neural. Recentemente, observou-se que a BK desempenha um papel importante na determinação do destino neural, favorecendo a neurogênese em detrimento da gliogênese em diversos modelos de diferenciação, além de potencializar a migração celular observada no modelo de neuroesferas de rato (Trujillo et al, 2012). Essas descobertas motivaram, como objetivo geral dessa tese, a investigação dos mecanismos subjacentes à BK que determinam seus efeitos. Dessa forma, o principal modelo de diferenciação utilizado foi as células precursoras neurais (CPNs) isoladas do telencéfalo de embriões de camundongos. Estas células proliferam na presença dos fatores de crescimento (GFs) EGF + FGF2, mantendo-se multipotentes e formando as neuroesferas, ao passo que migram e diferenciam em neurônios e glias pela remoção desses GFs, com boa proximidade aos eventos do desenvolvimento do cortex in vivo. Como resultados do presente trabalho, observou-se, inicialmente, que a BK também influencia efetivamente na diferenciação neural no modelo de CPNs murinas. Ao término da diferenciação, observou-se que esta cinina favoreceu a migração e promoveu o enriquecimento neuronal, evidenciado pelo aumento da expressão das proteínas β3-Tubulina e MAP2. Constatou-se também, que se observa uma baixa taxa de proliferação ao término da diferenciação na presença de BK (Trujillo et al, 2012), em consequência da grande proporção de neurônios em cultura estimulada por esta cinina. Esta relação causal foi evidenciada pelo ensaio de incorporação de EdU e concomitante imuno-detecção dos marcadores β3-Tubulina, GFAP e Nestina. Fatores que promovem a neurogênese podem promovê-la suprimindo a proliferação celular em CPNs indiferenciadas, mais especificamente, alongando a fase G1 do ciclo celular que resulta na divisão de diferenciação. Assim, investigou-se também se a BK influencia nesse processo. Análises por citometria de fluxo demonstraram que esta cinina suprimiu a proliferação estimulada pelos GFs, levando ao acúmulo de células na fase G1 do ciclo celular. Esse acúmulo não provém do bloqueio do ciclo, uma vez que se observam grandes proporções de células nas fases subsequentes à G1, indicando que essa fase foi apenas prolongada pela BK e, assim, corroboraria no favorecimento da neurogênese. Outra face dos mecanismos adjacentes à BK para seus efeitos na diferenciação neural se refere às vias de sinalização disparadas por esta cinina. Observou-se que a BK induz a produção de AMPc por intermédio de proteínas G sensíveis à toxina pertussis (TP) (provavelmente através da subunidade βγ de proteínas Gi) e promove a mobilização de cálcio dos estoques intracelulares, evidenciando o envolvimento da família de proteínas Gq. Esses resultados sugerem que o receptor B2 de cinina acopla-se tanto às proteínas Gi quanto às proteínas Gq em CPNs. A exposição dessas células à BK também ativou as vias da PI3K/Akt e da MAPK p38, mas não influenciou na ativação de STAT3 e JNK. Destaca-se o potencial da rota da MAPK ERK como uma das principais cascatas responsáveis por decodificar sinais de mensageiros externos em respostas celulares. O tratamento com BK em CPNs ativou a ERK por tempo prolongado e estimulou sua translocação para o núcleo. O efeito de BK na glio- e neurogênese de CPNs foi dependente da atividade de ERK, porque o bloqueio farmacológico dessa enzima impediu esse efeito de BK. Por outro lado, o favorecimento da migração induzido por esta cinina foi dependente da atividade da p38, enquanto, o seu efeito antiproliferativo foi condicionado à atividade das suas duas MAPKs, ERK e p38. Além disso, a via da PI3K/Akt ativada por BK não influenciou nos três eventos avaliados. Finalmente, utilizou-se nessa tese uma abordagem reducionista da diferenciação, porém amplamente utilizada por estudos mecanísticos de neurogênese, as células PC12. Assim, observou-se que a BK também ativa a ERK por tempo prolongado e com translocação nuclear, sendo que tal forma de ativação dessa quinase é proposta na literatura como necessária e suficiente para induzir a neurogênese dessas células. Demonstrou-se ainda que o bloqueio apenas da ativação sustentada de ERK, pela inibição das atividades das PKCs clássicas, impede o favorecimento da neurogênese por BK em células PC12. Juntos, esses resultados contribuem para elucidação dos mecanismos de ação da BK na regulação da diferenciação neural, colaborando para melhor entender esse processo e prevendo possíveis aplicações em terapias de reparo neuronal em pacientes com doenças, por exemplo, de Parkinson, Alzheimer, Esclerose Múltipla e lesões isquêmicas. / During CNS development cells perform the task of proliferating, migrating, differentiating, dying or maturing in highly accurate patterns. Such accuracy is reached as a result of the perfect interaction among the cells that constantly communicate with each other through cell-cell contact or through chemical messengers present in the extracellular medium. In this context, our group has reported the involvement of bradykinin (BK) in neural differentiation of stem cell models (Trujillo et al, 2012). Recently, it has been observed that BK plays an important role in determining neural destination, favoring neurogenesis over gliogenesis in several models of differentiation, besides potentializing cell migration observed in the model of rat neurospheres. These discoveries have motivated, as the general objective of this thesis, the investigation of the mechanisms underlying BK-promoted effects on neural differentiation using neural precursor cells (NPCs) isolated from the telencephalon of mice embryos. These cells proliferate in the presence of growth factors (GFs) EGF + FGF2, remaining multipotent and forming neurospheres, while they migrate and differentiate in neurons and glias following removal of these GFs, resembling in simplified conditions events of the development of the cortex in vivo. As results of the present thesis, it was initially observed that BK also effectively influences neural differentiation fate of the mouse NPC model. This kinin favored migration and promoted neuronal enrichment, evidenced by increased expression of β3-Tubulin and MAP2 marker proteins. Moreover, proliferation rates were largely decreased following differentiation in the presence of BK (Trujillo et al, 2012), due to the large proportion of neurons in the culture stimulated by this kinin. This causal relation was evidenced by the EdU incorporation assay and the concomitant immunodetection rates of β3- Tubulin, GFAP and Nestin markers. Factors which promote neurogenesis can promote it by suppressing cell proliferation in undifferentiated NPCs, more specifically, prolonging the G1 phase of the cell cycle that result in the division of differentiation. Thus, it was further investigated whether BK influences this process. Flow cytometry analyses showed that this kinin suppressed the proliferation stimulated by GFs, resulting in the accumulation of cells in the G1 phase of the cell cycle. This accumulation is not caused by a cycle block, since wide proportions of cells are observed in phases subsequent to the G1, indicating that this phase was only prolonged by BK, thus corroborating for favoring neurogenesis. Another aspect of the mechanisms adjacent to BK for its effects on neural differentiation refers to the signaling pathways triggered by this kinin. Here, we show that the kinin B2 receptor couples to both Gi and Gq proteins in NPCs. BK induced the production of intracellular cAMP by activation of G proteins sensitive to pertussis toxin (PT) (probably through βγ subunit of Gi proteins) and promoted the mobilization of calcium from intracellular stocks, demonstrating the involvement of YM-254890-sensitive Gq proteins. Exposure of these cells to BK also activated PI3K/Akt and MAPK p38 pathways, but did not affect the activation of STAT3 and JNK. It is important to note the potential MAPK-ERK route as one of the main cascades responsible for decoding signals from external messengers into cellular responses. NPC treatment with BK activated ERK for prolonged time and stimulated its translocation into the nucleus. The effect of BK on glio- and neurogenesis of NPCs depended plainly on ERK activity, because the pharmacological blockade of this enzyme prevented the BK-exerted effects. On the other hand, the favoring of migration induced by this kinin was dependent on p38 activity, while its antiproliferative effect was conditioned to the activity of both the MAPKs ERK and p38. In addition, the PI3K/Akt pathway activated by BK did not affect any of the three evaluated events. Finally, we used in this thesis a reductionist approach of differentiation based on the use of PC12 cells, which has been widely used for mechanistic studies of neurogenesis. Thus, it was observed that BK also activated ERK for prolonged time and with nuclear translocation, considering that such form of kinase activation is proposed in the literature as necessary and sufficient to induce neurogenesis in these cells. This study also demonstrated that blockade only of the sustained ERK activation, through the inhibition of the activity of classic PKCs, prevents the favoring of neurogenesis by BK in PC12 cells. Together, these results compose novel mechanisms of action of BK on events of neural development in vitro, contributing to the better understanding of this process and foreseeing possible applications in the future for neuronal repair strategies

O overreaching não funcional (NFOR) induzido por consecutivas sessões de treinamentos intensos intercaladas por períodos insuficientes de recuperação, está associado com inflamação e consequente prejuízo da via de sinalização insulínica em músculos esqueléticos de camundongos. Sabe-se que o miocárdio também é capaz de produzir tais proteínas inflamatórias associadas ao comprometimento da via hormonal e que alterações na atividade do receptor insulínico cardíaco levam à forçadas modificações na utilização dos substratos energéticos com prejuízos na mecanoenergética cardíaca predispondo o miocárdio à diversas injúrias. No entanto os efeitos do NFOR nas vias inflamatórias e insulínica cardíaca ainda não foram investigados. Assim, o presente estudo tem como objetivo avaliar os efeitos do NFOR no conteúdo de glicogênio cardíaco e ativação de proteínas relacionadas às vias insulínica e inflamatória. Os animais foram divididos em 6 grupos: Naive, Controle, Treinado, e os grupos submetidos ao protocolo de overtraining em declive (OTR/down), aclive (OTR/up) e sem inclinação (OTR). As especificidades das contrações musculares induziram diferentes adaptações cardíacas. Os grupos OTR e OTR/up não apresentaram sinais de inflamação além de superexpressarem a via insulínica, por outro lado, o grupo OTR/down apresentou inflamação cardíaca de baixo grau, contudo, sem queda no conteúdo de pIR. Todos os protocolos de overtraining induziram elevação no conteúdo de glicogênio cardíaco acompanhado de expressiva queda da pAMPK. Os resultados do presente trabalho nos trazem, portanto, a hipótese de que o tecido cardíaco apresente uma maior resistência à inflamação viabilizando dessa forma a melhora da resposta insulínica e acúmulo do glicogênio cardíaco a fim de fornecer a energia necessária ao extenuante exercício físico evitando a lipotoxicidade cardíaca. Por outro lado, a queda da AMPK consequente do excessivo acúmulo de glicogênio cardíaco pode predispor o miocárdio à diversas injúrias, sendo necessários mais estudos na área. / Non-functional overreaching (NFOR) induced by consecutive intense training sessions interspersed by insufficient periods of recovery is associated with inflammation and a consequent impairment of the insulin signaling pathway in skeletal muscle of mice. It is known that the myocardium is also capable of producing such inflammatory proteins associated with the impairment of the hormonal pathway and that changes in cardiac insulin receptor activity lead to forced modifications in the use of energetic substrates with losses in cardiac mecanoenergética predisposing the myocardium to various injuries. However, the effects of NFOR on inflammatory and cardiac insulin pathways have not been investigated yet. Thus, the present study aims to evaluate the effects of NFOR on cardiac glycogen content and activation of proteins related to insulin and inflammatory pathways. The animals were divided into 6 groups: Naïve, Control, Trained, and the groups submitted to the overtraining protocol in decline (OTR/down), uphill (OTR /up) and without inclination (OTR). The specificities of muscle contractions induced different cardiac adaptations. OTR and OTR/up groups showed no signs of inflammation and an over expressive of the insulin pathway; on the other hand, the OTR/down group presented low-grade cardiac inflammation, however, without any decrease in the pIR content. All overtraining protocols induced elevation in cardiac glycogen content accompanied by significant drop in pAMPK. The results of the present work hypothesize that the cardiac tissue presents a greater resistance to inflammation, thus enabling the improvement of the insulin response and the accumulation of cardiac glycogen in order to provide the necessary energy to the strenuous physical exercise avoiding cardiac lipotoxicity. On the other hand, the decrease in AMPK due to the excessive accumulation of cardiac glycogen may predispose the myocardium to several injuries, and further studies in the area are required.

Orientador: Carina Alexandra Rondini / Resumo: O estudo sobre as Altas Habilidades/Superdotação (AH/SD) na perspectiva da educação inclusiva tem gerado discussões acadêmicas, em especial quanto a necessidade de sinalização/identificação destes estudantes para uma prática pedagógica efetiva. Dentre os desafios dessa prática que interferem diretamente na avaliação dos estudantes, encontra-se a falta de instrumentos validados e normatizados para o contexto brasileiro. Para tanto, o objetivo desse trabalho pautou-se na adaptação para o contexto brasileiro e na busca por evidências de validade de conteúdo das Scales for Rating the Behavioral Characteristics of Superior Students (SRBCSS-III), elaboradas por Joseph Renzulli e cols. Os procedimentos para realização do processo incluiram: tradução, síntese, retrotradução (backtranslation), revisão por um comitê de especialistas e avaliação semântica com o público-alvo (professores). Os resultados apontaram alto grau de concordância dos itens pelo Comitê de Juízes especialistas, medido pelo Índice de Validade de Conteúdo - IVC (87%), bem como alto grau de concordância verificado por meio da Análise Semântica realizada com os professores (90%), o que ampara um instrumento de fácil compreensão ao seu público-alvo. / Abstract: The study on high abilities/giftdness in the perspective of inclusive education has generated major academic discussions, especially regarding the need for signaling/ identification of these students for an effective pedagogical practice. Among the challenges of this practice that directly interfere in the evaluation of students, is the lack of validated and standardized instruments for the Brazilian context. Therefore, the purpose of this work was to translate and validate to the Brazilian context the Scales for Rating the Behavioral Characteristics of Superior Students (SRBCSS-III), elaborated by Joseph Renzulli. Procedures for carrying out the process included: translation, synthesis, backtranslation, review by a committee of experts and semantic validation with the target audience (teachers). The results showed a high degree of concordance between the items by the Expert Judges Committee, measured by the Content Validity Index (IVC) (87%), as well as a high degree of agreement verified through the Semantic Analysis performed with teachers (90%), which provides an easy-to-understand tool for your target audience. / Mestre

Após a descoberta do primeiro peptídeo hormonal em 1991, uma nova família de moléculas de origem proteica, com características hormonais e que atuam na comunicação intracelular regulando crescimento, desenvolvimento, defesa e reprodução, vem sendo estudada em plantas. Após a descoberta das sisteminas em tabaco, foi isolada uma proteína com 5kDa que induz uma rápida alcalinização no meio de cultivo de células em suspensão. Este peptídeo, denominado RALF (Rapid ALkalinization Factor), é ubíquo no reino vegetal e na planta modelo Arabidopsis forma uma família de 37 isoformas (AtRALFs). O peptídeo AtRALF1 regula, negativamente, a expansão celular, atuando de forma antagônica aos brassinosteróides (BRs). Durante a busca por proteínas que interagissem com o AtRALF1, foi identificada a proteína de ligação a esteróide de membrana MSBP1 (MEMBRANE STEROID BINDING PROTEIN-1). A MSBP1 também atua como reguladora negativa da expansão celular e da sinalização de BRs. Este trabalho teve como objetivo a elucidação do papel da MSBP1 nas respostas mediadas por AtRALF1. Para tanto, buscou-se através de ferramentas genéticas e bioquímicas, um melhor entendimento da relação entre estas proteínas. No sistema de duplo híbrido de levedura, MSBP1 interage com AtRALF1, BAK1 e CML38, enquanto que BAK1 interage com AtRALF1, mas não interage com CML38. No mesmo sistema o peptídeo AtRALF1 interage com todas as proteínas, podendo então ser um ligante chave dessas interações, sugerindo a formação de um complexo. Plantas com baixa expressão de MSBP1 (irmsbp1) são, parcialmente, insensíveis ao peptídeo AtRALF1 e exibem raízes mais longas e células da endoderme maiores que as de plantas selvagens (Wt). Plantas com alta expressão de MSBP1 (35S:MSBP1) exibem raízes curtas e células da endoderme menores que as de plantas Wt. Resultados de expressão gênica em mutantes mostram que MSBP1 é essencial para a indução de genes responsivos ao peptídeo, que AtRALF1 induz a expressão do gene MSBP1 e que BAK1 é essencial para a indução de MSBP1 por AtRALF1. Os mutantes irmsbp1 mostraram uma alcalinização do meio quando tratados com AtRALF1, sugerindo que MSBP1 não é necessária para esta atividade. Com base nos resultados obtidos, conclui-se que a proteína MSBP1 interage com o peptídeo AtRALF1, está envolvida na percepção do peptídeo, é essencial para a inibição do crescimento da raiz primária causada pelo AtRALF1 e para a indução dos genes responsivos ao AtRALF1. / After the discovery of the first hormonal peptide in 1991, a new family of peptide with hormonal characteristics and that act in the intracellular communication regulating growth, development, defense and reproduction, has been studied in plants. After the discovery of the sistemins in tobacco, a protein with 5kDa was isolated that induces a quick alkalinization in the culture medium of cells in suspension. This peptide, called RALF (Rapid AL kalinization Factor), is ubiquitous in the plant kingdom and in the model plant arabidopsis forms a family of 37 isoforms (AtRALFs). The AtRALF1 peptide negatively regulates cell expansion, acting in an antagonistic way to the brassinosteroids (BRs). During the search for proteins that interacted with AtRALF1, the membrane steroid binding protein MSBP1 (MEMBRANE STEROID BINDING PROTEIN-1) was identified. MSBP1 also acts as a negative regulator of cellular expansion and BRs signaling. This work aimed to elucidate the role of MSBP1 in the responses mediated by AtRALF1. In order to do so, a better understanding of the relationship between these proteins was sought through genetic and biochemical tools. In two-hybrid system, MSBP1 interacts with AtRALF1, BAK1 and CML38, whereas BAK1 interacts with AtRALF1, but does not interact with CML38. In the same system the AtRALF1 peptide interacts with all the proteins, being able to be a key ligand of these interactions, suggesting the formation of a complex. Plants with low expression of MSBP1 (irmsbp1) are partially insensitive to the AtRALF1 peptide and exhibit longer roots and endodermal cells larger than those of wild-type plants. Plants with high expression of MSBP1 (35S:MSBP1) exhibit short roots and endodermal cells smaller than those of Wt plants. Results of gene expression in mutants show that MSBP1 is essential for the induction of peptide responsive genes, that AtRALF1 induces MSBP1 gene expression and that BAK1 is essential for the induction of MSBP1 by AtRALF1. The irmsbp1 mutants did show an alkalinization of the medium when treated with AtRALF1, suggesting that MSBP1 is not required for this activity. Based on the results obtained, it is concluded that the MSBP1 protein interacts with the peptide AtRALF1, is involved in the perception of the peptide, is essential for the inhibition of primary root growth caused by AtRALF1 and for the induction of genes responsive to AtRALF1.

Orientador: Cristiano Gallina Moreira / Resumo: As infecções do trato urinário são frequentes no mundo todo, sendo a Escherichia coli Uropatogênica (UPEC) o patógeno responsável pela maior parte dos casos de cistite e pielonefrite aguda. A patogenicidade das UPECs está relacionada a expressão de diversos fatores de virulência, sendo a regulação da expressão desses fatores mediada por moléculas sinalizadoras químicas que permitem a comunicação célula-célula inter e intra-reinos, o que facilita o processo de colonização e estabelecimento da patogênese. Um dos sistemas responsáveis por essas cascatas de sinalização é composto por uma proteína sensora de membrana (QseC) e outra reguladora de resposta citoplasmática (QseB), constituindo o sistema de dois componentes QseBC, capaz de reconhecer sinais produzidos pelo hospedeiro e por outras bactérias, levando a regulação da expressão de genes de virulência do patógeno. Estudos realizados pelo nosso grupo, evidenciaram atenuação da virulência de patógenos Gram-negativos na ausência do gene qseC, levando ao desenvolvimento de moléculas que atuassem inibindo essa via como o LED209. O objetivo do presente trabalho foi caracterizar cepas multi-droga resistentes (MDR) de UPECs obtidas a partir de isolados clínicos, além de investigar, in vitro e in vivo, a participação da via QseBC na patogênese e na virulência de cepas de UPECs e isolados clínicos MDR, com o uso do composto LED209 na atenuação da virulência frente a esses patógenos. Também constituiu o objetivo, o uso do ácido 3,4-di-... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Urinary tract infections are found commonly worldwide, whereas Uropathogenic Escherichia coli (UPEC) is the most prevalent pathogen, responsible for utmost cases of cystitis and acute pyelonephritis. The pathogenicity of UPECs is related to the expression of several virulence factors, and the regulation of the expression of these factors is mediated by chemical signaling molecules. The communication allow inter-intra-kingdom and cell-to-cell facilitates the process of colonization and establishment of pathogenesis. QseBC two-component system is capable of recognizing signals produced by the host leading to regulation of pathogen virulence gene expression. This system consists of membrane sensing protein (QseC) and a cytoplasmic response regulator (QseB) that mediate the entire cascade of virulence genes. Studies conducted by our group showed attenuation of the virulence of Gram-negative pathogens in the absence of the qseC gene, leading to the development of molecules that act by inhibiting this pathway such as LED209. The aim of the present study was to characterize UPEC multidrug-resistant strains (MDR) from clinical isolates. Investigate, in vitro and in vivo, the involvement of the QseBC pathway in the pathogenesis and virulence of UPEC strains and clinical isolates. The use of LED209 and the 3,4-dihydroximandelic acid (DHMA), norepinephrine intermediate metabolite, as chemoattractant, were employed to attenuate of virulence against these pathogens. The results showed a h... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Reclamações contra a sinalização viária existente no Rio de Janeiro são comuns. A cidade ainda é a porta de entrada do Brasil e o destino preferido dos visitantes. Dentro de pouco tempo, o Rio será palco de importantes eventos esportivos internacionais e há preocupação em como poderá a cidade oferecer orientação para os turistas que nela venham a transitar. Este estudo procura saber quais são, de fato, os motivos que justificam as incessantes queixas contra a sinalização instalada e procura extrair daí diretrizes que possam ser aplicadas aos projetos de sistemas de sinalização que efetivamente resolvam os problemas de orientação dos usuários. Para isso, procurou-se primeiro mapear o contexto histórico em que vem evoluindo a sinalização de trânsito; em seguida, examinou-se em que implica o desenvolvimento de projetos de sinalização em geral; para no próximo passo se focar questões da sinalização de trânsito. Foram feitos dois levantamentos: o primeiro, de entrevistas estruturadas individualizadas com taxistas, que são usuários intensos das vias e da sinalização. A amostra escolhida foi de 19 taxistas frequentadores da Praça Santos Dumont, localizada na Zona Sul da cidade, e um importante entroncamento de tráfego. O segundo envolveu cinco profissionais designers com o perfil de experiência prévia no desenvolvimento de projetos de sistemas de sinalização. Com esse grupo, a técnica utilizada foi a de Think Aloud Protocol, através da qual cada um desses indivíduos foi acompanhado e documentado enquanto dirigia e se orientava pela sinalização num trajeto que vai desde a citada Praça Santos Dumont até o Estádio do Maracanã, situado na Zona Norte da cidade, e que costuma ser um destino preferencial em eventos esportivos. Os resultados das duas pesquisas foram analisados e deles extraídas diretrizes que são apresentadas nas Conclusões e que objetivam a eficácia do sistema através de mensagens claras, textos legíveis, posicionamento oportuno e estabilidade formal visando o reconhecimento e o entendimento por parte do usuário. / Complaints against the existing traffic signage in Rio de Janeiro are common. The city is still the gateway to Brazil and the preferred destination of visitors. Within a short time, the Rio will host major international sports events and there is concern about how the city can offer guidance to tourists that it will transit there. This study tries to find out what are, in fact, the reasons for the incessant complaints against installed signage and then attempts to draw guidelines that can be applied to projects of signage systems that effectively address the problems of orientation of users. For that, we sought at first to map the historical context in which has evolved traffic signage; then we examined whether it involves the development of signage projects in general. The next step was to focus on traffic signs issues. There were two surveys: the first, from individual structured interviews with taxi drivers, who are "heavy users" of streets and signage. The population selected was composed by 19 cabbies that usually stand by Praça Santos Dumont, located in the south of the city, and an important traffic junction. The second involved five professional designers who have previous experience in developping projects of signage systems. With this group, "Think Aloud Protocol" technique was used: each of these individuals was monitored and documented while driving and guided by a signage path that goes from the aforementioned Praça Santos Dumont to the Maracanã Stadium, set in the northern part of the city, and used to be a preferred destination for sporting events. The results of the two surveys were analyzed and the extracted guidelines are presented in the Conclusions, which pursue system effectiveness through clear messages, legible text, appropriate placement and formal stability aiming recognition and understanding by the user.

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(lucas.gaion@yahoo.com.br) on 2017-11-24T17:31:22Z No. of bitstreams: 1 Tese_Lucas_Aparecido_Gaion.pdf: 1305713 bytes, checksum: 8771c1efcaa3a7813c92385478fa0bea (MD5) / Submitted by Lucas Aparecido Gaion null (lucas.gaion@yahoo.com.br) on 2017-11-27T11:40:48Z No. of bitstreams: 1 Tese_Lucas_Aparecido_Gaion.pdf: 1305713 bytes, checksum: 8771c1efcaa3a7813c92385478fa0bea (MD5) / Submitted by Lucas Aparecido Gaion null (lucas.gaion@yahoo.com.br) on 2017-11-27T12:31:50Z No. of bitstreams: 1 Tese_Lucas_Aparecido_Gaion.pdf: 1305713 bytes, checksum: 8771c1efcaa3a7813c92385478fa0bea (MD5) / Submitted by Lucas Aparecido Gaion null (lucas.gaion@yahoo.com.br) on 2017-11-27T13:03:16Z No. of bitstreams: 1 Tese_Lucas_Aparecido_Gaion.pdf: 1305713 bytes, checksum: 8771c1efcaa3a7813c92385478fa0bea (MD5) / Submitted by Lucas Aparecido Gaion null (lucas.gaion@yahoo.com.br) on 2017-11-27T18:08:08Z No. of bitstreams: 1 Tese_Lucas_Aparecido_Gaion.pdf: 1305713 bytes, checksum: 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Lusser Segali null (alexmar@fcav.unesp.br) on 2017-12-13T12:43:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 gaion_la_dr_jabo.pdf: 1305713 bytes, checksum: 8771c1efcaa3a7813c92385478fa0bea (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-13T12:43:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 gaion_la_dr_jabo.pdf: 1305713 bytes, checksum: 8771c1efcaa3a7813c92385478fa0bea (MD5) Previous issue date: 2017-11-07 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / As plantas são organismos sésseis que devem perceber e responder a vários estímulos ambientais ao longo de seu ciclo de vida. Entre esses estímulos, o estresse causado pela seca vem se tornando o principal fator limitante à produção agrícola em todo o mundo. O déficit hídrico é percebido inicialmente pelas raízes, que deve sinalizar eficientemente a parte aérea e, assim, desencadear os mecanismos de adaptação à seca. Por isso, a fim de avaliar o papel das giberelinas (GAs) na comunicação entre a raiz e a parte aérea durante o déficit hídrico, o tomateiro (Solanum lycopersicum L.) mutante procera (pro), com resposta constitutiva à GA, e seu tipo selvagem Micro-Tom (MT), foram utilizados em enxertos recíprocos e cultivados sob condições irrigada e de déficit hídrico. Posteriormente, foi avaliado o crescimento, o estresse oxidativo, a expressão gênica, as relações hídricas e o conteúdo hormonal para fornecer informações sobre os ajustes mediados por GA durante o déficit hídrico. Todas as combinações de enxertia com pro (i.e. pro/pro, MT/pro e pro/MT) não exibiram redução do crescimento sob condições de estresse, embora não tenha evitado o aumento do estresse oxidativo. Além disso, os enxertos com pro induziram maior acúmulo de ácido abscísico (ABA) na parte aérea, independente do genótipo do porta-enxerto. A sensibilidade aumentada à GA no porta-enxerto modulou a condutância estomática (gs) e a eficiência intrínseca de uso da água (EUAi) sob déficit hídrico, ou seja, durante o déficit hídrico a resposta constitutiva às GAs presente no porta-enxerto induziu forte redução da gs e, consequentemente, aumento da EUAi, independentemente do enxerto empregado. Além disso, sob condição de déficit hídrico, verificou-se regulação positiva e negativa dos genes SlDREB2, envolvido na modulação de mecanismos de resposta à seca, e SlDELLA, repressor de GA, respectivamente. O tratamento de folhas destacadas de MT e pro com ABA induziu redução da perda de água de maneira mais pronunciada em folhas de pro. Estes resultados indicam a existência de interação entre a sensibilidade à GA e ABA regulando os mecanismos de reajuste do crescimento e economia de água durante o déficit hídrico. Em outras palavras, a resposta constitutiva às GAs, especialmente nas raízes, modula a sinalização entre a raiz e a parte aérea e, assim, as respostas ao déficit hídrico. / Plants are sessile organisms that must perceive and respond to various environmental cues throughout their life cycle. Among these factors, drought stress has become the main limiting factor to crop production around the world. Water deprivation is perceived primarily by the roots, which should efficiently signal the shoot to trigger drought responses in order to maximize the ability of plants to survive. In this study, the procera (pro) mutant tomato (Solanum lycopersicum L.), with a constitutive response to gibberellin (GA), and its near-isogenic line cv. Micro-Tom (MT), were used in reciprocal grafting under well-watered and water stress conditions to evaluate the role of GA signaling in root-to-shoot communication during drought stress. Growth, oxidative stress, gene expression, water relations and hormonal content were measured in order to provide insights into GA-mediated adjustments to water stress. All graft combinations with pro (i.e. pro/pro, MT/pro and pro/MT) prevented the reduction of growth under stress conditions, but without a reduction in oxidative stress. Scions harboring the pro mutation tended to increase the abscisic acid (ABA) content, independent of the rootstock. Moreover, the GA sensitivity of the rootstock modulated stomatal conductance (gs) and intrinsic water use efficiency (WUEi) under drought stress, therefore, during the drought stress the constitutive response to the GAs present in the rootstock induced a strong reduction of the gs and, consequently, increase of the WUEi, regardless of the graft employed. Furthermore, after exposure to drought stress, there was positive and negative regulation of the SlDREB2, involved in the modulation of drought response mechanisms, and SlDELLA genes, GA repressor, respectively. The reduction of water loss was more pronounced on detached leaves of pro after treatment with ABA when compared to MT leaves. These results indicate the occurrence of crosstalk between sensitivity to GA and ABA regulating the mechanisms of growth and water economy readjustment during water deficit. On the other words, the constitutive response to GAs, especially in roots, modulates signaling between root and shoot, and thus responses to water deficit. / 2014/19165-2

Submitted by Patricia Figuti Venturini (pfiguti@anhembi.br) on 2018-08-20T19:25:34Z No. of bitstreams: 1 450125.pdf: 9263551 bytes, checksum: 77407d134f7e5142ed99e8fb081d51e8 (MD5) / Approved for entry into archive by Patricia Figuti Venturini (pfiguti@anhembi.br) on 2018-08-20T20:26:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 450125.pdf: 9263551 bytes, checksum: 77407d134f7e5142ed99e8fb081d51e8 (MD5) / Approved for entry into archive by Patricia Figuti Venturini (pfiguti@anhembi.br) on 2018-08-21T13:10:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 450125.pdf: 9263551 bytes, checksum: 77407d134f7e5142ed99e8fb081d51e8 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-21T13:10:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 450125.pdf: 9263551 bytes, checksum: 77407d134f7e5142ed99e8fb081d51e8 (MD5) Previous issue date: 2017-06-23 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / This research proposes an exploratory investigation of the behavior of brands in the urban context of the city of São Paulo. In order to do so, it is initially intended to understand the confiquration oG the elements that make up a system oG visual identity by means oG a historical observation oG the oriqins oG the brands and their development up to the present day. Because it is an approach related to the city of São Paulo, the urban context and its environmental perception will be studied, considerinq the chanqes that have taken place in the landscape oG São Paulo due to the accelerated qrowth oG the metropolis in the last decades. In this sense, it is opportune to analyse the restrictions imposed by the Lei Cidade Limpa applicated in the municipality a decade aqo. Finally, to illustrate the relationship oG brand siqnalinq in the city, a case study will be carried out on the store Gaçades oG the Raia/Droqasil pharmacy chain, a leader in the pharmaceutical sector in the country, coverinq a larqe flow oG clients Grom diGGerent socioeconomic profiles. This study seeks to understand the aesthetic Geatures used in the elements that surround the visual communication projects oG its Gaçades, considerinq the restrictions imposed by the Law. / Esta pesquisa propõe uma investigação exploratória do comportamento das marcas no contexto urbano da cidade de São Paulo. Para tanto pretende-se, inicialmente, compreender a configuração dos elementos que compõem um sistema de identidade visual por meio de uma observação histórica das origens das marcas e seu desenvolvimento até os dias atuais. Por se tratar de uma abordagem relacionada à capital paulista, serão estudados o contexto urbano e sua percepção ambiental, considerando as mudanças ocorridas na paisagem paulistana devido ao crescimento acelerado da metrópole nas últimas décadas. Neste sentido, torna-se oportuno levantar as restrições impostas pela Lei Cidade Limpa vigente no município há uma década. Por fim, para ilustrar a relação da sinalização das marcas na cidade, será realizado um estudo de caso das fachadas das lojas da rede de farmácias Raia/Drogasil, líder do setor farmacêutico no país e que abrange grande fluxo de clientes de diversos perfis socioeconômicos. Tal estudo busca compreender os recursos estéticos utilizados nos elementos que circundam os projetos de comunicação visual de suas fachadas, considerando as restrições impostas pela Lei.

Submitted by Pós Imunologia (ppgimicsufba@gmail.com) on 2017-02-14T18:23:05Z No. of bitstreams: 1 Gonzalez, ACO.pdf: 3789736 bytes, checksum: 1fbb6dad4c1a43846555898698d711fa (MD5) / Approved for entry into archive by Delba Rosa (delba@ufba.br) on 2017-03-23T12:50:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Gonzalez, ACO.pdf: 3789736 bytes, checksum: 1fbb6dad4c1a43846555898698d711fa (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-23T12:50:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gonzalez, ACO.pdf: 3789736 bytes, checksum: 1fbb6dad4c1a43846555898698d711fa (MD5) / Os processos imunobiológicos que regulam a biossíntese e o remodelamento da matriz extracelular na cicatrização de ferimentos fotobiomodulados e no contexto tumoral foram contemplados no presente trabalho. Na primeira parte, foram descritas as fases da cicatrização integrantes do processo de reparo tecidual cutâneo, com ênfase no papel biológico desempenhado por diferentes células e suas moléculas sinalizadoras. Na segunda seção, foi realizado estudo experimental, duplo cego a fim de avaliar o efeito do laser de baixa potência na fase tardia da cicatrização, em especial em relação à angiogênese, células do sistema imune e a via de sinalização Hedgehog. Quarenta ratos foram alocados randomicamente em dois grupos experimentais, controle e tratado com laser diodo semicondutor de AsGaAl (670nm). Após indução de ferimento cutâneo padronizado, os espécimes foram eutanasiados em 14, 21, 28 e 35 dias. As secções teciduais foram submetidas à coloração com hematoxilina-eosina e à técnica de imuno-histoquímica com os anticorpos anti CD31, NG2, actina alfa de músculo liso, CD8, CD68, Ptch, Ihh e Gli-2. Os níveis séricos das citocinas IL-2, IL-4, IL-10 e IFNɣ foram avaliados através da técnica de citometria de fluxo. Todos os dados histomorfométricos foram submetidos à análise estatística e o nível de significância adotado foi p<0,05. Observou-se que a neoangiogênese persistiu, pois houve presença de CD31+(p=0,016), NG2+ e alfa actina de músculo liso (p=0,025) em ambos os grupos, sendo que no grupo tratado com laser ocorreu mais cedo. No grupo laser, aos 21 dias houve decréscimo de células CD68+ (p=0,032) e aumento de CD8+ (p=0,038). Os níveis sanguíneos de IL-2 e IL-10 foram indetectáveis em ambos os grupos experimentais, ao passo que o perfil de IL-4 e IFNɣ não foi significativo (p>0,05). Na fase do remodelamento, a sinalização da via Hedgehog pareceu estar ativada, haja vista a presença da expressão fenotípica de algumas proteínas desta via, embora, a expressão de Ihh e Ptch parece não ter sido fotobiomodulada, pois não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos experimentais. A terceira parte do trabalho abordou o processo de transformação neoplásica através de um estudo comparativo de lesões pré-cancerizáveis de mucosa oral e carcinoma escamocelular, no qual foi investigada a presença de algumas proteínas da via Hedgehog em dezesseis casos humanos. Observou-se significativo aumento progressivo da expressão de todas as proteínas da via Hedgehog, tanto no epitélio quanto na lâmina própria, quando se comparou as secções de mucosa oral normal, displasia e carcinoma (p<0,05). Através da realização do primeiro estudo, conclui-se que o laser de baixa potência foi capaz de modular a fase do remodelamento da matriz extracelular durante a cicatrização experimental, uma vez que os tecidos fotobiomodulados apresentaram alterações mais precoces em relação ao grupo controle e os eventos que ocorrem no reparo tecidual parecem ser cíclicos e continuam se desenvolvendo no tecido, independente do aspecto clínico da lesão que evidencia o seu fechamento e completa cicatrização. Em relação ao estudo realizado em mucosa oral humana, observou-se que a ativação da via Hedgehog pareceu influenciar na transformação neoplásica, pois foi demonstrado aumento progressivo de células Hedgehog positivas nas lesões pré-cancerizáveis presentes no mesmo indivíduo. / This study evaluated the immunological processes that regulate the biosynthesis and extracellular matrix remodeling in the context of photobiomodulated wound healing and tumors. Initially, the stages of the skin tissue repair process were described, with emphasis on the biological role played by different cells and their signaling molecules. Subsequently, a double-blind experimental study was conducted, in order to assess the effect of low power laser in the late stages of healing, with emphasis on angiogenesis, immune cells and Hedgehog signaling. Forty rats were allocated randomly in two groups; control and those treated with laser diode of GaAlAs (670 nm). After induction of standardized skin wounds, the specimens were euthanized at 14, 21, 28 and 35 days. Tissue sections were subjected to hematoxylin-eosin and immunohistochemical techniques with antibodies to CD31, NG2, smooth muscle alpha actin, CD8, CD68, Ptch, Gli-2 and Ihh. Serum levels of the cytokines IL-2, IL-4, IL-10 and IFNɣ were assessed by flow cytometry. All histomorphometric data were statistically analyzed and significance level was at p<0,05. We observed that neoangiogenesis persisted, because of the presence of CD31+ (p=0,016), NG2+ and smooth muscle alpha actin (p=0,025) in both groups. The laser-treated group responded earlier. By day 21, the laser-treated group had decreased CD68+ cells (p=0,032) and increased CD8+ (p=0,038).Blood levels of IL-2 and IL-10 were undectable in both experimental groups, whereas IL-4 and IFNɣ profile was not significant (p>0,05). At the remodeling stage, the Hedgehog signaling pathway seemed to be activated, given the presence of phenotypic expression of some of its proteins, although the expression of Ihh and Ptch did not seem to have been photobiomodulated because there were no statistically significant differences between the experimental groups. The third part of our study dealt with neoplastic transformation process, through a comparative study of pre-cancerous lesions of the oral mucosa and squamous cell carcinoma, in which we investigated the presence of some proteins of the Hedgehog pathway in sixteen human cases. There was a significant progressive increase in the expression of all proteins in the Hedgehog pathway, both in the epithelium and lamina propria, when comparing lesions of normal mucosa, dysplasia and carcinoma (p<0,05). We concluded that laser therapy was able to modulate the remodeling phase because laser treated tissues showed modifications earlier than control group and the events that occur in tissue repair appear to be cyclical and continue to remodel the tissue, independent of the clinical aspects of the lesion such as its closure and completed healing. Regarding the study of human oral mucosa, it was observed that Hedgehog pathway activation seems to influence the neoplastic transformation. Progressive increase of Hedgehog positive cells was observed in precancerous lesions present in the same individual.