Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La Maladie de Huntington (MH) reste à ce jour une pathologie neurodégénérative dévastatrice pour laquelle aucun traitement n'est disponible. L'agrégation de la Huntingtine Mutante (Htt PolyQ) joue un rôle majeur dans les processus pathologiques. Dans ce contexte, des études récentes ont démontré que la partie N-terminale de la Huntingtine Humaine (Htt wt) ou de son Homologue drosophile (dHtt) sont toutes deux capables de réduire l'agrégation et la toxicité de Htt PolyQ. En se basant sur cette observation, le travail de thèse décrit dans ce manuscrit a mis au point un découpage du fragment N-terminal de Htt wt de manière à isoler en son sein, une courte séquence de 23 acides aminés (nommée P42), capable d'inhiber spécifiquement l'agrégation de Htt PolyQ en modèle cellulaire. L'effet protecteur de ce peptide a été confirmé in vivo, sur un modèle drosophile de la MH. Le potentiel thérapeutique que représente P42 a servi de point de départ à une étude menée sur le modèle murin R6/2 de la MH. L'effet de P42 a été potentialisé par l'ajout du peptide de transduction TAT de manière à faciliter son entrée dans les cellules cibles. Puis, la protéine fusion P42-TAT a été vectorisée sous forme de microémulsion de manière à assurer à la fois une administration simple de la molécule, et un accès au système nerveux central. Ce protocole original a permis d'observer des bénéfices sans précédent sur les phénotypes comportementaux, histologiques et moléculaires que présentent les souris R6/2.Au-delà de son aspect thérapeutique, P42 est avant tout une séquence méconnue située dans une région cruciale de la Huntingtine. L'étude du rôle physiologique de ce site, a mené à une meilleure compréhension de la fonction sauvage de la protéine toute entière. En outre, une analyse biochimique a montré la capacité du fragment N-terminal de Htt wt à se lier aux microtubules. Cette interaction avec le cytosquelette dépend de plusieurs processus (clivages, dimérisation) et semble affilier la Huntingtine à la grande famille des MAP.L'identification de P42 ouvre donc une voie nouvelle vers la compréhension du rôle physiologique de la Huntingtine, mais représente surtout un espoir thérapeutique captivant. / Huntington's disease (HD) is a devastating and incurable neurodegenerative disorder. Aggregation processes of mutant Huntingtin (Htt PolyQ) play a central part in the pathology onset. In this context, recent studies pointed out the capacities of wild-type Huntingtin N-terminus to reduce both aggregation and toxicity associated with Htt PolyQ. The drosophila Homologue shares the sames properties. Basing on these observations, the present work realised a cut of human Huntingtin N-terminus in order to identify the region responsible for therapeutic benefits. This screen highlighted a 23 amino-acid sequence (noted P42), that inhibits Htt PolyQ aggregation in a HeLa cells model. Then, the protective effect of this peptide was confirmed in vivo, in a HD drosophila model.P42 therapeutic potential was explored in the R6/2 HD mouse model. The entry of the peptide into cells, was potentialised by grafting to P42, the transduction sequence of TAT. Then, the fusion protein P42-TAT was vectorised in microemulsion, in order to enhance the delivery of the peptide to the brain by resorting to a non-invasive administration way. This original protocol exhibited highly-significant rescues on behavioural, histological and molecular R6/2 phenotypes..Over the therapeutic aspect, P42 also represents an important region of Huntingtin. The study of this site led to a better understanding of Huntingtin physiological function. Biochemestrial experiments underlined the binding of Htt N-terminus on microtubules networks. This interaction depends on a range of complex processes (dimerization, cleavage) and suggests that the Huntingtin belongs to the family of Structual MAPs.In summary, the identification of P42 enhances the knowledge about Huntingtin function, and opens a new promising therapeutical avenue for HD.

L’objet de notre recherche est une enquête sur la dimension psychocorporelle des nouvelles interactions sociales multiculturelles. Pour cette enquête nous faisons référence au répertoire conceptuel de la psychomotricité et en particulier aux concepts de schéma corporel, de l’image du corps, de dialogue tonique et de cadre thérapeutique. La psychomotricité est adoptée comme point de référence privilégié car la motricité, le corps et la relation sont des objets d’intervention propres à cette discipline. A partir d’une méthodologie qualitative, notre analyse mêle l’élaboration théorique avec des analyses empiriques conduites sur le terrain articulant des interviews, des observations vidéo et des tests de psychomotricité. Les résultats obtenus, soulignent que la psychomotricité n’est pas suffisante pour répondre aux besoins de soin des sujets appartenant à d’autres cultures et mettent en évidence la nécessité d’une refondation épistémologique interculturelle de la psychomotricité en tant que pratique d’éducation et de thérapie à médiation corporelle. / The aim of the research has been to examine the psycho-physical aspect of contemporary multi-cultural social interactions. Reference is made to the conceptual repertoire of psychomotricity, in particular to the concepts of body schema, body image, tonic dialogue and therapeutic setting. Psychomotricity has been taken as the point of reference due to the fact that motricity, the body and the subject’s relationship with his/her body are the principal means of intervention appertaining to this discipline. Starting from using a qualitative methodology, the analysis combines the theoretical elaboration with in situ empirical analyses in the form of interviews, video observations and psychomotricity tests. The results obtained underline that psychomotricity is no longer adequate in responding to the needs of people who belong to other cultures and highlight that psychomotricity as an educational practice and corporeal therapy must undergo an epistemological, intercultural overhaul.

La simplification des algorithmes diagnostiques a entrainé une augmentation de la suspicion d’une embolie pulmonaire (EP). Sa prévalence est passée de 50% à moins de 20%. L’évocation du diagnostic peut être gênée par la coexistence d’une Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO). La 1ère étape de prise en charge d’un patient suspect d’EP est l’évaluation de la probabilité clinique, par exemple par le score de Genève. Nous montrons qu’en revenant au résultat de ce score, le clinicien prédit le risque de décès et de ré-hospitalisation dans les 3 mois que le patient ait – ou n’ait pas- d’EP. Ces résultats devraient permettre d’aider à décider d’un traitement ambulatoire ou d’une hospitalisation. De plus, nous montrons que l’existence d’une BPCO est associée à une modification de la présentation clinique de la Maladie Veineuse Thrombo-Embolique (MVTE): alors que ratio dans la population sans BPCO est de 2 Thromboses Veineuses Profondes (TVP) pour une 1 EP, ce rapport s’inverse dans la population de patients souffrant de BPCO. Ce point est critique car nous montrons par ailleurs que les patients BPCO avec MVTE présentent une moins bonne évolution que les patients sans BPCO, avec une augmentation du nombre de décès et de complication hémorragique pendant les 3 mois de suivi. En se concentrant sur les patients avec BPCO, il apparait que ceux se présentant initialement avec une EP sont plus à risque de mourir et de saigner dans les 3 mois de suivi par rapport aux patients BPCO avec TVP. Il est donc indispensable de trouver un traitement protégeant efficacement les patients BPCO avec EP d’une récidive embolique, mais sans augmenter le risque hémorragique / The simplification of the management of patients with a suspicion of pulmonary embolism (PE) has led to an increase in PE suspicion, but also a decrease in PE prevalence from 50% to 20% of patients suspected of PE. The co-existence of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) may mimic PE symptoms leading to a decrease of PE suspicion. The first step of the management of PE suspicion is the assessment of the clinical probability, for example with the Geneva Rule. We have shown that clinician may predict 3-month mortality and readmission rate if they return to the Geneva Rule results, even if PE has been confirmed or ruled out. It may help the clinician to propose an outpatient management or a hospitalization. Moreover, we have found that PE was the more frequent form of venous thromboembolism (VTE) presentation in COPD patients, although it is Deep Venous Thrombosis (DVT) in non-COPD patients. This point is crucial as COPD patients with VTE have a decreased survival with more frequent bleeding than non-COPD patients. When focusing on COPD patients, those presenting with PE were at higher risk of dying and bleeding than those presenting with DVT during the 3-month follow-up. A more efficient treatment but without an increase in the bleeding risk is needed

Le traitement AVK concerne plus d’1% de la population française. Il représente un problème de santé publique majeur en raison de son importante iatrogénie. Les causes peuvent être notamment reliées à la complexité du parcours de soins des patients, à leurs erreurs, méconnaissances et incompréhensions. L’éducation thérapeutique (ETP) permettrait de contribuer à rendre ce patient autogestionnaire de ses propres risques. Cette recherche qualitative vise à proposer un modèle d’ETP en en identifiant les compétences d’auto-soins et d’adaptation à la maladie et en en précisant le programme, les méthodes pédagogiques et d’évaluation. Le protocole de recherche comporte une revue de la littérature sur les connaissances des patients, des entretiens de type semi-directifs de patients traités par AVK et de soignants-éducateurs, et enfin des entretiens avec un groupe d’experts. Trente-six entretiens associés à une revue extensive de la littérature ont permis d’élaborer un référentiel de huit compétences. Vingt-et-un objectifs pédagogiques découlent de ces compétences. Les principales difficultés des patients concernaient la mise en lien des concepts constitutifs du paradigme du traitement par AVK. Les huit compétences du référentiel correspondent à la gestion intelligible et sans danger d’un traitement anticoagulant. Les différents types de soignants-éducateurs envisagés pour ce modèle d’ETP se retrouvent dans le parcours de soins habituel des patients. Notre modèle pédagogique se veut applicable à différents contextes de soins. Les propositions tentent de répondre à la problématique de l’intelligibilité du traitement AVK et de rendre accessible aux patients l’éducation thérapeutique. / The VKA treatment concerns more than 1% of the french population. It represents a major public health problem beacause of its consirable drug related iatrogny....

La non-adhésion (NA) est un enjeu majeur en transplantation rénale (TR). Nous avons réalisé une revue systématique dans laquelle les facteurs liés à la NA sont discutés. Et, sachant que la variabilité des taux sanguins d'anti-calcineurine (CNI) pose la question de NA, nous avons essayé d'identifier les facteurs qui lui sont associés. 37 articles sur l'adhésion ou NA en TR, publiés entre 2009 à 2014, ont été analysés. La NA fluctuait entre 2 et 96% et plusieurs facteurs lui étaient associés : a. jeune, homme, faible support social, sans emploi, faible éducation h. >3 mois post Tx, donneur vivant, >6 comorbidités c. >5 médicaments/j, >2 prises/j d. Croyances et/ou comportements négatifs e. Dépression et/ou anxiété. Puis, nous avons réalisé une étude transversale sur une cohorte de patients à 1 an post greffe de rein. . Les données cliniques, de l'entretien du pharmacien clinicien (PC) et de 6 questionnaires ont été collectées. 408 patients ont été inclus (61.2% d'hommes, âge médian 54 ans). Nous avons comparé 2 groupes selon le coefficient de variation (CV) des CNI : CV<30% (n=302) et >30% (n=106). En analyse univariée la distance hôpital-domicile, la ciclosporine, le délai post greffe et la présence de divergences à la conciliation médicamenteuse, étaient associés à un risque élevé de CV>30%. A l'inverse, le tacrolimus LP conférait un risque plus faible. En analyse multivariée, la présence de divergences était significative (OR=3.2 IC95% [1.21-9.01], p=0.02). Un CV>30% des CNI après 1 an de greffe semble refléter un phénomène de NA pouvant être confirmé par l'entretien avec le PC et constituer un outil simple pour la pratique clinique. / Non-adherence (NA) is a major issue after kidney transplantation (Tx). We realized a systematic review, in which criteria related to NA were discussed. And, considering that calcineurin inhibitors (CNI) blood levels variability raises the question of NA, we tried to identify factors associated to it. 37 studies on adherence and NA in TX, published between 2009 and 2014 were reviewed. NA fluctuated from 2 to 96% and sseveral factors were related to NA: a.Young age, male, low social support, unemployed, low education b. >3 months after Tx, living donor, >6 comorbidities c. >5 drugs/d, > 2 intakes/d d. Negative beliefs and/or behaviors e. Depression and anxiety. Then, we realised a cross sectional study on a cohort of kidney recipients grafted for more than 1 year. We recorded: clinical data, data from a clinical pharmacist (CP) interview and from 6 self-reports. 408 recipients were enrolled (61.2% male, median age 54 years old). We compared 2 groups according to a coefficient of variation (CV) for CNI blood levels: CV<30% (n=302) and >30% (n=106). In univariate analysis, the distance hospital-home, cyclosporine, time since Tx, discrepancies in the reconciliation process were associated with a greater risk of CV>30%. By contrast, tacrolimus once daily conferred a lower risk of CV >30%. In multivariate analysis discrepancies remained significant (OR=3.2 CI 95% [1.21-9.01], p=0.02). ACV >30% for CNI blood levels after lyear post Tx seems to reflect NA, and could easily be confirmed by the CP interview. This could be a simple method to detect NA in clinical routine.

Nous cherchons à comprendre et à expérimenter la création d’un dispositif d’action collective coordonnée autour de parcours de soins, que nous avons appelé CareHolder. Ce dispositif se caractérise par sa gouvernance, des instruments, des activités et des acteurs marqués par leur diversité, sans liens organisationnels prédéfinis et qu’aucune autorité supérieure n’oblige à travailler ensemble. Nous appuyant sur la perspective du sensemaking et du sensegiving (Weick), nous avons posé l’hypothèse que la construction collective de sens puisse être à l’origine d’une construction sociale s’organisant ex-nihilo. Nous analysons ce processus de construction à deux niveaux d’analyse : 1) le déploiement du processus de création collective de sens comme construction d’un processus social basé sur la mise en sens d’une activité collective de soin (l’Éducation Thérapeutique du Patient) et 2) le rôle du sensegiver dans sa capacité à soutenir le «CareHolder». L’Éducation Thérapeutique du patient est ici envisagée comme outil thérapeutique et comme outil managérial. Nos principaux résultats ont mis en évidence les habiletés du sensegiver dans ce processus de construction, qui sont au nombre de trois, à savoir sa capacité à : 1) mettre en relation les acteurs, 2) favoriser l’équivocité pour animer et régénérer une vision et 3) savoir ancrer ce qui émerge des relations en jouant sur des éléments rituéliques et en permettant aux acteurs de « prendre place » dans cet environnement nouveau de travail collectif avec le patient. Nous suggérons des recommandations empiriques et des pistes de recherches futures / We are trying to understand and experiment with the creation of a collective action program that is coordinated around approved health care pathways. This program is called CareHolder, and is based in an area not far from a large city in the Provence-Alpes-Côte d’Azur region. It distinguishes itself for its governance, tools, activities, and for its key players marked by their diversity, without any predefined organizational links and without a higher authority requiring them to work together. By relying on the perspectives of sensemaking and sensegiving (Weick), we have stated the hypothesis that the collective sensemaking process is at the root of a social structure organized ex-nihilo. We shall analyze this process on two analytical levels: 1) the unfolding of the collective sensemaking process as the development of a social process based on giving sense to a collective healthcare program (Therapeutic Patient Education), and 2) the role of the sensegiver in its capacity to support the “CareHolder”. The Therapeutic Patient Education is here envisaged both as a therapeutic tool and as a managerial tool. We have analyzed the emergence and the implementation of the CareHolder over several years. Our main results have highlighted the three skills of the sensegiver during the collective sensemaking process: 1) bringing the players together, 2) promoting equivocality to encourage and clarify an outlook, and 3) being able to anchor what emerges from the relations by relying on ritualistic elements and enabling the players to ‘settle into’ this new collective working environment with the patient. We propose empirical recommendations and future research paths

La pédopsychiatrie est actuellement traversée par un débat important : alors qu'elle a généralement eu pour projet d'accompagner le travail de subjectivation des enfants qui lui sont confiés, sa démarche est aujourd'hui remise en question par le retour des modèles médicaux classiques qui connaissent un renouveau grâce aux recherches effectuées dans les champs des neurosciences et de la psychologie cognitive. A l'intérieur de ce débat, la discussion porte essentiellement sur les conceptions sous-jacentes à la lecture de ces troubles à partir d'une controverse qui remet en scène l'opposition psychogénèse / organogenèse, curabilité / incurabilité, des troubles mentaux chez l'enfant. Notre démarche s'inscrit dans le cadre d'un dispositif chargé de l'accompagnement et du soin d'enfants bénéficiant d'une intégration scolaire dans des classes spécialisées de l'éducation nationale. Ces enfants présentent des troubles importants de la personnalité et du comportement pris dans des "dysharmonies psychotiques" ou des "dysharmonies d'évolution", associées à des retards mentaux. Dans ce travail, il est envisagé que les retards du développement intellectuel correspondent ici à des tableaux d'apparence déficitaire qui relèvent essentiellement des contraintes cognitives exercées par les processus psychopathologiques mis en jeu dans ces cadres nosographiques. La mise en évidence de compétences cognitives préservées, chez ces enfants qui montrent par ailleurs des profils déficitaires, permettrait de préciser la composante dysharmonique des troubles du développement, et d'apporter un nouvel éclairage quant à la nature de ces troubles. D'autre part, l'observation de profils cognitifs, plus ou moins spécifiques de chacune des entités nosographiques concernées, pourrait révéler les liens de continuité entre les processus cognitifs et les processus psychiques, et faire apparaître des contraintes cognitives caractéristiques des processus psychopathologiques sous-jacents. Cette démarche permettrait d'étayer la réflexion portant sur le projet de soins par une connaissance approfondie des liens entre processus psychiques et processus cognitifs. / Child psychiatry is at present crossed by an important debate: whereas its project has generally been to support the work of subjectivation of the children entrusted in its care, today its approach is challenged by the return of classical medical models which experience a renewal of interest thanks to the research carried out into neuroscience and cognitive psychology. Inside this debate, the discussion essentially revolves around the conceptions that lie under the interpretation of the disorders, from a controversy that brings again into play the opposition psychogenesis / organogenesis, curability / incurability of the mental disorders in the children’s. Our approach falls within the scope of a system which is in charge of the support and care of children who are benefiting from integration into specialised classes of state education schools. These children show important personality and behavioural problems which are part of “psychotic disharmonies” or “evolution disharmonies” combined with backwardness. In this work, it is expected that the intellectual development retardation corresponds to apparently deficient pictures which are the products of cognitive constraints exercised by the psychopathological processes at work in these nosographic contexts. Bringing to the fore preserved cognitive abilities among these children, who in other respects show deficient profiles, would enable to specify the disharmonic component of the development disorders and shed new light on the nature of these disorders. Moreover observing cognitive profiles, more or less specific to each nosographic entity concerned, could reveal the links of continuity between the cognitive processes and psychic processes, and bring to light cognitive constraints which are characteristic of the underlying psychopathological processes. This approach would enables to back up our reflections upon the care project thanks to a thorough knowledge of the links between psychic processes and cognitive processes.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la première cause de décès dans le monde. Les problèmes majeurs dans la gestion de ces patients sont le diagnostic et la prédiction du pronostic. Les microARN (miARN) sont de petits ARN simple brin non codants qui inhibent l’expression des gènes. Les miARN circulants sont apparus comme biomarqueurs potentiels des MCV. Les miARN pourraient être également utiles pour la réparation cardiaque post infarctus du myocarde (IM). Nous avons émis l’hypothèse que les miARN pourraient être utilisés comme biomarqueurs des MCV et outils thérapeutiques dans la réparation cardiaque post-IM. Nous avons évalué la capacité diagnostique des miARN chez des patients avec douleurs thoraciques. Les miR-208b et miR-499 sont de potentiels biomarqueurs diagnostiques chez les patients avec IM mais n’améliorent pas la valeur diagnostique des biomarqueurs traditionnels. Le miR-423-5p permet de prédire la réhospitalisation des patients atteints d’insuffisance cardiaque aiguë et les miR-21 et miR-122 sont associés aux séquelles neurologiques de patients après arrêt cardiaque. Les miARN circulants seraient de potentiels biomarqueurs diagnostiques/pronostiques des MCV. Nous avons également montré qu’inhiber le miR-16 permet de stimuler la prolifération, la différenciation et les capacités pro-angiogéniques des cellules endothéliales progénitrices et que le miR-150 est impliqué dans l’effet de l’adénosine sur leur recrutement post-IM. Les miARN pourraient être utilisés pour améliorer la revascularisation post-IM. En conclusion, nos études contribuent à la caractérisation de plusieurs miARN dont l’utilité clinique dans le domaine cardiovasculaire reste à confirmer. / Cardiovascular diseases are the leading cause of death in the world. Major issues in the management of these patients lie on the diagnosis and the prediction of the prognosis. MicroRNAs (miRNAs) are small single-stranded non-coding RNAs that inhibit gene expression. Circulating miRNAs appeared as potentials biomarkers of cardiovascular diseases. MicroRNAs could be also useful to stimulate cardiac repair. We hypothesized that miRNAs could be used as biomarkers of cardiovascular diseases, and also as therapeutic tools to improve cardiac repair after myocardial infarction. We evaluated the diagnostic capacity of miRNAs in patients with chest pain. MicroRNA-208b and miR-499 were potential diagnostic biomarkers in patients with myocardial infarction, without improving the diagnostic accuracy of traditional biomarkers. MicroRNA-423-5p predicted the rehospitalization of patients with acute heart failure and miR-21 and miR-122 are associated with neurological damage after cardiac arrest. Overall, our results indicate that circulating miRNAs could be useful diagnostic and prognostic biomarkers of cardiovascular diseases. We also showed that inhibiting miR-16 could stimulate the proliferation, differentiation and pro-angiogenic capacities of endothelial progenitor cells and that miR-150 is involved in the effect of adenosine on the recruitment of these cells after myocardial infarction. These results suggest that miRNAs could be used to improve the revascularization after myocardial infarction. In conclusion, our studies contributed to the characterization of several miRNAs, which clinical utility in the cardiovascular field remains to be confirmed.

Les cancers du sein triple-négatif (TNBC) (RE-, RP-, HER2) représentent 15% des cas de cancer du sein. Les patientes atteintes de TNBC sont traitées uniquement par chimiothérapie. A l’heure actuelle, il n’existe aucune thérapie ciblée efficace. Malgré une chimiosensibilité initiale, les rechutes sont fréquentes. Ainsi de nouveaux traitements sont nécessaires pour soigner ces patientes. Dans le cancer du sein, l’aspartyl protéase cathepsine D (cath-D), un marqueur de mauvais pronostic, est surexprimée par les cellules cancéreuses et est hyper-secrétée dans le microenvironnement tumoral. La cath-D stimule la prolifération des cellules cancéreuses, la croissance invasive des fibroblastes, la croissance tumorale, l’angiogenèse tumorale et la formation des métastases. Différentes études ont mis en exergue le rôle oncogénique de la cath-D extracellulaire dans le cancer du sein, suggérant qu’elle serait une cible thérapeutique d’intérêt. Afin de neutraliser sélectivement la forme sécrétée de la cath-D, le laboratoire a généré des anticorps humains IgG1 dirigés contre la cath-D par un crible de phage display (International patent N° PCT/EP2016/061454).Les principaux objectifs de ma thèse ont été i) de valider la cath-D comme une cible extracellulaire d’intérêt pour les patientes atteintes de TNBC, ii) d’évaluer les effets thérapeutiques et iii) de caractériser les mécanismes d’action des anticorps humains anti-cath-D.Nous avons montré que des niveaux élevés d'ARNm de CTSD sont corrélés à une survie sans récidive plus courte. Par analyse protéomique et étude immunohistochimique anti-cath-D réalisée sur Tissue Micro-Array, nous avons observé que la cath-D extracellulaire est détectée dans le microenvironnement tumoral des TNBC contrairement au tissu mammaire normal. Nos résultats mettent ainsi en exergue que la cath-D serait un biomarqueur tumoral extracellulaire, suggérant que les patientes atteintes de TBNC pourraient bénéficier d’une thérapie par des anticorps anti-cath-D. Par des analyses de SPECT-CT (Single Photon Emission Computed Tomography) et de biodistribution, nous avons validé que les anticorps humains anti-cath-D, F1 et E2, s’accumulent dans les xénogreffes de la lignée TNBC MDA-MB-231 chez la souris athymique. Les anticorps F1 et E2 inhibent la croissance tumorale des xénogreffes MDA-MB-231 et améliorent la survie des souris athymiques. Notre meilleur anticorps anti-cath-D, F1, inhibe également la croissance tumorale de deux lignées de TNBC PDX (patient-tumor derived xenografts). Au niveau mécanistique, l’anticorps F1 module le microenvironnement immunitaire dans les tumeurs issues des xénogreffes MDA-MB-231. L’ensemble de nos résultats suggèrent qu’une immunothérapie avec des anticorps humains anti-cath-D pourrait être une nouvelle approche thérapeutique pour les patientes atteintes de TNBC. / Triple-negative breast cancer (TNBC) accounts for 15-20% of all breast cancer cases, and chemotherapy is the only available treatment. Thus identification of new therapeutic targets is required to improve TNBC outcome. In breast cancer, the aspartic protease cathepsin D (cath-D) is a marker of poor prognosis associated with metastatic risk. This protease is overexpressed by breast cancer cells and is abnormally hypersecreted into the tumor microenvironment. Cath-D affects both cancer and stromal cells in the breast tumor microenvironment by increasing the proliferation of breast cancer cells, fibroblast invasive outgrowth, tumor growth and angiogenesis, and metastasis formation. Many studies indicated that extracellular cath-D displays oncogenic activities, suggesting it could represent a novel therapeutic target in TNBC. In order to block its oncogenic actions, the laboratory generated human IgG1 antibodies against extracellular cath-D by phage display (International patent N° PCT/EP2016/061454). The aims of my PhD project was i) to validate the potential value of cath-D as a tumor-specific extracellular target in TNBC, ii) to evaluate the therapeutic activity, and iii) to characterize the mechanisms of action of these anti-cath-D human antibodies.We showed that elevated CTSD mRNA levels correlated with shorter recurrence-free survival. Using proteomics analysis and anti-cath-D immunohistochemistry performed on Tissue Micro-Array, we observed that extracellular cath-D was detected in the tumor microenvironment of TNBC, but not in matched normal breast stroma samples. Our results thus indicate that cath-D is a tumor cell-associated extracellular biomarker and strongly suggest that it could be a good candidate for antibody-based therapy in TNBC. We found that anti-cath-D human antibodies, F1 and E2, accumulated in TNBC MDA-MB-231 tumor xenografts in athymic mice by SPECT-CT (Single Photon Emission Computed Tomography) and biodistribution analysis. F1 and E2 antibodies inhibited tumor growth of MDA-MB-231 tumor xenografts and improved mice survival without apparent toxicity. F1, the best antibody candidate, inhibited tumor growth of two TNBC patient-derived xenografts (PDX). Mechanistically, F1 treatment modulates immune tumor microenvironment in the MDA-MB-231 tumor cell xenograft model. Together, our results indicate that antibody-based targeting of cath-D may have therapeutic efficacy for TNBC treatment.