Immer mehr Berichte deuten darauf hin, dass nicht-kodierende RNAs an der Regulation des Immunsystems beteiligt sind. In dieser Arbeit wurden nicht-kodierende RNAs identifiziert, die durch zwei unterschiedliche immunologische Prozesse in zwei verschiedenen Zelltypen reguliert wurden. Zum einen wurde das Transkriptom von Multiplen Myelom-Zellen in Abhängigkeit von der Interleukin 6-Stimulation untersucht. Dabei wurden einige sehr lange, IL 6-regulierte macroRNAs identifiziert, die STAIRs (STAT3-induced RNAs). Bei den STAIRs handelt es sich wahrscheinlich um funktionelle, kontinuierliche, nicht-kodierende macroRNAs, die im Zellkern angereichert sind. Einige STAIRs dienen eventuell zusätzlich oder ausschließlich als Primärtranskript für gespleißte, lange ncRNAs (lncRNAs), die weitere Funktionen in der Zelle ausüben können. Die STAIRs weisen eine große Bandbreite an Gewebsspezifität auf und bei den Untersuchungen in dieser Arbeit zeigten sich Hinweise, dass sie sich für verschiedene Krebserkrankungen als Biomarker eignen könnten. Die zweite Transkriptomanalyse wurde bei der Aktivierung naiver T Zellen durchgeführt. Dabei offenbarte sich, dass die Zellen bei diesem Prozess einen dramatischen Wechsel ihres Transkriptionsprogrammes vollziehen und eine Vielzahl nicht Protein-kodierender Gene reguliert werden. Es wurde die Regulation von ncRNAs, die bisher noch nicht im Zusammenhang mit T Zellen beschrieben wurden, beobachtet und erneut unbekannte, differentiell exprimierte Bereiche identifiziert. Im Anschluss wurde STAIR18, eine nicht-kodierende RNA, die durch die beiden untersuchten Signalwege reguliert wird, eingehender untersucht. Es zeigte sich, dass STAIR18 im menschlichen Genom dupliziert ist und beide Loci die gespleißte, lange ncRNA152 in diversen Varianten transkribieren. ncRNA152 ist hauptsächlich im Zytoplasma lokalisiert und befindet sich dort anscheinend in perinukleären Aggregaten. Die verschiedenen ncRNA152-Isoformen scheinen unter-schiedliche Funktionen auszuführen. Einerseits ist eine Wirkung als competing endogenous RNA wahrscheinlich. Eine weitere Aufgabe der ncRNA152 scheint darin zu bestehen, das STAT3-Primärtranskript zu stabilisieren oder dessen Prozessierung zu fördern.

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Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The role of local factors in follicular selection in mammals is not fully understood. The aim of the present study was to identify local factors, receptors and intracellular signaling pathways involved in bovine dominant follicle selection and subordinate follicles atresia. In the first study, the pattern of mRNA expression and function of FGF10 and its receptor FGFR2b was evaluated during bovine follicle deviation. FGF10 and FGFR2b were significantly more expressed in theca and granulosa cells retrieved from subordinate follicles, respectively. Intrafollicular FGF10 treatment in the larger follicle dose-dependently inhibited follicle growth and significantly reduced estradiol secretion. In granulosa cells, FGF10 treatment decreased CYP19A1 and cyclin D2 mRNA expression whereas FGFR2b tended to be more expressed after treatment. In theca cells, a significant increase in FGF10 expression was observed in FGF10-treated follicles. In a second study, BMPRs, BMP15 and GDF9 expression was evaluated in cows ovariectomized when the size of the largest and second largest follicle did not have a significant difference (D2), had slight difference (D3) or marked difference (D4). At day 2 of follicular wave, it was observed a significant increase in BMPR1A expression whereas BMPR-2 and - 1B tended to be more expressed in future subordinate follicles. At day 3, when dominant and subordinate follicles are reliably identified, BMPR-2 and 1B were more expressed in subordinate follicles. At day 4, BMPR1B (mRNA and protein) was significantly more expressed in granulosa cells from atretic follicles. The increased BMPR1B expression during atresia was confirmed in granulosa cells from follicles induced to atresia with FGF10 or estradiol receptor antagonist treatment. Similar levels of BMP15 and GDF9 proteins were observed in follicular fluid from dominant and subordinate follicles. In a third study, we aimed to identify intracellular signaling pathways differentially activated in granulosa cells during deviation. Phosphorylated MAPK was more abundant in the future dominant follicle, but did not differ between follicles at the expected moment and after follicular deviation. Subordinate follicles phosphorylated STAT3 levels tended to increase at day 3 and were significantly greater at day 4 in comparison to dominant follicles. In conclusion, present results suggest that decreased FGF10 and FGFR2b expression allows dominant follicle growth and differentiation whereas increased FGF10 signaling in the subordinate follicle induces atresia. The patterns of BMPR- 2, -1B and -1A indicate that these receptors play roles during follicle deviation. Phosphorylated MAPK abundance is an early marker of follicle dominance, but is not differentially regulated during and after deviation. The functional status of STAT3 suggests that this pathway is involved in granulosa cell death. / O controle local da seleção folicular em mamíferos ainda é pouco compreendido. O objetivo do presente estudo foi identificar fatores locais, receptores e rotas de sinalização envolvidas na seleção do folículo dominante e atresia dos subordinados em bovinos. Em um primeiro estudo, avaliou-se a regulação e função do FGF10 e do seu receptor FGFR2b durante a divergência folicular. A expressão de FGF10 e FGFR2b foi significativamente maior nas células da teca e granulosa, respectivamente, provenientes dos folículos subordinados. A injeção intrafolicular de FGF10 inibiu o crescimento folicular de maneira dose dependente e reduziu significativamente a síntese de estradiol. Nas células da granulosa, a injeção de FGF10 diminuiu a expressão de RNAm de CYP19A1 e ciclina D2, enquanto que uma tendência de aumento da expressão do receptor FGFR2b foi observada. Nas células da teca, um aumento significativo na expressão de FGF10 foi observado nos folículos tratados com FGF10. Em um segundo estudo, o padrão de expressão dos receptores de BMPs e das proteínas BMP15 e GDF9 foram avaliados em vacas ovariectomizadas em diferenes dias em relação ao inicio da onda folicular, comparando os dois maiores folículos antes (dia 2), durante (dia 3) ou após a divergência folícular (dia 4). No dia 2 da onda folicular, foi observada maior expressão do receptor BMPR-1A e tendências a maior expressão dos receptores BMPR-2 e -1B nos futuros folículos subordinados. No dia 3, quando os folículos dominantes e subordinados são identificados, a expressão de BMPR-1B e -2 foi maior nos folículos subordinados. No dia 4, o receptor BMPR1B (RNAm e proteína) foi significativamente mais expresso nas células da granulosa de folículos atrésicos. O aumento da expressão do BMPR1B durante a atresia folicular foi confirmado nas células da granulosa de folículos induzidos à atresia através do tratamento com FGF10 ou inibidor dos receptores de estradiol. A abundância de BMP15 e GDF9 no fluído folicular não diferiu entre folículos dominantes e subordinados. Em um terceiro estudo, buscou-se identificar rotas de sinalização diferentemente ativas nas células da granulosa durante a divergência. Os níveis de MAPK fosforilada foram significativamente superiores nos futuros folículos dominantes (dia 2), mas não diferiram entre os dois maiores folículos durante ou após a divergência. Folículos subordinados apresentaram maiores níveis de STAT3 fosforilada em relação aos seus respectivos dominantes em todos os pares de folículos coletados, sendo observado um aumento significativo em folículos atrésicos coletados no dia 4. Em conclusão, os resultados sugerem que a expressão reduzida de FGF10 e do receptor FGFR2b possibilitam o crescimento e diferenciação do folículo dominante, enquanto que o aumento da sinalização do FGF10 no folículo subordinado está associado com a atresia. O perfil de expressão dos receptores BMPR-2, -1B e -1A indica que os mesmos apresentam funções na regulação da divergência folicular em bovinos. A fosforilação da MAPK é um marcador inicial de dominância folicular, mas não é diferentemente regulada durante e após a divergência, enquanto que o padrão de ativação da STAT3 sugere que essa via está envolvida na morte das células da granulosa.

Chemotherapy is still the most widely used anti-cancer treatment. The majority of chemotherapeutics inhibit proliferating cells generally, not selectively cancer cells. The side effects associated with chemotherapy can be partly limited by conjugating a cytotoxic drug with a polymer nanocarrier. Such binding facilitates solubility in aqueous solutions, reduces systemic toxicity; and passively targets the drug directly into the tumour through the enhanced permeability and retention (EPR) effect. This thesis focuses on testing polymer conjugates based on N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA) carrying cucurbitacin D (CuD), a naturally occurring compound with potential anti-cancer activity. The mechanism of action is not elucidated yet, but several studies have depicted the inhibitory effect on signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) transcription factor. A STAT3 signalling pathway is overexpressed in several cancer cell lines and is also involved in the differentiation of myeloid- derived suppressor cells (MDSCs). We examined the therapeutic effect of the HPMA copolymers based on CuD in combined therapy with other polymer chemotherapeutics. CuD conjugates have shown in vitro cytotoxic effect on several model cancer cell lines. The combination with conjugates carrying doxorubicin...

La course d’endurance active le système de récompense (SR) et est reliée aux comportements de recherche alimentaire. L’influence de la leptine sur l’activité physique (AP) volontaire est bien documentée d’un point de vue physiologique, mais très peu en termes d’impact hédonique. La leptine inhibe l’effet récompensant lié à la consommation de nourriture et joue un rôle semblable pour d’autres types de stimuli. La leptine s’arrime à la forme longue du récepteur à la leptine (Leprb) situé sur les neurones à dopamine (DA) et GABA de l’aire tegmentale ventrale (ATV) dans le mésencéphale. Signal transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) est un facteur de transcription important de la cascade de signalisation de la leptine. La phosphorylation de STAT3 n’est détectée que dans une parcelle des neurones DA positifs pour le Leprb, conférant aux neurones DA STAT3-spécifiques des caractéristiques uniques. Nous avons généré un modèle murin invalidé pour STAT3 sélectivement dans les neurones DA (STAT3DAT-KO). La première expérience consistait à évaluer les paramètres métaboliques de base de notre modèle en utilisant les chambres métaboliques Comprehensive Lab Animal Monitoring System (CLAMS), incluant l’activité ambulatoire, le ratio d’échanges respiratoires (RER) et la production de chaleur. Les STAT3DAT-KO sont hyperactives, démontré par une activité locomotrice augmentée, mais aucune variation entre les deux groupes n’est observée pour le RER et la production de chaleur, en plus d’un gain de poids identique. Une stratégie de récupération ciblant la réinsertion de STAT3 dans les neurones DA du système mésolimbique normalise l’AP anciennement plus élevée des STAT3DAT-KO à celle des contrôles, suivant l’accès libre à une roue d’exercice (RE) pour une durée de 4 semaines, suivant l’accès libre à une roue d’exercice (RE) pour une durée de 4 semaines. L’injection d’un psychostimulant (agoniste du récepteur DA de type 1 (D1R), le Chloro-APB-Hydrobromide (SKF 82958)) reflète une fonction dopaminergique réduite chez les STAT3DAT-KO. Un test de recherche compulsive de nourriture révèle une suppression de la prise alimentaire chez les deux groupes expérimentaux. Nous démontrons pour la première fois que la motivation alliée à la course d’endurance, indépendamment de la régulation de la prise alimentaire par la leptine, est dépendant d’une signalisation leptine-STAT3 amoindrie dans les neurones DA du système mésolimbique, révélant STAT3 comme élément clé dans la régulation du tonus dopaminergique et des propriétés récompensantes de l’AP. / Endurance running is rewarding and related to food seeking behaviors. Influence of leptin on voluntary physical activity is well documented from a physiological point of view, but little is known about its hedonic impact. Leptin inhibits the rewarding aspects of food consumption and plays a similar role for other types of stimuli. Leptin binds to the long form of the leptin receptor, situated on dopamine (DA) and GABA neurons of the ventral tegmental area (VTA) in the midbrain. Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) is an important transcription factor of the leptin signalling cascade. Phosphorylation of STAT3 is detected only in a subset of neurons that are positive for the leptin receptor, conferring unique properties to DA STAT3 neurons. We generated a mouse model invalidated for STAT3 selectively in dopamine neurons (STAT3DAT-KO). We first assessed basic metabolic parameters of our model using CLAMS metabolic chambers, including ambulatory acitivity, respiratory exchange ratio (RER) and heat production. STAT3DAT-KO are hyperactive as seen by a higher locomotor activity, but there is no inter-group variation of RER and heat production, and the weight gain is the same. A rescue strategy targeting the reinsertion of STAT3 in DA neurons of the mesolimbic system normalizes physical activity of the STAT3DAT-KO - which was previously much higher - to that of the control mice, following free access to a running wheel for a period of 4 weeks. The injection of a psychostimulant (agonist of the type1 DA receptor (D1R), Chloro-APB-Hydrobromide (SKF 82958)) reflects a reduced DA signalling STAT3DAT-KO. A compulsive food seeking test reveals a suppression of sucrose intake in both experimental groups. We demonstrate for the first time that the motivation allied to endurance running, independently of food intake regulation by leptin, is dependent upon a diminished leptin-STAT3 signalling in DA neurons of the midbrain, revealing STAT3 as a key player in the regulation of DA tone and the rewarding properties of physical activity.

Les cellules souches embryonnaires (ESCs) sont issues de la masse cellulaire interne (ICM) de blastocystes préimplantatoires. Elles sont pluripotentes c'est-à-dire capables de se différencier dans les trois lignages embryonnaires (ectoderme, mésoderme et endoderme) et de s'autorenouveller, c'est-à-dire de se multiplier indéfiniment en culture. Chez la souris, ces cellules (mESCs) sont à la base des techniques de transgénèse permettant des modifications génétiques ciblées. Chez l'Homme ces cellules (hESCs) représentent un grand espoir en médecine régénérative pour traiter des maladies dégénératives comme les maladies de Parkinson ou de Huntington. Le modèle le plus pertinent de l'espèce humaine est le singe. Cependant l'expérimentation sur cette espèce est soumise à une réglementation très stricte. C'est pourquoi il est nécessaire de développer des modèles alternatifs. C'est dans ce cadre que s'inscrit le lapin, qui est phylogénétiquement plus proche de l'Homme que ne l'est la souris. Mon projet de thèse a eu pour but d'étudier la pluripotence dans les ESCs de lapin (rESCs), afin de pouvoir les utiliser en transgénèse et produire des animaux transgéniques, modèles de maladies humaines. La première partie de ces analyses est regroupée au sein de l'article que notre laboratoire a publié en 2013 dans Biology Open (Osteil et al. 2013). D'autres analyses ont abouti à la dérivation de nouvelles lignées stabilisées dans un état plus proche de celui des cellules de l'ICM. L'ensemble des résultats a permis d'établir des bases solides pour la compréhension de la pluripotence et pour la dérivation d'ESCs dites naïves chez un autre mammifère que la souris / Embryonic stem cells (ESCs) result from cultures of inner cell masses (ICMs) isolated at preimplantation blastocyst stage. ESCs are defined by their self-renewal capacity, characterized by robust proliferation while maintaining plutipotent potential, the ability to give rise to cells from all three germ layers mesoderm, endoderm and ectoderm. Mouse ESCs (mESCs) allow the production of transgenic models by site-specific mutagenesis. Human ESCs (hESCs) represent major hope for regenerative medicine in order to treat degenerative diseases like Parkinson or Huntington. The more relevant model of Human is monkey. However, working on this specie is subjected to extremely strict regulation. Consequently it is very important to develop alternative animal models. Rabbit appears to be a very good candidate, because he is phylogenetically closer to Human than the mouse. My thesis project aimed to study the pluripotency mechanism of rabbit ESCs (rESCs), in order to use these cells for the production of transgenic animal models for human diseases. First part of theses analyses is synthesized in a publication into Biology Open in 2013 (Osteil et al. 2013). Other analyses produced new rESCs lines stabilized in a closer state compared to ICM state. All these results led to obtain solid knowledge on pluripotency and derivation on so-called naïve ESCs in a non-rodent specie

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Infecção pelo HPV é o principal fator de risco para câncer cervical. Os tumores apresentam microambiente complexo, células tumorais e inflamatórias integram sinais modulando a atividade de vias de sinalização. Caracterizamos o estado de ativação de três vias de sinalização importantes para a progressão tumoral. Com o aumento do grau da lesão, observamos: aumento da expressão de NFκB e Akt fosforiladas no microambiente tumoral; redução de NFκB fosforilada e aumento de STAT3 e Akt fosforiladas em leucócitos circulantes. Em modelos experimentais, a via de NFκB também encontra-se inibida, principalmente em células apresentadoras de antígenos. Para testar se a modulação de vias de sinalização poderiam alterar as respostas a tumores, tratamos linfócitos B de pacientes com agonista de CD40, ativador de NFκB, e observamos aumento do potencial de apresentação antigênica. Nossos resultados mostram o panorama do estado de ativação de importantes vias de sinalização para a progressão tumoral e trazem a possibilidade de uma ferramenta imunomoduladora. / Cervical cancers have HPV infection as a main factor. HPV tumors recruit leucocytes and change their phenotype as an evasion mechanism. We tried to understand how the tumor influences the immune cells behavior, analyzing signaling pathways important to tumor progression in cervical biopsy and PBMC from patients with high-grade lesions and cancer. We find an increase in NFκB activation in immune cells from tumor microenvironment, but a decrease in PBMC. We could not find any difference in STAT3 signaling pathway in the tumor microenvironment, however, there was an activation increase in PBMC. Both tumor microenvironment immune cells and PBMC had an increase in Akt signaling pathway. To identify a possible strategy to reverse the tumor influence, we stimulated B lymphocytes from patients with sCD40L, achieving an increase in the numbers of CD80+CD86+ cells. Our results demonstrate a tumor effect over the immune cells, with an important systemic effect. However, the approach used to stimulate B lymphocytes from patients present us with a possible immunotherapy.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent. Cette maladie est caractérisée par une auto-immunité et une synovite hypertrophique, responsables d'une destruction des articulations périphériques. Les macrophages contribuent aux phénomènes inflammatoires de la PR. Ces cellules peuvent présenter différents états d'activation ou " polarisation ", réversibles, dépendant de leur environnement, notamment cytokinique. Les biothérapies (bDMARDs) ont représenté une avancée majeure dans la prise en charge des manifestations inflammatoires des formes sévères de PR. Toutefois, peu d'études ont évalué si ce bénéfice était lié à une action spécifique sur le macrophage. L'objectif de ce travail de transversal était : (i) d'évaluer in vitro l'effet des principales biothérapies de la PR (anti-TNF : etanercept, adalimumab, certolizumab ; anti-IL- 6R : tocilizumab ; CTLA4-Ig : abatacept) sur la différenciation et l'activation de macrophages dérivés de monocytes issus de patients atteints de PR et de sujets sains, (ii) d'identifier des marqueurs de polarisation du macrophage, corrélés à l'activité de la maladie (DAS28). Parmi les bDMARDs évalués, seuls les anti-TNF ont montré une action sur la polarisation des macrophages. En contexte de différenciation avec M-CSF, les bDMARDs anti-TNF ont induit un biais vers une polarisation non inflammatoire dite alternative. En contexte d'activation inflammatoire, les bDMARDs anti-TNF ont induit une préservation sélective des marqueurs de polarisation liés à l'IL-10 (CD16, CD163, MerTK) et une inhibition des marqueurs inflammatoires (CD40, CD80). Nous avons montré que ce changement phénotypique s'accompagnait : (i) d'un changement fonctionnel concordant avec une polarisation induite par l'IL-10, (ii) d'une inhibition de la production des cytokines de l'inflammation (TNF, IL-6, IL-12), (iii) et d'une majoration de la phagocytose. Nous avons montré que ce mécanisme était dû à une production précoce d'IL-10 et dépendant de STAT3. De plus, nous avons pu montrer que le certolizumab, un anti-TNF, induisait une réponse anti-inflammatoire, impliquant le facteur de transcription NRF2 (nuclear factor erythroid-2-related factor 2), un régulateur central dans la réponse au stress oxydatif. Enfin, nous avons observé que l'expression de CD16, à la surface des macrophages non activés, était corrélée négativement à l'activité de la PR. Ces travaux concourent à montrer l'intérêt du ciblage du macrophage dans la PR et nous ont d'identifier de potentielles cibles théranostiques dans le traitement de la PR par anti-TNF. / Rheumatoid arthritis (RA) is the most frequent chronic inflammatory rheumatism. This disease is characterized by an auto-immunity and a hyperplasic synovitis, both responsible for peripheral joints destruction. Macrophages contribute to inflammatory aspects of RA. This cell type can present various states of activation or "polarization", reversible and dependent on its environment, notably cytokines. Biologics (bDMARDs) represented a revolution in severe RA treatment. However, data regarding their specific action on macrophage are scarce. The aim of our translational work was: (i) to assess the in vitro effect of RA bDMARDs (anti-TNF: etanercept, adalimumab, certolizumab; anti-IL-6R: tocilizumab; CTLA4-Ig: abatacept) on the phenotype of monocytes-derived-macrophages from RA patients and healthy volunteers, during differentiation and activation phases, (ii) to identify polarization markers correlated with disease activity (DAS28). Among bDMARDs, only anti-TNF modulated macrophage polarization. During differentiation, anti-TNF bDMARDs induced a bias toward the so-called alternative non-inflammatory polarization. In inflammatory context, anti-TNF bDMARDs induced a selective preservation of markers associated with IL-10 (CD16, CD163, MerTK) and an inhibition of inflammatory markers (CD40, CD80). We showed that these changes in phenotype were associated with changes in functions consistent with: (i) a polarization induced by IL10, (ii) a decrease in inflammatory cytokines production (TNF, IL-6, IL-12), (iii) and an increase in phagocytosis. We showed that this mechanism was dependant on early IL-10 production and STAT3 signaling. Moreover, we have showed that certolizumab, an anti-TNF agent, induced an anti-inflammatory response, implicating the transcription factor NRF2 (nuclear factor erythroid-2- related factor 2), a central regulator of the response to oxidative stress. We observed that CD16 expression on non-activated macrophages was negatively correlated with RA activity. This work contributes to demonstrate the relevance of macrophage targeting in RA, and enabled us to identify theranostic targets for RA treatment with anti-TNF bDMARDs.

Les gliomes malins sont les tumeurs les plus fréquentes du système nerveux central. Les glioblastomes représentant plus de 50% des gliomes, constituent la forme la plus agressive et sont particulièrement résistants à la radiochimiothérapie. Au sein de ces tumeurs réside une sous-population de cellules souches tumorales (CSG) qui pourrait être responsable de leurs initiation, progression et résistance aux traitements. Ces processus sont gouvernés par des voies de signalisation, pour la plupart activées de manière constitutive et dont l’étude est nécessaire afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la gliomagenèse. L’objectif de ces travaux de thèse consistait en l’exploration des voies de signalisation STAT3 et Hippo dans les gliomes dans le but d’identifier de nouveaux marqueurs pronostiques et de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. La première partie de ces travaux a montré que la phosphorylation S727 de STAT3 jouait un rôle important dans la radioresistance des CSG et que son inhibition pharmacologique induisait leur radiosensibilisation. Dans un second temps, ces travaux ont montré que deux effecteurs de la signalisation Hippo, YAP1 et TEAD3, sont associés à un mauvais pronostic et qu’ils seraient impliqués dans la prolifération cellulaire et le phénotype des CSG notamment par inhibition de la signature proneurale. Ainsi, ces travaux visent à proposer de nouvelles pistes thérapeutiques, d’une part l’inhibition de la pS727-STAT3 afin de potentialiser les effets de la radiothérapie et d’autre part, les effecteurs de la signalisation Hippo comme biomarqueurs pronostiques et potentielles cibles thérapeutiques. / Malignant gliomas are the most common tumors of central nervous system. Glioblastomas represent more than 50% of all glioma and constitute the most aggressive form of the tumor which is particularly resistant to radiotherapy. The presence of the subpopulation of glioblastoma stem cells (GSC) could be involved in tumor initiation, progression and therapeutic resistance. Hence, these processes are governed by signaling pathways which are mostly constitutively activated and their study is necessary for a better understanding of gliomagenesis. The aim of this PhD thesis was to assess STAT3 and Hippo signaling pathways in glioma to identify new prognostic markers and potential therapeutic targets. The first part on this work showed that pS727 phosphorylation of STAT3 could be involved in radioresistance and its inhibition induced GCS radiosensitization. Additionally, this work showed that YAP1 and TEAD3, two effectors of Hippo signaling, are associated with poor patient survival and could be involved in GSC proliferation and phenotype maintenance by inhibiting proneural gene signature. Thereby, this work aims to offer new therapeutic avenues, on the one hand the inhibition of pS727-STAT3 for radiotherapy potentiation and on the other hand the effectors of Hippo signaling as prognostic biomarkers and potential therapeutic targets.