O objetivo deste trabalho foi comparar aspectos clínicos de pacientes portadores de fibromialgia cujo início dos sintomas estivessem relacionados a eventos traumáticos e pacientes idiopáticos. Foram avaliados 135 pacientes por meio de um questionário estruturado sobre dados demográficos e situação de produtividade laboral, caracterização da dor e presença de queixas não relacionadas ao aparelho locomotor. Foi realizada contagem e dolorimetria de pressão dos pontos dolorosos e avaliação da dor segundo a escala visual analógica. O grupo de pacientes traumáticos conteve 48 pessoas apresentou maior período médio de escolaridade (8,1 &#177; 4,1 x 5,3 &#177; 2,9; p<0,001), maior contagem de pontos dolorosos (16,1 &#177; 2,8 x 15,0 &#177; 3,2; p = 0,047), menor período desde a generalização da dor (5,6 &#117; 6,9 x 4,1 &#177; 2,6 anos; p = 0,002) e maiores prevalências de dificuldade de concentração (83,0% x 65,1%; p = 0,048) e cólicas intestinais (45,8% x 26,4%; p = 0,036). Houve associação entre o trauma e a improdutividade econômica. Os demais aspetos clínicos não apresentaram diferença estatisticamente significante. Conclui-se que a etiologia traumática impõe poucas diferenças clínicas aos pacientes portadores de fibromialgia e não explicam o grau de incapacidade laboral que se observa. / The aim of this work was to compare clinical aspects of fibromyalgia patients whose onset was related to traumatic events to idiopathic patients. One hundred and thirty fice consecutive patients were interviewed with a structured questionnaire about demographic aspects, work disability, pain characterization and the presence of symptoms not related to the locomotor system. Tender point count and dolorimetry were performed, as well as pain evaluation according to the visual analogue scale. The group of traumatic patients counted with 48 individuals, and presented with longer period of formal education (8,1 &#117; 4,1 x 5,3 &#117; 2,9 years; p < 0,001), higher count of tender points (16,1 &#117; 2,8 x &#117; 3,2; p = 0,047), shorter period since generalization of pain (5,6 &#117; 6,9 x 4,1 &#117; 2,6 years; p = 0,002), smaller prevalences of concentration difficulties (83,0% x 65,1%; p = 0,048) and abdominal cramps(45,8% x 26,4%; p = 0,036). There was an association between trauma and work disability. Any of remaining clinical aspects presented with statistically significant differences. We conclude that trauma imposes few clinical differences to fibromyalgia patients and does not explain the degree of work disability which is observed among them.

Introdução: A esclerodermia é rara doença do tecido conectivo que se manifesta através da esclerose cutânea e variável acometimento sistêmico. Duas categorias de esclerodermia são conhecidas: esclerose sistêmica, caracterizada por esclerose cutânea e acometimento visceral e a esclerodermia localizada ou morfeia que classicamente apresenta evolução benigna e autolimitada, confinada a pele e/ou tecidos subjacentes. Estudos recentes demonstram que a forma localizada possa eventualmente apresentar acometimento de órgãos internos e morbidade variável. Objetivo: Neste estudo objetivamos determinar as características demográficas, a prevalência de manifestações sistêmicas e alterações laboratoriais, bem como a associação com doenças autoimunes, em pacientes com esclerodermia da face. Métodos: Pacientes com esclerodermia localizada, incluindo os casos de esclerodermia em golpe de sabre, síndrome de Parry-Romberg e morfeia em placas com acometimento facial, foram avaliados e submetidos à investigação neurológica, incluindo exame clínico neurológico e ressonância magnética de crânio, e avaliação oftalmológica. Após 3 anos, o subgrupo de pacientes disponível para seguimento foi ressubmetido à ressonância magnética. Resultados: Foram estudados 34 pacientes com esclerodermia localizada da face. Deste total, 64,7% apresentavam uma ou mais manifestações extracutâneas, sendo cefaleia a queixa mais frequente, encontrada em 61,8% dos pacientes. Dos 23 pacientes submetidos à avaliação neurológica, 56,5% apresentaram alterações neurológicas possivelmente associadas à esclerodermia. Alterações à ressonância magnética foram observadas em 50% dos casos. O achado mais frequente foi a presença de lesões parenquimatosas com alteração de sinal em 50% dos pacientes. Dos pacientes que apresentavam alteração neurológica, 80% também apresentavam alguma alteração à ressonância magnética. Doze pacientes foram ressubmetidos a novo exame após 3 anos. Em todos os pacientes os achados de imagem se mantiveram inalterados. Durante esse intervalo de 3 anos, 25% dos pacientes apresentaram sinais de atividade da esclerodermia. Quanto à avaliação oftalmológica, 67,9% dos pacientes avaliados apresentaram alteração, sendo os achados mais frequentes a ocorrência de alterações orbiculares da esclerodermia (20,6%) e xeroftalmia (10,7%). Conclusão: Pacientes com esclerodermia localizada da face apresentam alta prevalência de alterações neurológicas e oftalmológicas. Baseado nestes achados, sugerimos que todos os casos de esclerodermia localizada da face devam ser detalhadamente examinados quanto à presença de alterações sistêmicas / Introduction: Scleroderma is a rare connective tissue disease that manifests as skin sclerosis and variable systemic involvement. Two categories of scleroderma are known: systemic sclerosis, characterized by cutaneous sclerosis and visceral involvement and localized scleroderma or morphea which classically presents benign evolution and selflimited, confined to the skin and / or underlying tissue. Recent studies show that the localized form may possibly course with involvement of internal organs and variable morbidity. Objective: This study aimed to determine the demographic characteristics, the prevalence of systemic manifestations and laboratory findings, as well as the association with autoimmune diseases, in patients with scleroderma of the face. Methods: Patients with localized scleroderma, including cases of scleroderma en coup de sabre, Parry-Romberg syndrome and morphea plaque with facial involvement were evaluated and underwent neurological examination, including neurologic examination and magnetic resonance imaging, and ophthalmology evaluation. After 3 years, the subgroup of patients available for follow-up was subjected again to MRI. Results: We studied 34 patients with localized scleroderma of the face. Of this total, 64,7% had one or more extracutaneous manifestation, headache being the most frequent complaint found in 61,8% of patients. Of the 23 patients undergoing neurological evaluation, 56,5% had neurological changes possibly associated with scleroderma. MRI changes were observed in 50% of cases. The most frequent was the presence of parenchymal lesions with signal alteration in 50% of patients. Of the patients who had neurological deficits, 80% also had a change to MRI. Twelve patients were subjected again to another MRI scan after 3 years. In all patients, imaging findings were unchanged. During this interval of 3 years, 25% of patients showed signs of activity of scleroderma. As for ophthalmologic evaluation, 67,9% of patients showed abnormalities, with the most frequent findings being the occurrence of orbicular changes of scleroderma (20.6%) and xerophthalmia (10.7%). Conclusion: Patients with localized scleroderma face have a high prevalence of neurological and ophthalmological changes. Based on these findings, we suggest that all cases of localized scleroderma of the face should be thoroughly examined for the presence of systemic changes

Hiperplasia prostática benigna (HPB) é considerada a neoplasia masculina mais comum, além de ser a principal causa de sintomas do trato urinário baixo (STUB) em homens idosos. Se não tratada ou mal tratada, poderá levar o paciente a quadro de retenção urinária aguda, incontinência e infecção do trato urinário, progredindo em gravidade com a idade. Apesar do desenvolvimento de técnicas alternativas, a ressecção transuretral da próstata (RTU) continua sendo considerada o tratamento cirúrgico padrão ouro para HPB. Não obstante, a RTU pode estar associada a muitas comorbidades como, sangramento, sintomas urinários irritativos, disfunção sexual e ejaculação retrógrada. Por essa razão, o desenvolvimento de modalidades de tratamentos minimamente invasivos para o tratamento de HPB constitui um campo interessante de pesquisa clínica. Os objetivos deste estudo foram: (1) avaliar a viabilidade, a segurança e a eficácia da embolização das artérias prostáticas (EAP) nos pacientes com retenção urinária devido à HPB, (2) avaliar a porcentagem de redução volumétrica da próstata e a qualidade de vida após a EAP nos pacientes com retenção urinária devido à HPB. No presente estudo, Fase I prospective centro único, 11 pacientes portadores de retenção urinária devido à HPB foram tratados por meio da EAP entre agosto de 2009 e novembro de 2011. Exame físico, questionários de sintomas e qualidade de vida (International Prostate Symptom Score (IPSS) e Quality of Life (QoL)), dosagem do antígeno prostático específico (PSA), exames de imagens de ultrassom (US) e ressonância magnética (RM), e estudos urodinâmicos foram realizados antes e 1, 3, 6, e 12 meses depois da EAP. O tamanho da próstata variou de 30 a 90 gramas, e as embolizações foram realizadas com microesferas (Embospheres) de 300-500?m. O sucesso técnico (EAP bilateral) foi atingido em 75%, e o sucesso clínico (retirada do cateter vesical de demora e melhora dos sintomas) foi obtido em 91% (10 de 11 pacientes) dos casos. Síndrome pósembolização manifestou-se com dor leve no períneo, retropúbica e uretral. Não foram observadas complicações maiores. Ao final do primeiro ano de seguimento, sintomas eram leves com a média do IPSS de 2,8 pontos (p = 0,04), a média da QoL era de 0,4 pontos (p = 0,001), a média do PSA diminuiu de 10,1 para 4,3 ng/mL (p = 0,003), a média do volume prostático reduziu de 69,7 para 46,3 gramas (p = 0,002) e de 62 para 42,7 gramas (p = 0,004) medidos por RM e US, respectivamente, a média do pico de fluxo máximo (Qmax) aumentou de 4,2 para 10,8 mL/sec (p = 0,009), a média da pressão detrusora (Pdet) diminuiu de 85,7 para 51,5 cmH2O (p = 0,007), a média do resíduo final pós-miccional diminuiu de 160,5 para 60ml (p = 0,04) e não foi observada disfunção sexual. A EAP para o tratamento da retenção urinária causada por HPB demonstrou ser um procedimento viável, seguro e eficaz, além de poder reduzir o volume prostático em mais de 30% e melhorar os STUB e a qualidade de vida / Benign prostatic hyperplasia (BPH) is considered the most common neoplasm in men and is the main cause of lower urinary tract symptoms (LUTS) in the aging male. If left untreated or not effectively treated, can lead to acute urinary retention, incontinence, and urinary tract infections, progressing in severity with age. Despite the development of alternative techniques, transurethral resection of the prostate (TURP) is still considered the gold standard surgical treatment for BPH. However, TURP procedures can be associated with substantial morbidities such as bleeding, irritative urinary symptoms, erectile dysfunction and ejaculatory disorders. For this reason, the development of minimally invasive modalities for treatment of BPH has constituted an interesting field of research. The study objectives were: (1) to evaluate the feasibility, safety and efficacy of the prostatic artery embolization (PAE) in patients with urinary retention due to BPH, (2) to evaluate the percentage of reduction in prostate volume and quality of life after PAE in patients with urinary retention due to BPH. In the present study, a single-center prospective phase I study, 11 patients with urinary retention due to BPH were treated by PAE between August 2009 and November 2011. Physical examination, International Prostate Symptom Score (IPSS) and Quality of Life (QoL), prostate specific antigen (PSA) measurement, ultrasound (US) and magnetic resonance imaging (MRI), and urodynamic tests were performed at baseline, 1, 3, 6 and 12 months after PAE. Prostate size ranged from 30 to 90g, and embolizations were performed with 300- 500-?m Embosphere microspheres. Technical success (ie, bilateral PAE) was obtained in 75%, and clinical success (ie, catheter removal and symptom improvement) was obtained in 91% (10 of 11patients) of the cases. Postembolization syndrome manifested as mild pain in the perineum, retropúbica area, and/ or urethra. No major complications were observed. At the first year follow-up, symptoms were mild with the mean IPSS score was 2.8 points (p = 0.04), mean QoL was 0.4 points (p = 0.001), mean PSA decreased from 10.1 to 4.3 ng/mL (p = 0.003), mean prostate volume reduce from 69.7 to 46.3g (p = 0.002) and from 62 to 42.7 (p = 0.004) by MRI and US respectively, maximum urinary flow (Qmax) improved from 4.2 to 10.8 mL/sec (p = 0.009), detrusor pressure (Pdet) decreased from 85.7 to 51.5 cmH2O (p = 0.007), post-void residual decreased from 160.5 to 60ml (p = 0.04) and no erectile dysfunction was observed. PAE for the treatment of urinary retention caused by BPH demonstrated to be a feasible, safe and effective procedure. PAE can reduce the prostate volume greater than 30% and improve clinical symptoms and QoL

Hiperplasia prostática benigna (HPB) é considerada a neoplasia masculina mais comum, além de ser a principal causa de sintomas do trato urinário baixo (STUB) em homens idosos. Se não tratada ou mal tratada, poderá levar o paciente a quadro de retenção urinária aguda, incontinência e infecção do trato urinário, progredindo em gravidade com a idade. Apesar do desenvolvimento de técnicas alternativas, a ressecção transuretral da próstata (RTU) continua sendo considerada o tratamento cirúrgico padrão ouro para HPB. Não obstante, a RTU pode estar associada a muitas comorbidades como, sangramento, sintomas urinários irritativos, disfunção sexual e ejaculação retrógrada. Por essa razão, o desenvolvimento de modalidades de tratamentos minimamente invasivos para o tratamento de HPB constitui um campo interessante de pesquisa clínica. Os objetivos deste estudo foram: (1) avaliar a viabilidade, a segurança e a eficácia da embolização das artérias prostáticas (EAP) nos pacientes com retenção urinária devido à HPB, (2) avaliar a porcentagem de redução volumétrica da próstata e a qualidade de vida após a EAP nos pacientes com retenção urinária devido à HPB. No presente estudo, Fase I prospective centro único, 11 pacientes portadores de retenção urinária devido à HPB foram tratados por meio da EAP entre agosto de 2009 e novembro de 2011. Exame físico, questionários de sintomas e qualidade de vida (International Prostate Symptom Score (IPSS) e Quality of Life (QoL)), dosagem do antígeno prostático específico (PSA), exames de imagens de ultrassom (US) e ressonância magnética (RM), e estudos urodinâmicos foram realizados antes e 1, 3, 6, e 12 meses depois da EAP. O tamanho da próstata variou de 30 a 90 gramas, e as embolizações foram realizadas com microesferas (Embospheres) de 300-500?m. O sucesso técnico (EAP bilateral) foi atingido em 75%, e o sucesso clínico (retirada do cateter vesical de demora e melhora dos sintomas) foi obtido em 91% (10 de 11 pacientes) dos casos. Síndrome pósembolização manifestou-se com dor leve no períneo, retropúbica e uretral. Não foram observadas complicações maiores. Ao final do primeiro ano de seguimento, sintomas eram leves com a média do IPSS de 2,8 pontos (p = 0,04), a média da QoL era de 0,4 pontos (p = 0,001), a média do PSA diminuiu de 10,1 para 4,3 ng/mL (p = 0,003), a média do volume prostático reduziu de 69,7 para 46,3 gramas (p = 0,002) e de 62 para 42,7 gramas (p = 0,004) medidos por RM e US, respectivamente, a média do pico de fluxo máximo (Qmax) aumentou de 4,2 para 10,8 mL/sec (p = 0,009), a média da pressão detrusora (Pdet) diminuiu de 85,7 para 51,5 cmH2O (p = 0,007), a média do resíduo final pós-miccional diminuiu de 160,5 para 60ml (p = 0,04) e não foi observada disfunção sexual. A EAP para o tratamento da retenção urinária causada por HPB demonstrou ser um procedimento viável, seguro e eficaz, além de poder reduzir o volume prostático em mais de 30% e melhorar os STUB e a qualidade de vida / Benign prostatic hyperplasia (BPH) is considered the most common neoplasm in men and is the main cause of lower urinary tract symptoms (LUTS) in the aging male. If left untreated or not effectively treated, can lead to acute urinary retention, incontinence, and urinary tract infections, progressing in severity with age. Despite the development of alternative techniques, transurethral resection of the prostate (TURP) is still considered the gold standard surgical treatment for BPH. However, TURP procedures can be associated with substantial morbidities such as bleeding, irritative urinary symptoms, erectile dysfunction and ejaculatory disorders. For this reason, the development of minimally invasive modalities for treatment of BPH has constituted an interesting field of research. The study objectives were: (1) to evaluate the feasibility, safety and efficacy of the prostatic artery embolization (PAE) in patients with urinary retention due to BPH, (2) to evaluate the percentage of reduction in prostate volume and quality of life after PAE in patients with urinary retention due to BPH. In the present study, a single-center prospective phase I study, 11 patients with urinary retention due to BPH were treated by PAE between August 2009 and November 2011. Physical examination, International Prostate Symptom Score (IPSS) and Quality of Life (QoL), prostate specific antigen (PSA) measurement, ultrasound (US) and magnetic resonance imaging (MRI), and urodynamic tests were performed at baseline, 1, 3, 6 and 12 months after PAE. Prostate size ranged from 30 to 90g, and embolizations were performed with 300- 500-?m Embosphere microspheres. Technical success (ie, bilateral PAE) was obtained in 75%, and clinical success (ie, catheter removal and symptom improvement) was obtained in 91% (10 of 11patients) of the cases. Postembolization syndrome manifested as mild pain in the perineum, retropúbica area, and/ or urethra. No major complications were observed. At the first year follow-up, symptoms were mild with the mean IPSS score was 2.8 points (p = 0.04), mean QoL was 0.4 points (p = 0.001), mean PSA decreased from 10.1 to 4.3 ng/mL (p = 0.003), mean prostate volume reduce from 69.7 to 46.3g (p = 0.002) and from 62 to 42.7 (p = 0.004) by MRI and US respectively, maximum urinary flow (Qmax) improved from 4.2 to 10.8 mL/sec (p = 0.009), detrusor pressure (Pdet) decreased from 85.7 to 51.5 cmH2O (p = 0.007), post-void residual decreased from 160.5 to 60ml (p = 0.04) and no erectile dysfunction was observed. PAE for the treatment of urinary retention caused by BPH demonstrated to be a feasible, safe and effective procedure. PAE can reduce the prostate volume greater than 30% and improve clinical symptoms and QoL

INTRODUÇÃO: A hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH (AIMAH) é uma doença rara, caracterizada pela presença de macronódulos funcionantes nas adrenais e por uma produção aumentada, autônoma e sustentada de cortisol. Constitui uma causa incomum de síndrome de Cushing (SC). A forma esporádica da doença parece ser a mais frequente, no entanto, se desconhece a real prevalência de sua forma familial. Apesar de ser uma entidade clínica conhecida há quase 50 anos, o processo fisiopatológico que culminaria com a AIMAH, as alterações genéticas predisponentes e aspectos clínicos, laboratoriais e radiológicos relevantes da doença ainda não foram elucidados de forma clara. O diagnóstico recente de uma grande família portadora da doença viabilizou a realização do presente trabalho. OBJETIVOS: 1) Caracterizar a evolução da AIMAH em sua forma familial, correlacionando as manifestações clínicas, os dados laboratoriais e os achados radiológicos; 2) investigar a possível associação entre a AIMAH e a ocorrência de meningiomas intracranianos; 3) avaliar a atividade metabólica das adrenais hiperplasiadas na AIMAH; 4) definir o padrão de herança genética da doença na família estudada; e 5) mapear regiões cromossômicas e loci potencialmente relacionados à etiologia genética da AIMAH familial. MÉTODOS: 96 membros da família estudada foram inicialmente submetidos a uma avaliação clínica e laboratorial pormenorizada. Em seguida, foram realizados exames de tomografia computadorizada para a caracterização radiológica das adrenais. Exames de ressonância magnética e de tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglicose marcada, acoplada à tomografia computadorizada (18F-FDGPET/CT) foram realizados em pacientes com as formas familial e esporádica da doença para, respectivamente, investigar a presença de meningiomas intracranianos e caracterizar a atividade metabólica das adrenais hiperplasiadas. Foram também realizados testes in vivo para a pesquisa de receptores hormonais aberrantes nos pacientes com a forma familial da doença. Em uma outra etapa do estudo, diferentes técnicas de biologia molecular foram empregadas para a investigação da etiologia genética da AIMAH familial. Desta forma, realizou-se: o sequenciamento do gene do receptor do ACTH (MC2R), um estudo de ligação genética utilizando microssatélites específicos, um estudo de ligação genética em escala genômica utilizando polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) e o sequenciamento de genes suspeitos. RESULTADOS: A avaliação dos indivíduos pertencentes à genealogia permitiu o diagnóstico de 15 casos da doença (7 mulheres e 8 homens) em três gerações consecutivas. A AIMAH era transmitida para as gerações subsequentes tanto pelo sexo masculino como feminino e acometia cerca de metade dos irmãos em alguns segmentos da família. A idade média ao diagnóstico da doença foi de 52,8 +-11,3 anos (32 a 74 anos) e cerca de 86% (12/14) desses pacientes apresentavam SC subclínica. As dosagens do cortisol salivar à meia-noite e do cortisol em urina de 24 horas demonstraram baixa sensibilidade (21% e 14%, respectivamente) para o diagnóstico da doença em sua forma familial. O valor do ACTH plasmático encontrava-se baixo ( < 10 pg/mL) em 46% (5/11) dos pacientes doentes. Em cerca de 62% (8/13) dos casos, foi demonstrada uma redução do valor sérico do sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA). Por regressão logística simples, foi observado que a probabilidade (odds ratio) de um indivíduo apresentar a doença na família era maior diante da presença de pletora, após o diagnóstico de diabetes ou pré-diabetes ou diante do relato de ganho ponderal progressivo. O espessamento de ambas as adrenais associado à presença de nódulos bilaterais foi o achado radiológico mais frequente na forma familial da doença. No entanto, em um terço dos pacientes (5/15) foram encontradas alterações radiológicas em somente uma das adrenais. Durante os testes in vivo para pesquisa de receptores hormonais aberrantes, foram observadas, com frequência, respostas distintas entre os indivíduos doentes pertencentes à família. Nos pacientes submetidos ao exame de ressonância magnética, foram demonstradas imagens típicas de meningiomas intracranianos em um terço (5/15) dos casos. No exame 18F-FDG-PET/CT, foi observado um aumento da atividade metabólica das adrenais hiperplasiadas, tanto nos pacientes com SC manifesta como naqueles com a forma subclínica da doença. O estudo molecular permitiu delimitar nos cromossomos 16 e 11 algumas regiões genômicas potencialmente relacionadas à etiologia genética da AIMAH familial. O sequenciamento de alguns genes suspeitos (GPR56, GPR97 e GPR114), localizados nessas regiões, não demonstrou a presença de mutações. CONCLUSÕES: Na genealogia estudada, o padrão de transmissão da AIMAH foi autossômico dominante, e a SC subclínica foi a forma mais frequente de manifestação da doença. O teste de supressão com 1 mg de dexametasona via oral à meia-noite demonstrou ser o exame laboratorial de escolha para a avaliação inicial dos pacientes suspeitos de apresentarem AIMAH familial, em função, sobretudo, da baixa sensibilidade do cortisol salivar à meia-noite e do cortisol urinário para o diagnóstico da doença. Valores normais do ACTH plasmático foram um achado laboratorial frequente na AIMAH familial e valores baixos do SDHEA sérico demonstraram ser um indício relativamente precoce da SC subclínica associada à doença. Diferentes padrões radiológicos foram demonstrados nas tomografias das adrenais dos pacientes com AIMAH familial, não sendo infrequente a presença de assimetria entre as duas glândulas. Os resultados dos testes in vivo para a pesquisa de receptores hormonais aberrantes foram mais condizentes com a hipótese de que a expressão desses receptores seria um epifenômeno do processo fisiopatológico, resultante da proliferação e desdiferenciação celular. Uma alta prevalência de meningiomas intracranianos foi observada nos pacientes com AIMAH, tanto na forma familial da doença como na forma esporádica. Demonstrou-se também, pela primeira vez, que as adrenais na AIMAH podem exibir uma captação aumentada de 18F-FDG no exame de PET/CT, de forma semelhante às metástases e aos carcinomas da glândula. Por fim, foram delimitadas no cromossomo 16 (16p12.1, 16p11.2, 16q12.1, 16q13 e 16q21) e no cromossomo 11 (11q23.1) as principais regiões do genoma suspeitas de estarem ligadas à etiologia genética da AIMAH familial (genoma de referência: NCBI36/hg18) / INTRODUCTION: ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia (AIMAH) is a rare disease characterized by functioning adrenal macronodules and increased, autonomous and sustained cortisol production. This condition is an uncommon cause of Cushing\'s syndrome (CS). While the sporadic form of the disease appears to be the most frequent, the true prevalence of its familial form is unknown. Despite being a known clinical entity for almost 50 years, the pathophysiological process that leads to AIMAH, the predisposing genetic alterations and important clinical, laboratory and radiological aspects of the disease have not been fully clarified. The recent identification of a large group of relatives with familial AIMAH allowed the accomplishment of the present study. OBJECTIVES: The following were the aims of this study: 1) characterize the development of familial AIMAH through correlations between clinical manifestations, laboratory data and radiological findings; 2) investigate the possible association between AIMAH and the occurrence of intracranial meningioma; 3) characterize the metabolic activity of the adrenal glands in this disease; 4) define the inheritance pattern of the disease in the family studied; and 5) map chromosomal regions and loci potentially related to the genetic etiology of familial AIMAH. METHODS: 96 members of the family studied were initially subjected to a detailed clinical and laboratory evaluation. Computed tomography (CT) scans were performed for the radiological characterization of the adrenal glands. Magnetic resonance imaging scans and 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (18F-FDG-PET/CT) scans were performed on patients with both forms of the disease (familial and sporadic) to investigate the presence of intracranial meningioma and characterize the metabolic activity of the adrenal glands, respectively. In vivo studies for aberrant hormone receptors were also conducted on those patients with familial AIMAH. In another phase of the study, different molecular biology techniques were employed to investigate the genetic etiology of familial AIMAH. For such, sequencing of the ACTH receptor gene (MC2R), a linkage study using specific microsatellite markers, a single nucleotide polymorphism (SNP)-based genome-wide linkage study and the sequencing of suspect genes were performed. RESULTS: The evaluation of the family revealed the diagnosis of 15 cases of the disease (7 women and 8 men) in three consecutive generations. AIMAH was transmitted to subsequent generations by both genders and half of the siblings were affected in some segments of the family. Mean age at diagnosis was 52.8 +-11.3 years (range: 32 to 74 years) and about 86% (12/14) of the patients exhibited subclinical CS. Both midnight salivary cortisol and 24-hour urinary cortisol demonstrated low sensitivity (21% and 14%, respectively) for the diagnosis of familial AIMAH. Plasma ACTH levels were low ( < 10 pg/ml) in 46% (5/11) of patients with the disease. In about 62% (8/13) of cases, serum dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS) levels were below the normal range. Simple logistic regression models revealed that the probability (odds ratio) of an individual having the disease in the family was greater in the presence of plethora, progressive weight gain or after the diagnosis of diabetes or prediabetes. Adrenal thickening associated with the presence of bilateral nodules was the most common radiological finding in familial AIMAH. However, radiological abnormalities were found in only one of the adrenal glands in one third of the patients (5/15). Throughout the in vivo studies for aberrant hormone receptors, distinct responses were frequently observed among the individuals with familial AIMAH. One third (5/15) of the patients who underwent magnetic resonance imaging scans had typical images of intracranial meningiomas. The 18F-FDG-PET/CT scan revealed increased metabolic activity of the hyperplastic adrenals in patients with both overt and subclinical CS. The molecular studies delimited genomic regions on chromosomes 16 and 11 potentially related to the genetic cause of familial AIMAH. Some suspected genes (GPR56, GPR97 and GPR114), located in these genomic regions, were sequenced, but no mutations were found. CONCLUSIONS: In the extended family studied, AIMAH followed an autosomal dominant pattern of inheritance and subclinical CS was the most common presentation of the disease. The 1 mg overnight dexamethasone suppression test proved to be the screening test of choice for the initial evaluation of patients suspected to have familial AIMAH, due mainly to the low sensitivity of midnight salivary cortisol and 24-hour urinary cortisol as screening tests. A normal level of plasma ACTH was a common laboratory finding in familial AIMAH. Low serum levels of DHEAS proved to be a relatively early finding associated with the subclinical CS determined by the disease. Adrenal CT scans revealed different radiological patterns among patients with familial AIMAH, with a fairly frequent rate of asymmetry between glands. The distinct responses observed throughout the in vivo studies for aberrant hormone receptors, among family members, favor the hypothesis that these receptors may be an epiphenomenon resulting from cell proliferation and dedifferentiation. An increased prevalence of intracranial meningioma was demonstrated in both the familial and sporadic forms of AIMAH. For the first time, it was shown that AIMAH may exhibit increased 18FFDG uptake on the PET/CT scan, similarly to adrenal carcinoma and metastasis. The main genomic regions potentially associated with familial AIMAH were delimited on chromosome 16 (16p12.1, 16p11.2, 16q12.1, 16q13 and 16q21) and chromosome 11 (11q23.1) (reference genome: NCBI36/hg18)

INTRODUÇÃO: A hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH (AIMAH) é uma doença rara, caracterizada pela presença de macronódulos funcionantes nas adrenais e por uma produção aumentada, autônoma e sustentada de cortisol. Constitui uma causa incomum de síndrome de Cushing (SC). A forma esporádica da doença parece ser a mais frequente, no entanto, se desconhece a real prevalência de sua forma familial. Apesar de ser uma entidade clínica conhecida há quase 50 anos, o processo fisiopatológico que culminaria com a AIMAH, as alterações genéticas predisponentes e aspectos clínicos, laboratoriais e radiológicos relevantes da doença ainda não foram elucidados de forma clara. O diagnóstico recente de uma grande família portadora da doença viabilizou a realização do presente trabalho. OBJETIVOS: 1) Caracterizar a evolução da AIMAH em sua forma familial, correlacionando as manifestações clínicas, os dados laboratoriais e os achados radiológicos; 2) investigar a possível associação entre a AIMAH e a ocorrência de meningiomas intracranianos; 3) avaliar a atividade metabólica das adrenais hiperplasiadas na AIMAH; 4) definir o padrão de herança genética da doença na família estudada; e 5) mapear regiões cromossômicas e loci potencialmente relacionados à etiologia genética da AIMAH familial. MÉTODOS: 96 membros da família estudada foram inicialmente submetidos a uma avaliação clínica e laboratorial pormenorizada. Em seguida, foram realizados exames de tomografia computadorizada para a caracterização radiológica das adrenais. Exames de ressonância magnética e de tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglicose marcada, acoplada à tomografia computadorizada (18F-FDGPET/CT) foram realizados em pacientes com as formas familial e esporádica da doença para, respectivamente, investigar a presença de meningiomas intracranianos e caracterizar a atividade metabólica das adrenais hiperplasiadas. Foram também realizados testes in vivo para a pesquisa de receptores hormonais aberrantes nos pacientes com a forma familial da doença. Em uma outra etapa do estudo, diferentes técnicas de biologia molecular foram empregadas para a investigação da etiologia genética da AIMAH familial. Desta forma, realizou-se: o sequenciamento do gene do receptor do ACTH (MC2R), um estudo de ligação genética utilizando microssatélites específicos, um estudo de ligação genética em escala genômica utilizando polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) e o sequenciamento de genes suspeitos. RESULTADOS: A avaliação dos indivíduos pertencentes à genealogia permitiu o diagnóstico de 15 casos da doença (7 mulheres e 8 homens) em três gerações consecutivas. A AIMAH era transmitida para as gerações subsequentes tanto pelo sexo masculino como feminino e acometia cerca de metade dos irmãos em alguns segmentos da família. A idade média ao diagnóstico da doença foi de 52,8 +-11,3 anos (32 a 74 anos) e cerca de 86% (12/14) desses pacientes apresentavam SC subclínica. As dosagens do cortisol salivar à meia-noite e do cortisol em urina de 24 horas demonstraram baixa sensibilidade (21% e 14%, respectivamente) para o diagnóstico da doença em sua forma familial. O valor do ACTH plasmático encontrava-se baixo ( < 10 pg/mL) em 46% (5/11) dos pacientes doentes. Em cerca de 62% (8/13) dos casos, foi demonstrada uma redução do valor sérico do sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA). Por regressão logística simples, foi observado que a probabilidade (odds ratio) de um indivíduo apresentar a doença na família era maior diante da presença de pletora, após o diagnóstico de diabetes ou pré-diabetes ou diante do relato de ganho ponderal progressivo. O espessamento de ambas as adrenais associado à presença de nódulos bilaterais foi o achado radiológico mais frequente na forma familial da doença. No entanto, em um terço dos pacientes (5/15) foram encontradas alterações radiológicas em somente uma das adrenais. Durante os testes in vivo para pesquisa de receptores hormonais aberrantes, foram observadas, com frequência, respostas distintas entre os indivíduos doentes pertencentes à família. Nos pacientes submetidos ao exame de ressonância magnética, foram demonstradas imagens típicas de meningiomas intracranianos em um terço (5/15) dos casos. No exame 18F-FDG-PET/CT, foi observado um aumento da atividade metabólica das adrenais hiperplasiadas, tanto nos pacientes com SC manifesta como naqueles com a forma subclínica da doença. O estudo molecular permitiu delimitar nos cromossomos 16 e 11 algumas regiões genômicas potencialmente relacionadas à etiologia genética da AIMAH familial. O sequenciamento de alguns genes suspeitos (GPR56, GPR97 e GPR114), localizados nessas regiões, não demonstrou a presença de mutações. CONCLUSÕES: Na genealogia estudada, o padrão de transmissão da AIMAH foi autossômico dominante, e a SC subclínica foi a forma mais frequente de manifestação da doença. O teste de supressão com 1 mg de dexametasona via oral à meia-noite demonstrou ser o exame laboratorial de escolha para a avaliação inicial dos pacientes suspeitos de apresentarem AIMAH familial, em função, sobretudo, da baixa sensibilidade do cortisol salivar à meia-noite e do cortisol urinário para o diagnóstico da doença. Valores normais do ACTH plasmático foram um achado laboratorial frequente na AIMAH familial e valores baixos do SDHEA sérico demonstraram ser um indício relativamente precoce da SC subclínica associada à doença. Diferentes padrões radiológicos foram demonstrados nas tomografias das adrenais dos pacientes com AIMAH familial, não sendo infrequente a presença de assimetria entre as duas glândulas. Os resultados dos testes in vivo para a pesquisa de receptores hormonais aberrantes foram mais condizentes com a hipótese de que a expressão desses receptores seria um epifenômeno do processo fisiopatológico, resultante da proliferação e desdiferenciação celular. Uma alta prevalência de meningiomas intracranianos foi observada nos pacientes com AIMAH, tanto na forma familial da doença como na forma esporádica. Demonstrou-se também, pela primeira vez, que as adrenais na AIMAH podem exibir uma captação aumentada de 18F-FDG no exame de PET/CT, de forma semelhante às metástases e aos carcinomas da glândula. Por fim, foram delimitadas no cromossomo 16 (16p12.1, 16p11.2, 16q12.1, 16q13 e 16q21) e no cromossomo 11 (11q23.1) as principais regiões do genoma suspeitas de estarem ligadas à etiologia genética da AIMAH familial (genoma de referência: NCBI36/hg18) / INTRODUCTION: ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia (AIMAH) is a rare disease characterized by functioning adrenal macronodules and increased, autonomous and sustained cortisol production. This condition is an uncommon cause of Cushing\'s syndrome (CS). While the sporadic form of the disease appears to be the most frequent, the true prevalence of its familial form is unknown. Despite being a known clinical entity for almost 50 years, the pathophysiological process that leads to AIMAH, the predisposing genetic alterations and important clinical, laboratory and radiological aspects of the disease have not been fully clarified. The recent identification of a large group of relatives with familial AIMAH allowed the accomplishment of the present study. OBJECTIVES: The following were the aims of this study: 1) characterize the development of familial AIMAH through correlations between clinical manifestations, laboratory data and radiological findings; 2) investigate the possible association between AIMAH and the occurrence of intracranial meningioma; 3) characterize the metabolic activity of the adrenal glands in this disease; 4) define the inheritance pattern of the disease in the family studied; and 5) map chromosomal regions and loci potentially related to the genetic etiology of familial AIMAH. METHODS: 96 members of the family studied were initially subjected to a detailed clinical and laboratory evaluation. Computed tomography (CT) scans were performed for the radiological characterization of the adrenal glands. Magnetic resonance imaging scans and 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (18F-FDG-PET/CT) scans were performed on patients with both forms of the disease (familial and sporadic) to investigate the presence of intracranial meningioma and characterize the metabolic activity of the adrenal glands, respectively. In vivo studies for aberrant hormone receptors were also conducted on those patients with familial AIMAH. In another phase of the study, different molecular biology techniques were employed to investigate the genetic etiology of familial AIMAH. For such, sequencing of the ACTH receptor gene (MC2R), a linkage study using specific microsatellite markers, a single nucleotide polymorphism (SNP)-based genome-wide linkage study and the sequencing of suspect genes were performed. RESULTS: The evaluation of the family revealed the diagnosis of 15 cases of the disease (7 women and 8 men) in three consecutive generations. AIMAH was transmitted to subsequent generations by both genders and half of the siblings were affected in some segments of the family. Mean age at diagnosis was 52.8 +-11.3 years (range: 32 to 74 years) and about 86% (12/14) of the patients exhibited subclinical CS. Both midnight salivary cortisol and 24-hour urinary cortisol demonstrated low sensitivity (21% and 14%, respectively) for the diagnosis of familial AIMAH. Plasma ACTH levels were low ( < 10 pg/ml) in 46% (5/11) of patients with the disease. In about 62% (8/13) of cases, serum dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS) levels were below the normal range. Simple logistic regression models revealed that the probability (odds ratio) of an individual having the disease in the family was greater in the presence of plethora, progressive weight gain or after the diagnosis of diabetes or prediabetes. Adrenal thickening associated with the presence of bilateral nodules was the most common radiological finding in familial AIMAH. However, radiological abnormalities were found in only one of the adrenal glands in one third of the patients (5/15). Throughout the in vivo studies for aberrant hormone receptors, distinct responses were frequently observed among the individuals with familial AIMAH. One third (5/15) of the patients who underwent magnetic resonance imaging scans had typical images of intracranial meningiomas. The 18F-FDG-PET/CT scan revealed increased metabolic activity of the hyperplastic adrenals in patients with both overt and subclinical CS. The molecular studies delimited genomic regions on chromosomes 16 and 11 potentially related to the genetic cause of familial AIMAH. Some suspected genes (GPR56, GPR97 and GPR114), located in these genomic regions, were sequenced, but no mutations were found. CONCLUSIONS: In the extended family studied, AIMAH followed an autosomal dominant pattern of inheritance and subclinical CS was the most common presentation of the disease. The 1 mg overnight dexamethasone suppression test proved to be the screening test of choice for the initial evaluation of patients suspected to have familial AIMAH, due mainly to the low sensitivity of midnight salivary cortisol and 24-hour urinary cortisol as screening tests. A normal level of plasma ACTH was a common laboratory finding in familial AIMAH. Low serum levels of DHEAS proved to be a relatively early finding associated with the subclinical CS determined by the disease. Adrenal CT scans revealed different radiological patterns among patients with familial AIMAH, with a fairly frequent rate of asymmetry between glands. The distinct responses observed throughout the in vivo studies for aberrant hormone receptors, among family members, favor the hypothesis that these receptors may be an epiphenomenon resulting from cell proliferation and dedifferentiation. An increased prevalence of intracranial meningioma was demonstrated in both the familial and sporadic forms of AIMAH. For the first time, it was shown that AIMAH may exhibit increased 18FFDG uptake on the PET/CT scan, similarly to adrenal carcinoma and metastasis. The main genomic regions potentially associated with familial AIMAH were delimited on chromosome 16 (16p12.1, 16p11.2, 16q12.1, 16q13 and 16q21) and chromosome 11 (11q23.1) (reference genome: NCBI36/hg18)