Abstract Hypothermia deaths pose a difficult challenge from the medico-legal point of view because no specific traces are left on the cadaver to be examined post-mortem. The concentrations of urinary catecholamines, adrenaline and noradrenaline increase in various stressful situations including cold stress, and high levels have been considered to be suggestive of lethal hypothermia. There is, however, a need for a better hypothermia indicator. A potential candidate could be thrombomodulin (TM), an endothelially expressed protein whose plasma concentration has been shown to elevate in response to hypothermia. TM and catecholamine levels were studied in short-term cold exposure (human subjects, n = 7), in mild and severe hypothermia with or without rewarming (rats, n = 96) and in hypothermia deaths compared with deaths from cardiovascular diseases, traumas and other causes (autopsy cases, total n = 552). Myocardial thrombomodulin transcript expression was increased in severely hypothermic rats, but was lower in hypothermia deaths than in other causes. The circulating TM level was transiently reduced in severe hypothermia. The myocardial and urinary TM protein levels were reduced in lethal hypothermia compared with other causes of death. TM and catecholamine levels correlated significantly in blood and urine both in living subjects and post-mortem examination. In severely hypothermic rats, there was an inverse relationship between plasma adrenaline concentration and myocardial thrombomodulin transcript level. The results suggest that TM expression and secretion are altered by hypothermia, possibly linked to the actions of catecholamines. Analysing the post-mortem catecholamine and TM levels provides evidence of ante-mortem cold stress in suspected hypothermia deaths. Further studies should be conducted in order to reveal the exact mechanisms behind the regulation of TM on cell level. / Tiivistelmä Paleltumiskuolemat ovat oikeuslääketieteellisesti haastavia, koska vainajaan ei jää paleltumiseen viittaavia yksiselitteisiä löydöksiä. Virtsan katekoliamiinien, adrenaliinin ja noradrenaliinin, pitoisuudet kasvavat stressitilanteissa kuten kylmäaltistuksessa. Korkeita pitoisuuksia on pidetty paleltumiseen viittaavana tekijänä. Paremmalle paleltumista osoittavalle merkkiaineelle on kuitenkin selkeä tarve. Eräs mahdollinen merkkiaine voisi olla trombomoduliini (TM), joka on endoteelisolujen tuottama proteiini. Sen plasmapitoisuuden on aiemmin osoitettu nousevan alilämpöisyystilassa. TM- ja katekoliamiinitasoja tutkittiin lyhyessä kylmäaltistuksessa (koehenkilöt, n = 7) sekä lievässä ja vaikeassa alilämpöisyystilassa joko lämmityksen jälkeen tai ilman lämmitystä (rotat, n = 96). Lisäksi verrattiin paleltumisen, sydän- ja verisuonitautien, vammojen sekä muiden syiden aiheuttamia kuolemia (ruumiinavausaineisto, n = 552). Sydänlihaksen trombomoduliini-transkriptin taso oli kohonnut vaikeasti alilämpöisillä rotilla, mutta se oli matalampi paleltumiskuolemissa kuin muissa kuolemissa. Veren TM-taso oli hetkellisesti alentunut vaikeassa alilämpöisyystilassa. Sydänlihaksen ja virtsan TM-proteiinipitoisuudet olivat matalampia paleltumiskuolemissa kuin muissa kuolemansyissä. TM- ja katekoliamiinitasot korreloivat merkittävästi veressä ja virtsassa sekä koehenkilöillä ja -eläimillä että vainaja-aineistossa. Vaikeasti alilämpöisillä rotilla todettiin käänteinen suhde plasman adrenaliinipitoisuuden ja sydänlihaksen trombomoduliini-transkriptitason välillä. Tulosten perusteella alilämpöisyystila muuttaa TM:n ekspressiota ja erittymistä, mikä voi liittyä katekoliamiinien vaikutuksiin. Kuolemanjälkeisten TM- ja katekoliamiinitasojen määritys tuo lisänäyttöä kuolemaa edeltäneestä kylmävaikutuksesta epäiltäessä paleltumiskuolemaa. Lisätutkimuksia tarvitaan TM:n solutason säätelymekanismien selvittämiseksi.

Abstract It has been proposed that in addition to oral glucose tolerance test, detected by impaired fasting glucose (IFG), impaired glucose tolerance (IGT), glycosylated hemoglobin (HbA1c 5.7–6.4%) can be used for screening individuals at high risk of developing type 2 diabetes and CVD. The aim of the present study was to assess whether the use of ADA 2010 prediabetes definition, especially the use of HbA1c 5.7–6.4% may detect different individuals with prediabetes as compared to the use of IFG or IGT, and whether the traditional CVD-risk factors differed between these definitions. Furthermore, the aim was to study if the inflammatory mediators associated with cardiovascular disease are increased in prediabetes and to assess the power of HbA1c 5.7–6.4%, 2-h glucose, and fasting glucose predicting type 2 diabetes and CVD. The present study consisted of the Oulu 35 population. This prospective population-based study was conducted in 1990–2008 to assess the prevalence of type 2 diabetes and glucose abnormalities. All inhabitants of the City of Oulu, Finland, born in 1935 and living in Oulu on 1st October 1990 (n=1,008), were invited to participate 1990–1992 (831 enrolled). At the baseline of the present study 1996–1998, 815 were invited and 593 (73%) of them enrolled. Prediabetes was classified as IFG (fasting blood glucose, FBG 5.6–6.0 mmol/L), IGT (2-hour BG ≥7.8 and <11.1 mmol/L) and/or HbA1c 5.7–6.4%. Inflammation was measured with IL-1Ra, IL-8 and RANTES. Prevalence of isolated prediabetes in this population was common with limited overlap between the three different definitions. Differences in CVD risk factors were observed between the three hyperglycemia groups. Isolated HbA1c was associated with overweight and more adverse lipid profile. Low-grade inflammation (measured by IL-1Ra, IL-8 and RANTES) was associated with prediabetes with levels comparable to those with diabetes. The association was independent of visceral adiposity. Finally, HbA1c and 2-h glucose, but not fasting glucose, predicted CVD in 10 years follow-up in women, but not in men. In conclusion, this study demonstrates that HbA1c 5.7–6.4% detects partly different individuals with prediabetes as compared to IFG and IGT. Using only fasting glucose and HbA1c for screening, many subjects at high risk for diabetes and CVD would be missed. However, HbA1c 5.7-6.4% diagnose individuals with high traditional cardiovascular risk factors. Prediabetes is associated with inflammation measured with IL-1Ra, IL-8 and RANTES. Finally, 2-h glucose value is important in screening subjects in high risk for diabetes and CVD. / Tiivistelmä Vuonna 2010 Amerikan diabetesyhdistys (ADA) esitti sokerihemoglobiinin HbA1c 5.7-6.4 % -arvoa diabeteksen esiasteeksi kohonneen paastosokerin (IFG) ja heikentyneen sokerinsiedon (IGT) lisäksi. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, miten ADA 2010 -määritelmä diabeteksen esiasteista löytää riskihenkilöitä ja mitkä ovat perinteiset sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijät eri ryhmillä (IFG, IGT ja HbA1c 5.7–6.4%). Tulehdusmarkkereita ja näiden eroja määritettiin verrattuna diabeetikoihin ja terveisiin henkilöihin. Lisäksi selvitettiin, kuinka nämä eri diabeteksen esiasteet ennustavat sydän- ja verisuonisairauksien syntyä. Tutkimusaineistona oli Oulu 35 aineisto, jota on tutkittu v. 1990–2008 tyypin 2 diabeteksen ja sokerihäiriöiden esiintyvyyden selvittämiseksi. Ensimmäinen seurantatutkimus tässä ikäkohortissa, joka on nykyisen tutkimuksen alkuvaihe, tehtiin 1996–1998. Osallistujia oli tällöin 593. Seuraava seurantatutkimus tehtiin 2007–2008. Diabeteksen esiasteeksi määritettiin IFG (kohonnut paastoverensokeri, FBG 5.6–6.0 mmol/L), IGT (2-tunnin verensokeri BG ≥7.8 ja <11.1 mmol/L) ja HbA1c 5.7–6.4%. Diabeteksen esiasteiden esiintyvyys tässä aineistossa oli huomattava ja määritelmät löysivät vain vähän samoja ihmisiä. Perinteisissä sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöissä oli selkeitä eroja: henkilöt, joilla oli HbA1c 5.7–6.4%, olivat selkeästi enemmän ylipainoisia ja vyötärölihavia, sekä heillä oli huonommat rasva-arvot (HDL ja triglyseridit). HbA1c ja IGT ennustivat sydän- ja verisuonitautien ilmaantumista naisilla, mutta eivät miehillä. Kaikki nämä määritelmät ennustivat diabeteksen syntyä, mutta ei-diabeetikoilla vain 2 tunnin sokeri ennusti sydän- ja verisuonitautia. Sen sijaan matala-asteinen tulehdusreaktio mitattuna IL-1Ra, IL-8 and RANTES- tulehdusmarkkereilla liittyi jo diabeteksen esiasteeseen (ADA 2010) yhtä paljon kuin diabeetikoilla, eikä tämä selittynyt vyötärölihavuudella. Tutkimus osoitti, että diabeteksen eri esiasteet diagnosoivat eri ihmisiä. Jos 2- tunnin sokerirasitusta ei käytettäisi, jäisi runsaasti todellisessa sydän- ja verisuonisairauksien riskissä olevia henkilöitä löytymättä. Toisaalta sokerihemoglobiini HbA1c 5.7–6.4% löytää eri ihmisiä, joilla perinteiset riskitekijät sydän- verisuonisairauksille ovat yleisemmät, joten senkin käyttö voi diabeteksen seulonnassa olla parempi kuin paastosokerin, joka löysi selkeästi huonommin riskihenkilöitä. Sokerirasituskoe on edelleen tärkeä riskihenkilöiden seulonnassa.

Abstract The purpose of this study was to describe and explain the lifestyle of residents of Lapland who have a risk of cardiovascular diseases. Moreover, the effectiveness of counseling intervention on current lifestyle and adherence to lifestyle change were studied. Participants’ self-assessed and self-reported lifestyles and how these reflect objective measurements were also investigated. The data were collected in three phases in 2007–2009: baseline (n = 53) and follow-ups at 6 months (n = 32) and 12 months (n = 34). Lifestyle intervention was carried out using Skype videocall except for one group. The data was formed of blood test results (fP-Kol, fP-Kol-HDL, fP-Kol-LDL, fP-Gluk), anthropometric (height, weight, BMI, waist circumference) and blood pressure measurements, diabetes risk test, lifestyle questionnaire, adherence to lifestyle change questionnaire and food and exercise diaries. At baseline, serum cholesterol and LDL cholesterol were raised. Participants were at least overweight; they did not exercise enough nor receive enough vegetables or fiber. The self-assessed lifestyle was contradictory to the measurement results. Factors affecting adherence to lifestyle change were the urge to take care of oneself and the responsibility for one’s health. At the 6-month follow-up, improvement in cardiovascular health was detected: the cholesterol level and diabetes risk had decreased. Waist circumference and the number of obese (BMI > 30) decreased. In addition, health-improving changes in lifestyle were detected. The usage of vegetables and berries increased and the usage of salt decreased. However, participants did not exercise enough. At the 12-month follow-up, worsening in dietary habits was detected. However, blood pressure declined and men’s waist circumference remained the same when compared to the previous follow-up. Between baseline and 6-month follow-up some improvements in cardiovascular health could be detected but they did not remain until the 12-month follow-up. Participants assessed their lifestyle to be better than what the objective measurements indicated. Factors affecting adherence to lifestyle change were self-efficacy, adherence to the given advice and guidance and concern over the current lifestyle. Participants benefited from the counseling intervention because small changes were detected towards healthier lifestyle. Lifestyles changed into healthier direction. The results of this study can be utilized when developing counseling intervention further. / Tiivistelmä Tutkimuksen tarkoituksena oli kuvata ja selittää sydän- ja verisuonisairauksien riskiryhmään kuuluvien lappilaisten elintapoja ja ohjausintervention vaikuttavuutta elintapoihin ja elintapamuutokseen sitoutumiseen. Lisäksi kuvattiin tutkittavien itsearvioimia ja raportoimia elintapoja sekä verrattiin niitä objektiivisiin mittaustuloksiin. Ohjausinterventio toteutettiin videopuhelinvälitteisesti Skypellä yhtä ryhmää lukuun ottamatta. Tutkimukseen osallistui 53 työikäistä lappilaista. Tutkimusaineisto kerättiin kolmessa vaiheessa vuosina 2007–2009: nollamittaus (n = 53) sekä seurantamittaukset kuuden (n = 32) ja 12 (n = 34) kuukauden kuluttua. Tutkimusaineisto muodostui verikoetuloksista (fP-Kol, fP-Kol-HDL, fP-Kol-LDL, fP-Gluk), antropometristen mittausten tuloksista (pituus, paino, BMI ja vyötärönympärysmitta), verenpaineesta, diabeteksen riskitestistä, elintapa- ja sitoutumiskyselystä sekä ruoka- ja liikuntapäiväkirjoista. Nollamittauksessa seerumin kolesteroli ja LDL-kolesteroli olivat koholla. Tutkittavat olivat vähintään ylipainoisia, ja liikunta sekä kasvisten ja kuidun saanti oli vähäistä. Oma arvio elintavoista oli ristiriidassa mittaustulosten kanssa. Nollamittauksessa elintapamuutokseen sitouttavia tekijöitä olivat halu huolehtia itsestä ja vastuu omasta terveydestä. Kuuden kuukauden seurantamittauksessa verisuoniterveys oli parantunut kolesterolin ja diabetesriskin osalta. Vyötärönympärysmitta ja lihavien määrä (BMI > 30) väheni. Myös elintavoissa havaittiin muutoksia valtimoterveyttä edistävään suuntaan. Kasvisten ja marjojen käyttö lisääntyi sekä suolan käyttö väheni. Liikuntaa ei kuitenkaan ollut riittävästi. Kahdentoista kuukauden seurantamittauksessa todettiin ”repsahdusta” ruokailutottumuksissa. Edelliseen mittaukseen nähden verenpaine laski ja miesten vyötärönympärysmitta pysyi samana. Nolla- ja kuuden kuukauden mittauksen välillä tapahtui valtimoterveyttä edistäviä muutoksia, joista kaikki eivät ilmentyneet 12 kuukauden seurantamittauksessa. Osallistujat arvioivat elintapojaan paremmaksi kuin mittaustulokset osoittivat. Elintapamuutokseen sitoutumiseen vaikuttavia tekijöitä ovat pystyvyys, sitoutuminen neuvoihin ja ohjeisiin sekä huoli nykyisistä elintavoista. Osallistujat hyötyivät ohjausinterventiosta, sillä elintavoissa tapahtui pieniä muutoksia terveelliseen suuntaan. Tuloksia voidaan hyödyntää kehitettäessä ohjausinterventioita.

Abstract About 11% of infants are born preterm (before 37 weeks of gestation) worldwide. Adults born preterm with very low birth weight show enhancement of cardiometabolic risk factors such as elevated blood pressure and impaired glucose regulation compared with their peers born at term. Not all the cardiometabolic risk factors related to preterm birth are known, or whether they apply to those born less preterm, although about 80% of premature infants are born late preterm. The association between preterm birth and cardiometabolic risk factors in adolescence and adulthood was investigated in three cohort studies: The Helsinki Study of Very Low Birth Weight Adults, the Northern Finland Birth Cohort 1986, and the ESTER study. Preterm birth over its whole range has a long-term impact on a child’s health in later life: adults born preterm with very low birth weight had lower resting energy expenditure, but higher resting energy expenditure per unit lean body mass than their peers born at term. Adolescent girls born before 34 weeks of gestation had higher blood pressure and boys have elevated levels of LDL cholesterol and apolipoprotein B. Adults born preterm were more likely to be obese and to have hypertension or metabolic syndrome than their peers born at term. In addition to conventional biomarkers of cardiometabolic disorders, they had alterations in other cardiometabolic biomarkers, such as uric acid and liver transaminases. Adolescents and adults born preterm are at greater risk of developing cardiometabolic disorders than their peers born at term. Most of the cardiometabolic risk factors related to preterm birth are modifiable. Favorable early life circumstances of premature infants, such as optimal nutrition and reduction of stress in neonatal intensive care units, might reduce the risk of later cardiometabolic disorders. In addition, children and adults born preterm might particularly benefit from primary prevention such as screening for additional risk factors and promotion of healthy lifestyles. / Tiivistelmä Noin joka yhdeksäs lapsi maailmassa syntyy ennenaikaisesti, ennen 37. raskausviikkoa. Keskosena syntyneillä aikuisilla on todettu enemmän joitakin sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä kuin heidän täysaikaisena syntyneillä ikätovereillaan. Näistä eniten on tutkittu etenkin kohonneen verenpaineen ja heikentyneen sokerin siedon esiintyvyyttä, mutta kaikkia myöhempien sairauksien riskitekijöitä ei tunneta. Suurin osa aiemmista keskostutkimuksista on tehty hyvin tai erittäin ennenaikaisesti syntyneillä, vaikka yli 80% keskosista syntyy lievästi ennenaikaisena. Ei ole juurikaan tutkimuksia siitä, ovatko sydän- ja verisuonitautien riskitekijät lisääntyneet myös tässä suuressa lievemmin ennenaikaisesti syntyneiden joukossa. Eriasteisen ennenaikaisen syntymän vaikutuksia nuoruus- ja aikuisiän sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin tutkittiin kolmessa kohorttitutkimuksessa: Helsingin Pikku-K -tutkimuksessa, Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986 -tutkimuksessa sekä ESTER-tutkimuksessa. Ennenaikaisella syntymällä sinänsä on pitkäaikaiset vaikutuksen syntyneen lapsen terveyteen myös nuoruudessa ja aikuisuudessa: Hyvin pienipainoisena ennenaikaisesti syntyneillä on korkeampi lepoenergian kulutus rasvatonta painoyksikköä kohden kuin täysiaikaisena syntyneillä ikätovereilla. Hyvin ennenaikaisena (ennen 34. raskausviikkoa) syntyneillä tytöillä on 16-vuotiaina korkeampi verenpaine, ja pojilla suuremmat LDL-kolesterolin ja apolipoproteiini B:n pitoisuudet. Keskosena syntyneet puolestaan täyttivät aikuisina todennäköisemmin lihavuuden, verenpainetaudin ja metabolisen oireyhtymän kriteerit. Perinteisten sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden lisäksi heillä oli muutoksia myös monissa muissa sydän- ja verisuonitautien merkkiaineissa, kuten uraatin ja maksa-arvojen pitoisuuksissa. Ennenaikaisesti syntyneillä nuorilla ja aikuisilla on suurentunut riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin myöhemmällä iällä. Näitä riskejä on mahdollista ennaltaehkäistä, minkä vuoksi ennenaikaisesti syntyneet nuoret ja aikuiset voivat hyötyä terveellisistä elämäntavoista erityisen paljon.

Abstract Physical activity with regular physical exercise (PE) has long been advocated because it lowers morbidity and mortality. However, there have been concerns about a transiently increased risk of adverse cardiac events such as sudden cardiac death (SCD) during PE. Our aim was to identify risk factors related to SCD during PE and clarify the effect of PE on cardiovascular well-being in the general population. In study I we found out that male gender as well as coronary artery disease (CAD), cardiac hypertrophy and myocardial scarring as autopsy-findings were clearly more common among exercise-related SCD. Typical northern activities in skiing and snow shoveling were among the three most common types of PE alongside cycling. In study II we analyzed the previously recorded electrocardiograms (ECG) of victims of SCD. Fragmented QRS complex (fQRS) in anterior leads was a common finding among subjects who died during exercise, especially among subjects with a prior diagnosis of CAD. In study III, we collected retrospectively out-of-hospital sudden cardiac arrest (SCA) data in Northern Ostrobothnia between the years 2007 and 2012. The subjects who suffered SCA in relation to PE were younger and previously healthier, and they had more often a shockable rhythm as the initial rhythm. There was a markedly better prognosis for hospital discharge when SCA occurred during PE. In study IV, we noticed a decrease in cardiac mortality in subjects who were physically active or became active during follow-up in a population of 1,746 stable CAD patients. A similar effect could be seen affecting SCD mortality. No increase in cardiac mortality could be seen among those with the highest levels of habitual PE. In conclusion, ischemic heart disease and male gender, especially when fQRS is present in anterior leads, are characteristics related to exercise-related SCD. On the other hand, when SCA takes place during PE, the prognosis is markedly better compared to SCA occurring at rest. An active lifestyle is also linked to decreased cardiac mortality. / Tiivistelmä Säännöllinen aktiivinen elämäntapa on yhteydessä pienempään fyysisten ja psyykkisten sairauksien riskiin. Tutkimuksissa on kuitenkin havaittu raskaampaan liikuntaan liittyvä väliaikaisesti lisääntynyt akuutin sydäntapahtuman, kuten äkkikuoleman, riski. Väitöskirjatutkimuksessa tutkitaan rasitukseen liittyvän sydänperäisen äkkikuoleman erityispiirteitä ja fyysisen aktiivisuuden merkitystä hyvinvoinnille. Ensimmäisessä osajulkaisussa havaittiin, että rasitukseen liittyvissä kuolemissa oli ruumiinavauslöydöksenä merkittävästi enemmän sepelvaltimotautia, sydänlihaksen arpeutumista ja sydänlihaksen liikakasvua verrattuna äkkikuolemiin levossa. Miessukupuoli oli selkeästi yliedustettuna rasituspopulaatiossa, sillä peräti 94 % oli miehiä. Yleisimmät rasitusmuodot olivat hiihto, pyöräily ja lumenluonti. Toisessa osatutkimuksessa tutkittiin edeltävien EKG-muutosten yhteyttä rasitusperäisiin äkkikuolemiin. Havaitsimme, että QRS-kompleksin pirstoutuminen etuseinäkytkennöissä oli selkeästi yleisempi löydös rasitusryhmässä. Tämä löydös oli erityisen merkittävä sepelvaltimotautipotilailla. Kolmas julkaisu sisältää tiedot sairaalan ulkopuolisista sydänpysähdyksistä Pohjois-Pohjanmaalla vuosina 2007–2012. Tässä aineistossa havaitsimme, että rasitukseen liittyvän sydänpysähdyksen alkurytmi oli useammin defibrilloitava, potilaat olivat nuorempia ja terveempiä, ja maallikkoelvytys aloitettiin useammin. Rasituksessa elottomaksi menneillä oli suhteellisen hyvä selviämisennuste. Neljännessä tutkimuksessa havaitsimme selkeästi paremman ennusteen niillä stabiilia sepelvaltimotautia sairastaneilla, jotka olivat liikunnallisesti aktiivisia. Sydänperäinen kuolleisuus oli pienempi myös niillä potilailla, jotka onnistuivat lisäämään liikunnallista aktiivisuuttaan. Samankaltainen tulos todettiin sydänperäisten äkkikuolemien osalta. Sepelvaltimotauti ja miessukupuoli ovat hyvin yleisiä löydöksiä, kun sydänperäinen äkkikuolema tapahtuu rasituksessa. Myös QRS-kompleksin pirstoutuminen etuseinäkytkennöissä liittyi rasitusperäisiin kuolemiin. Toisaalta potilaan ennuste selvitä on selkeästi parempi sydänpysähdyksen tapahtuessa rasituksessa. Osoitimme myös, että liikunnallinen aktiivisuus ja sen pienikin lisäys parantavat sepelvaltimotautipotilaiden ennustetta.

Abstract Alopecia has been suggested to be associated with coronary artery diseases (CAD). However, the mechanism underlying this association has remained unclear. The purpose of the present study was to examine the relationships between metabolic syndrome-related risk factors, cardiovascular diseases (CVD) and alopecia among Finnish population. In addition, health-related quality of life (HRQOL) was studied in respect of alopecia among both genders. The data come from the national Finrisk survey alopecia sub-study (4 066 men aged 25–74 years old) and two community samples of men and women (aged 55 and 63 years) living in the city of Oulu in 2001 and 1998, respectively. The degree of alopecia was assessed using the Norwood-Hamilton classification scale for men and the Ludwig scale for women. This study showed a high prevalence of alopecia in the general male Finnish population varying from 17% to 73% among men aged 25–74 years, and its association with CVD particularly in age-groups older than 55 years. In addition, insulin resistance, as a metabolic syndrome-related risk factor, was associated with alopecia in middle-aged men. Among men younger than 35 years, low-grade inflammation was associated with alopecia, especially combined with central obesity. Further, in middle-aged general Finnish population, obesity associated most closely with low-grade inflammation, which is in line with the findings among young men with alopecia. Compared to subjects with no alopecia, HRQOL dimension scores (RAND-36) were significantly lower in physical functioning, role limitations due to physical health and general health among women with alopecia, and in physical functioning and social functioning among men with alopecia. Regression analyses of HRQOL-related factors revealed that alopecia was associated with role limitations due to physical health in women but not in men. An association between alopecia and CVD was strengthened in this study. In addition, low-grade inflammation and insulin resistance were associated with alopecia, especially with early onset alopecia. In elderly women, alopecia seemed to be associated with morbidity in vascular diseases. In the future, recognition of the risk factors for cardiovascular disease among subjects with alopecia is a challenge for primary health care that may prevent the development of arterial diseases. / Tiivistelmä Hiustenlähdön yhteys sydän- ja verisuonisairauksiin on ollut tiedossa jo pitkään, mutta yhteyden taustalla olevat patofysiologiset mekanismit ovat edelleenkin epäselviä. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin hiustenlähdön yhteyksiä metaboliseen oireyhtymään ja siihen liittyviin riskitekijöihin suomalaisessa väestössä yleisesti. Lisäksi tutkittiin elämänlaadun yhteyttä hiustenlähtöön 63-vuotiailla miehillä ja naisilla. Tutkimukseen käytettiin kolmea aineistoa; kansallisen Finrisk 2002 tutkimuksen alopecia (hiustenlähtö) alaotos (4066 iältään 25–74-vuotiasta miestä) ja kaksi aineistoa Oulun kaupungista (Oulussa asuneet 55- ja 63-vuotiaat miehet ja naiset vuonna 2001 ja 1998). Hiustenlähdön laajuus määriteltiin miehillä Norwood-Hamiltonin ja naisilla Ludwigin luokitteluasteikon mukaan. Hiustenlähdön esiintyvyys suomalaisessa miesväestössä vaihteli 17 %:sta (25–34-vuotiaat) 73 %:iin (65–74-vuotiaat) ja se näytti liittyvän sydän- ja verisuonisairauksiin 55-vuotiailla ja sitä vanhemmilla miehillä. Lisäksi alentunut insuliiniherkkyys metabolisen oireyhtymän merkkinä oli yhteydessä hiustenlähtöön keski-ikäisillä miehillä. Varhain alkanut hiustenlähtö (alle 35-vuotiaat) liittyi matala-asteiseen tulehdukseen erityisesti keskivartalolihavilla kaljuuntuvilla nuorilla miehillä. Samansuuntainen tulos tuli esille myös väestötutkimuksessa 55-vuotiailla oululaisilla miehillä ja naisilla, jonka mukaan matala-asteinen tulehdus oli yhteydessä erityisesti yleiseen lihavuuteen eikä pelkästään vyötärölihavuuteen. Terveyteen liittyvän elämänlaadun osa-alueiden pisteet (RAND-36) 63-vuotialla hiustenlähdöstä kärsivillä naisilla olivat merkittävästi matalampia kolmella osa-alueella; fyysiset toiminnot, fyysisen terveydentilan aiheuttamat muutokset roolitoiminnoissa ja yleinen terveys. Samanikäisillä kaljuuntuvilla miehillä merkittävästi matalammat terveyteen liittyvät elämänlaadun osakomponentit olivat fyysisten ja sosiaalisten toimintojen alueella. Tilastollisessa regressioanalyysissä ilmeni, että hiustenlähtö selitti fyysisen terveydentilan aiheuttamia rajoituksia roolitoimintoihin erityisesti kaljuuntuvilla naisilla, mutta ei miehillä. Hiustenlähdön yhteys eri sydän- ja verisuonisairauksiin vahvistui tässä tutkimuksessa. Varhainen hiustenlähtö on ilmeisesti merkki sekä matala-asteisesta tulehduksesta että alentuneesta insuliiniherkkyydestä. Myös naisilla hiustenlähtö näyttäisi liittyvän suurempaan sairastavuuteen. Terveydenhuollon tulisi jatkossa tarkemmin paneutua sydän- ja verisuonisairauksien riskin kartoittamiseen hiustenlähdöstä kärsivien potilaiden kohdalla.

Abstract Cardiovascular disease is currently the leading cause of mortality worldwide. Several factors contribute to its development, including increased body mass index, high blood pressure and smoking. Many genetic and behavioural determinants of these risk factors have been identified, but the interplay between them along the life course is still poorly understood. Life course epidemiology and statistical methods developed for life course studies are required to enhance understanding of the aetiologies of these risk factors for more effective prevention and treatment of cardiovascular disease. In this thesis, structural equation modelling was applied 1) to estimate the effect of variation in the fat mass and obesity-associated gene, FTO, on body mass index over the life course, 2) to identify sensitive periods of growth in influencing adult blood pressure and 3) to identify developmental changes in the effects of two confirmed genetic loci, TTC12-ANKK1-DRD2 and CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4, affecting smoking behaviour. Additionally, pleiotropic effects of the variation in CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 on smoking, body mass index and blood pressure were studied. The study population was based on the Northern Finland Birth Cohort 1966 with data available from early gestation until the age of 31 years (N≈6000). The first study indicated that the effect of the FTO variant on body mass index changes over time, with strengthening of the effect by age. The results from the second study demonstrated the important role of both prenatal and postnatal growth in determining adult blood pressure. In the third study, TTC12-ANKK1-DRD2 was shown to influence the initiation of smoking, while CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 was associated with smoking persistence. Finally, some evidence was found for pleiotropic effects of the CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 gene cluster on the three traits of interest. Results from all the studies emphasised the importance of environmental and behavioural factors in determining adult metabolic profile, in addition to genetic predisposition. This study demonstrated the usefulness of life course studies in detecting age-varying genetic effects, and provided new insights into the already identified factors associated with cardiovascular disease risk. The findings also emphasise the importance of early interventions and life style guidance for long-term benefits in health. / Tiivistelmä Sydän- ja verisuonitaudit ovat maailman yleisin kuolemansyy. Useat tekijät vaikuttavat näiden tautien kehittymiseen, mukaan lukien ylipaino ja lihavuus, kohonnut verenpaine sekä tupakointi. Useita geneettisiä ja ei-geneettisiä tekijöitä on yhdistetty näihin riskitekijöihin, mutta niiden yhteisvaikutukset elämänkaaren varrella ovat vielä huonosti tunnettuja. Elämänkaariepidemiologiaa ja sitä varten kehitettyjä tilastollisia menetelmiä tarvitaan, jotta saataisiin uutta tietoa riskitekijöiden etiologioista ja voitaisiin tehokkaammin ennaltaehkäistä ja hoitaa sydän- ja verisuonitauteja. Tässä väitöskirjatyössä käytettiin rakenneyhtälömallitusta 1) estimoimaan FTO-geenin yhteyttä painoindeksiin (BMI) elämänkaaren varrella, 2) tunnistamaan kehityksellisesti tärkeitä ajanjaksoja suhteessa aikuisiän verenpaineeseen ja 3) tutkimaan kahden jo ennestään tunnistetun geneettisen lokuksen, TTC12-ANKK1-DRD2:n ja CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4:n, vaikutusta tupakointiin eri elämänvaiheissa. Lisäksi tutkittiin CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4:n mahdollisia pleiotrooppisia vaikutuksia tupakointiin, painoindeksiin ja verenpaineeseen. Tutkimusväestönä käytettiin Pohjois-Suomen syntymäkohorttia vuodelta 1966, joka sisältää tutkimusaineistoa varhaisraskaudesta aikuisuuteen 31 vuoden ikään saakka (N≈6000). Ensimmäinen osatyö osoitti, että FTO-geenin vaikutus painoindeksiin voimistuu iän kasvaessa. Toisen osatyön tulokset antoivat näyttöä siitä, että raskaudenaikainen ja syntymän jälkeinen kasvu ovat yhteydessä aikuisiän verenpaineeseen. Kolmannessa osatyössä osoitettiin, kuinka TTC12-ANKK1-DRD2 on yhteydessä tupakoinnin aloittamiseen, kun taas CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 vaikuttaa tupakointikäyttäytymisen pysyvyyteen. Viimeinen osatyö antoi näyttöä CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4-geeniklusterin pleiotrooppisista vaikutuksista kolmeen tutkittuun fenotyyppiin. Kaikkien osatöiden tuloksissa korostui, geneettisten tekijöiden lisäksi, ei-geneettisten tekijöiden tärkeys aikuisiän metabolisen profiilin kehityksessä. Tämä työ on osoittanut elämänkaarimallituksen hyödyllisyyden, kun pyritään havaitsemaan iän mukaan vaihtelevia geneettisiä efektejä. Se on myös tuonut uutta tietoa liittyen jo aiemmin todettuihin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin. Lisäksi tulokset korostavat riittävän varhaisten ehkäisytoimien ja elämäntapaohjauksen tärkeyttä pyrittäessä saavuttamaan pitkäaikaisia terveyshyötyjä.

Abstract The research focus for smoking and public health has typically been on serious smoking diseases such as cancer and coronary thrombosis, which typically require treatment in a hospital setting at an older age. In this thesis, primary health care utilisation and cardiovascular risk factors according to smoking status were studied in a younger cohort: at age 46 in the Northern Finland Birth Cohort of 1966. Primary health care costs of smokers vs. never-smokers were 28% higher for men and 21% higher for women. Signs of elevated risk of metabolic syndrome and cardiovascular disease were visible: smokers had 20% higher triglycerides, slightly larger waist-to-hip ratio, and type 2 diabetes prevalence was twice as high among smokers than never-smokers after adjustment for covariates. The calculated ten-year risk of a cardiovascular event was twice as high for smokers vs. either never-smokers, former smokers or recent quitters. These results should be seen as early warning signals in primary health care, and cost-effective actions should be taken to prevent later multimorbidity – smoking cessation aid by a physician is very cost effective. Only a minority of smokers receive cessation support from a physician, even though the majority of them wish to quit. In order to understand this discrepancy, a survey was conducted on physicians and smoking cessation. Physicians thought it was their responsibility to try to get the patient to quit, but practical measures to treat smoking dependence were rare. The most commonly reported restrictions for smoking cessation work – lack of time and functional treatment paths – could be addressed by administration and management. The attitudes and experiences of Finnish physicians were in line with the WHO recommendation to improve smoking cessation services and integrate them into health care: 80% were in favour of more resources being directed to smoking cessation services, and less than one third thought that smoking cessation was even somewhat well organised in the Finnish health care system. / Tiivistelmä Tupakoinnin terveys- ja talousvaikutusten tarkastelu keskittyy usein myöhemmällä iällä sairaalahoitoa vaativiin tupakkasairauksiin kuten syöpään ja sepelvaltimotautiin. Tässä väitöskirjassa tarkastellaan tupakoinnin ja perusterveydenhuollon käytön sekä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden yhteyttä nuoremmassa otoksessa: 46 vuoden iässä Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortissa. Perusterveydenhuollon vuosittaiset kustannukset olivat tupakoivilla korkeammat kuin tupakoimattomilla: miehillä 28% ja naisilla 21%. Merkkejä kohonneesta metabolisen oireyhtymän ja sydän- ja verisuonitautien riskistä oli havaittavissa: tupakoivien triglyseridit olivat 20% korkeammat, heidän lantio-vyötärösuhteensa oli hieman suurempi kuin tupakoimattomilla, ja tyypin 2 diabetes oli heillä kaksi kertaa yleisempää taustamuuttujien vakioinnin jälkeen. Arvioitu riski saada vakava sydän- tai verisuonitapahtuma seuraavan kymmenen vuoden kuluessa oli tupakoivilla kaksi kertaa suurempi kuin heillä, jotka joko eivät olleet ikinä tupakoineet, olivat aiemmin tupakoineet, tai jotka olivat hiljattain lopettaneet. Perusterveydenhuollon tulisi nähdä nämä ilmiöt varhaisina varoitussignaaleina ja ryhtyä kustannusvaikuttaviin toimenpiteisiin myöhemmän multimorbiditeetin ehkäisemiseksi – lääkärin antama tuki tupakoinnin lopettamisessa on erittäin kustannusvaikuttavaa. Vaikka suurin osa tupakoitsijoista haluaa lopettaa, vain vähemmistö saa siihen tukea lääkäriltä. Tämän epäsuhdan ymmärtämiseksi tehtiin kyselytutkimus lääkäreille tupakastavieroituksesta. Lääkärit näkivät velvollisuudekseen yrittää saada tupakoiva potilas lopettamaan, mutta käytännön toimet tupakkariippuvuuden hoitamiseksi olivat harvinaisia. Yleisimmin raportoidut esteet vieroitustyölle – aikapula ja puutteelliset hoitopolut – olivat hallinnon ja johdon ratkaistavissa. WHO:n mukaan Suomella on parantamisen varaa lopettamisen tukipalveluissa ja tupakkariippuvuuden hoidon integroimisessa terveydenhuoltojärjestelmään. Tästä väitöskirjasta käy ilmi, että suomalaisten lääkäreiden asenteet ja kokemukset ovat linjassa WHO:n ohjeistuksen kanssa: 80% kannatti lisäresurssien ohjaamista lopettamispalveluihin ja alle kolmanneksen mielestä tupakastavieroitus toteutui edes jokseenkin hyvin suomalaisessa terveydenhuoltojärjestelmässä.

Abstract Metabolic syndrome is a constellation of metabolic abnormalities including abdominal obesity, glucose intolerance, insulin resistance, hypertension and dyslipidemia. Metabolic syndrome increases the risk of cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus. A unifying pathophysiological mechanism behind these abnormalities has not been detected. The prevalence of cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus is increasing all over the world. It is important to identify the factors contributing to these diseases. The aim of this thesis was to study how the peptide hormone resistin is associated with metabolic syndrome and find out whether intrauterine growth restriction predisposes to adverse changes in lipid and glucose metabolism and peptide hormones in a rat model. Resistin is secreted mainly from macrophages in humans. It possesses proinflammatory properties. Controversial results about its role on obesity, insulin resistance and metabolic syndrome have been reported. In the first study of this thesis, resistin levels were measured from 1500 Finnish subjects in the cross-sectional Health 2000 study. Higher resistin levels were detected in subjects fulfilling the criteria for metabolic syndrome compared to subjects without metabolic syndrome. Resistin was associated with several components of metabolic syndrome. Data derived from epidemiological studies show that low birth weight is associated with an increased risk for chronic diseases in adulthood. A rat model of intrauterine growth restriction was created. In the second study, unfavorable changes in the peptide hormones resistin and adiponectin were detected that may predispose rats to subsequent insulin resistance. In addition to intrauterine growth restriction, the effect of postnatal fructose-rich diet was explored in the third study. Intrauterine growth restriction and postnatal fructose diet decreased body weight and induced adverse changes in lipid and glucose metabolism in offspring. However, fetally growth-restricted rats were not more susceptible to the adverse effect of fructose diet. In conclusion, this study demonstrates that resistin is associated with metabolic syndrome and is increased by intrauterine growth restriction. Restricted maternal diet during pregnancy influences weight and lipid metabolism in rat offspring. / Tiivistelmä Metaboliseksi oireyhtymäksi kutsutaan sydän- ja verisuonitautien sekä tyypin 2 diabeteksen riskitekijöiden kasaumaa. Näitä riskitekijöitä ovat keskivartalolihavuus, heikentynyt glukoosin sieto, insuliiniresistenssi, korkea verenpaine sekä rasva-aineenvaihdunnan häiriöt, erityisesti korkea triglyseridipitoisuus ja matala HDL-taso. Näiden tekijöiden taustalta ei ole löydetty selkeää yhdistävää mekanismia. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli tutkia resistiinin yhteyttä metaboliseen oireyhtymään sekä selvittää, altistaako raskauden aikainen aliravitsemus ja siihen liittyvä alhainen syntymäpaino häiriöille rasva- ja glukoosiaineenvaihdunnassa sekä peptidihormoneissa rotalla. Resistiini erittyy ihmisellä pääasiassa tulehdussoluista, erityisesti makrofageista. Sillä on todettu olevan tulehdusta edistäviä vaikutuksia. Resistiinin yhteydestä lihavuuteen, insuliiniresistenssiin ja metaboliseen oireyhtymään on julkaistu ristiriitaisia tuloksia. Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä plasman resistiinipitoisuudet määritettiin 1500 suomalaiselta poikkitieteellisessä Terveys 2000 -tutkimuksessa. Havaittiin, että resistiinipitoisuudet olivat korkeammat niillä tutkimushenkilöillä, joilla oli metabolinen oireyhtymä verrattuna henkilöihin, joilta oireyhtymä puuttui. Epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu, että alhainen syntymäpaino on yhteydessä korkeampaan riskiin sairastua moniin kroonisiin sairauksiin, kuten sydän- ja verisuonitauteihin aikuisiässä. Toisessa ja kolmannessa osatyössä tutkittiin rottamallissa raskauden aikaisen ravintorajoituksen vaikutusta jälkeläisten kasvuun, rasva- ja sokerimetaboliaan sekä peptidihormoneihin. Toisessa osatyössä todettiin, että rajoitettu ravinto raskauden aikana aiheutti haitallisia muutoksia resistiini- ja adiponektiinipitoisuuksissa altistaen jälkeläiset insuliiniresistenssille. Kolmannessa osatyössä tutkittiin lisäksi syntymänjälkeisen fruktoosipitoisen ravinnon vaikutuksia. Raskauden aikaisen aliravitsemuksen ja fruktoosiravinnon vaikutuksesta rotat olivat aikuisena pienempiä ja niillä havaittiin häiriöitä rasva- ja sokeriaineenvaihdunnassa. Tutkimus osoittaa, että korkea plasman resistiini-pitoisuus liittyy metaboliseen oireyhtymään. Lisäksi voidaan todeta, että rajoitettu ravinto raskauden aikana aiheuttaa rotalla korkeamman resistiini-pitoisuuden lisäksi muutoksia painossa ja rasva-aineenvaihdunnassa.

Abstract The effect of alcohol intake on the pathophysiology of atherosclerotic cardiovascular disease is controversial, especially with respect to heavy alcohol intake. The pathobiology behind atherosclerosis is a complex and multiparametric phenomenon, therefore a self-organizing map (SOM), an unsupervised learning based artificial neural network technique, was applied in the present work. This study was carried out to investigate the effect of heavy alcohol intake on the pathophysiology of atherosclerosis, including several lipoproteins and adiponectin, an adipocyte-derived cytokine that may ameliorate atherosclerosis. Firstly, the effect of heavy alcohol intake on the capacity of HDL and its subclasses (HDL2 and HDL3) to mediate cholesterol efflux from macrophages was studied. Secondly, data of ultracentrifugally isolated lipoproteins were fed into SOM analysis to investigate whether this method can find diverse lipoprotein phenotypes from the heterogeneous lipoprotein data. Thirdly, the aforementioned method was applied to multivariate data of alcohol drinkers to study whether distinct metabolic profiles are associated to heavy alcohol consumption. The results revealed that HDL2, not HDL3, of heavy alcohol drinkers had an enhanced capacity to remove cholesterol from macrophages when compared with control persons. SOM analysis enhanced the ultracentrifugally based lipoprotein data and depicted several novel lipoprotein phenotypes. In addition, lipoprotein-based SOM analysis found two distinct metabolic profiles in heavy alcohol drinkers: an anti-atherogenic and a metabolic syndrome-like profile with opposite metabolic features, such as characteristics of lipoproteins, plasma concentration of adiponectin and prevalence of metabolic syndrome. These profiles also tended to differ in their CV risk. In conclusion, the enhanced cholesterol efflux capacity of HDL2 in heavy drinkers is an anti-atherogenic change linked to alcohol drinking. However, clinically it may be important to be aware that although heavy alcohol drinkers have a low LDL-C level, they differ in their other lipoprotein measures, forming distinct phenotypes with potentially different CV risks. Finally, SOM analysis of ultracentrifugally based lipoprotein data generates in silico classification of lipoprotein particles and thereby offers a new tool for lipoprotein research. / Tiivistelmä Alkoholinkäytön vaikutus ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin patofysiologiaan on kiistanalainen, etenkin runsaan alkoholinkäytön kohdalla. Koska patobiologia ateroskleroosin taustalla on monimutkainen ilmiö, tässä työssä sovellettiin menetelmänä itseorganisoituvaa karttaa, joka on ohjaamattomaan oppimiseen perustuva neuroverkkomalli. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää runsaan alkoholinkäytön vaikutusta ateroskleroosin patofysiologisiin merkkiaineisiin, mukaan lukien useita lipoproteiineja sekä adiponektiini, rasvasoluperäinen sytokiini, joka voi lievittää ateroskleroosia. Ensimmäisessä osatyössä tutkittiin runsaan alkoholinkäytön vaikutusta HDL:n ja sen alafraktioiden (HDL2 ja HDL3) kykyyn poistaa kolesterolia makrofageista. Toisessa osatyössä ultrasentrifuugaukseen perustuva lipoproteiiniaineisto syötettiin itseorganisoituvaan karttaan. Työssä selvitettiin löytäisikö menetelmä erilaisia lipoproteiinifenotyyppejä heterogeenisestä aineistosta. Kolmannessa osatyössä em. menetelmää sovellettiin monimuuttuja-aineistoon, joka koostui runsaasti alkoholia käyttävistä ja verrokeista. Tutkittiin, liittyykö runsaaseen alkoholinkäyttöön erilaisia metabolisia profiileja. Tulokset osoittivat, että suurkuluttajien HDL2-hiukkasen kolesterolinpoistokyky makrofageista oli suurempi kuin verrokeilla. Itseorganisoituvaan karttaan perustuva lipoproteiinien luokittelumenetelmä löysi useita uusia lipoproteiinifenotyyppejä. Lisäksi, em. menetelmä löysi suurkuluttajilta kaksi erilaista metabolista profiilia: anti-aterogeeninen ja metabolisen syndrooman kaltainen. Näillä oli vastakkaiset metaboliset piirteet, kuten lipoproteiinien ominaisuudet, adiponektiinin pitoisuus plasmassa ja metabolisen syndrooman esiintyvyys. Profiileihin liittyi mahdollisesti myös erilainen sydän- ja verisuonitautiriski. Tutkimus osoittaa, että alkoholin suurkuluttajilla havaittu parempi HDL2:n kyky poistaa kolesterolia soluista on anti-aterogeeninen muutos, joka liittyy alkoholin käyttöön. Kliinisesti voi olla merkittävää, että vaikka alkoholin suurkuluttajilla oli pieni LDL-C pitoisuus, he jakaantuivat muiden lipoproteiiniperäisten muuttujien perusteella kahteen eri fenotyyppiryhmään, joihin liittyi erilainen sydäntautiriski. Lisäksi itseorganisoituva kartta loi ultrasentrifugoinnilla eristetyille lipoproteiineille in silico -luokittelun, joten se tarjoaa uuden työkalun lipoproteiinitutkimukseen.