O objetivo do presente estudo foi o de empregar um método analítico para a quantificação do tramadol no plasma de cadelas submetidas a ovário-salpingo-histerectomia, avaliar as concentrações plasmáticas e o efeito analgésico do tramadol nestes animais. Inicialmente, foram realizadas as cirurgias de ovário-salpingo-histerectomia e posterior avaliação da dor em 12 cadelas divididas em dois grupos de 6 animais, as quais receberam em dose única 2 mg/kg de tramadol, por via intravenosa ou intramuscular, com a administração em duplo cego. Posteriormente, realizou-se a implantação e padronização do método para detecção e quantificação do tramadol em plasma de cães. Para tal, utilizou-se a cromatografia líquida de alta performance para a determinação da concentração de tramadol, sendo necessária a adaptação e validação deste método para as condições do nosso laboratório. A validação da metodologia compreendeu o estudo da linearidade, a construção da curva de calibração, a determinação da precisão e recuperação do tramadol. De acordo com os resultados obtidos, o método foi considerado adequado, pois apresentou linearidade de resposta dentro da faixa desejável. Após a validação da metodologia iniciaram as avaliações das concentrações plasmáticas de tramadol no plasma das cadelas e foram calculados os parâmetros farmacocinéticos. Os resultados obtidos mostraram, que as variações das concentrações de tramadol foram significantemente afetadas pelas vias de administração. O grupo que recebeu tramadol por via intravenosa apresentou área sob a curva do tempo zero até o infinito (ASC0 → ∞) superior ao grupo tratado por via intramuscular, indicando que o tramadol administrado por via intravenosa possibilita maior biodisponibilidade deste fármaco no organismo animal. Em relação ao efeito analgésico observou-se que a administração de 2 mg/kg de tramadol, por via intravenosa, promoveu analgesia com duração entre 1,50 a 2,00 h em 67% dos animais (4 cadelas), enquanto a via intramuscular promoveu analgesia por até 6 h em 67% dos animais. No presente estudo foram observadas amplas variações nas concentrações plasmáticas de tramadol, no momento que foi observada a presença de dor; a concentração plasmática do tramadol variou cerca de 300 a 600 ng/ml em 71,0% dos animais. Portanto, a cromatografia liquida de alta performance com detector ultra violeta mostrou-se adequada para avaliar as concentrações plasmáticas do tramadol de cadelas submetidas a ovário-salpingo-histerectomia e a via de administração exerce grande influência sobre o efeito analgésico do tramadol, sendo que a administração por via intramuscular promoveu analgesia com duração maior do que àquela produzida pela via intravenosa / The aim of this study was to use an analytic method to tramadol quantification in the plasma of female dogs submitted to ovaryhisterectomy, evaluate the plasmatic concentrations and its analgesic effect on these animals. First of all, there were made the ovaryhisterectomy surgeries and posterior pain evaluation in 12 female dogs divided in 2 groups of 6 animals, wich received 2 mg/kg of tramadol in a single dose, by intravenous or intramuscular route, with the in double blind administration. Then, it was implantation and standardization of the method to detect and quantify tramadol in dog′s plasma. For that, it was utilized the high performance liquid chromatography to determine tramadol′s concentration, being necessary the adaptation and validation of this method to our laboratorie′s conditions. The method′s validation considered the linearity study, the construction of calibration′s curve, the accuracy′s determination and the recovery of tramadol. According to the results, the method was considered suitable, because it presented linearity response in the desirable range. After the validation of the methodology, the evaluation of tramadol′s plasmatic concentrations in the female dogs started and were calculated the pharmacokinetics parameters. The results showed that the variation of tramadol′s concentrations was significantly affected by administration routes. The group that received tramadol by intravenous route presented area under curve the time zero until infinity (AUC0→ ∞) superior to the group treated by intramuscular route, showing that the tramadol administrated by intravenous route can have more biodisponibility of this drug in the animal′s body. Regarding the analgesic effect it was observed that the administration of 2 mg/kg of tramadol, by intravenous route, promoted analgesia with length between 1.50 to 2.00 h in 67% of the animals (4 female dogs), while the intramuscular route promoted analgesia until 6 h in 67% of the animals. In this study it was observed wide variations in the tramadol′s plasmatic concentrations. In the moment that the pain′s presence was viewed, tramadol′s plasmatic concentration varied around 300 to 600 ng/ml in 71.0% of the animals. For this reason, the high performance liquid chromatography with ultra violet detector presented suitable to evaluate tramadol′s plasmatic concentrations in female dogs submitted to ovaryhisterectomy and the administration route makes big influence on tramadol′s analgesic effect moreover, the administration by intramuscular route promoted analgesia with length bigger than the other one produced by intravenous route

O objetivo do presente estudo foi o de empregar um método analítico para a quantificação do tramadol no plasma de cadelas submetidas a ovário-salpingo-histerectomia, avaliar as concentrações plasmáticas e o efeito analgésico do tramadol nestes animais. Inicialmente, foram realizadas as cirurgias de ovário-salpingo-histerectomia e posterior avaliação da dor em 12 cadelas divididas em dois grupos de 6 animais, as quais receberam em dose única 2 mg/kg de tramadol, por via intravenosa ou intramuscular, com a administração em duplo cego. Posteriormente, realizou-se a implantação e padronização do método para detecção e quantificação do tramadol em plasma de cães. Para tal, utilizou-se a cromatografia líquida de alta performance para a determinação da concentração de tramadol, sendo necessária a adaptação e validação deste método para as condições do nosso laboratório. A validação da metodologia compreendeu o estudo da linearidade, a construção da curva de calibração, a determinação da precisão e recuperação do tramadol. De acordo com os resultados obtidos, o método foi considerado adequado, pois apresentou linearidade de resposta dentro da faixa desejável. Após a validação da metodologia iniciaram as avaliações das concentrações plasmáticas de tramadol no plasma das cadelas e foram calculados os parâmetros farmacocinéticos. Os resultados obtidos mostraram, que as variações das concentrações de tramadol foram significantemente afetadas pelas vias de administração. O grupo que recebeu tramadol por via intravenosa apresentou área sob a curva do tempo zero até o infinito (ASC0 → ∞) superior ao grupo tratado por via intramuscular, indicando que o tramadol administrado por via intravenosa possibilita maior biodisponibilidade deste fármaco no organismo animal. Em relação ao efeito analgésico observou-se que a administração de 2 mg/kg de tramadol, por via intravenosa, promoveu analgesia com duração entre 1,50 a 2,00 h em 67% dos animais (4 cadelas), enquanto a via intramuscular promoveu analgesia por até 6 h em 67% dos animais. No presente estudo foram observadas amplas variações nas concentrações plasmáticas de tramadol, no momento que foi observada a presença de dor; a concentração plasmática do tramadol variou cerca de 300 a 600 ng/ml em 71,0% dos animais. Portanto, a cromatografia liquida de alta performance com detector ultra violeta mostrou-se adequada para avaliar as concentrações plasmáticas do tramadol de cadelas submetidas a ovário-salpingo-histerectomia e a via de administração exerce grande influência sobre o efeito analgésico do tramadol, sendo que a administração por via intramuscular promoveu analgesia com duração maior do que àquela produzida pela via intravenosa / The aim of this study was to use an analytic method to tramadol quantification in the plasma of female dogs submitted to ovaryhisterectomy, evaluate the plasmatic concentrations and its analgesic effect on these animals. First of all, there were made the ovaryhisterectomy surgeries and posterior pain evaluation in 12 female dogs divided in 2 groups of 6 animals, wich received 2 mg/kg of tramadol in a single dose, by intravenous or intramuscular route, with the in double blind administration. Then, it was implantation and standardization of the method to detect and quantify tramadol in dog′s plasma. For that, it was utilized the high performance liquid chromatography to determine tramadol′s concentration, being necessary the adaptation and validation of this method to our laboratorie′s conditions. The method′s validation considered the linearity study, the construction of calibration′s curve, the accuracy′s determination and the recovery of tramadol. According to the results, the method was considered suitable, because it presented linearity response in the desirable range. After the validation of the methodology, the evaluation of tramadol′s plasmatic concentrations in the female dogs started and were calculated the pharmacokinetics parameters. The results showed that the variation of tramadol′s concentrations was significantly affected by administration routes. The group that received tramadol by intravenous route presented area under curve the time zero until infinity (AUC0→ ∞) superior to the group treated by intramuscular route, showing that the tramadol administrated by intravenous route can have more biodisponibility of this drug in the animal′s body. Regarding the analgesic effect it was observed that the administration of 2 mg/kg of tramadol, by intravenous route, promoted analgesia with length between 1.50 to 2.00 h in 67% of the animals (4 female dogs), while the intramuscular route promoted analgesia until 6 h in 67% of the animals. In this study it was observed wide variations in the tramadol′s plasmatic concentrations. In the moment that the pain′s presence was viewed, tramadol′s plasmatic concentration varied around 300 to 600 ng/ml in 71.0% of the animals. For this reason, the high performance liquid chromatography with ultra violet detector presented suitable to evaluate tramadol′s plasmatic concentrations in female dogs submitted to ovaryhisterectomy and the administration route makes big influence on tramadol′s analgesic effect moreover, the administration by intramuscular route promoted analgesia with length bigger than the other one produced by intravenous route

A P-glicoproteína (P-gp) é uma transportadora transmembrana de múltiplos fármacos, produto do gene MDR1 (ABCB1). A P-gp contribui para a função de barreira de vários tecidos e órgãos, funcionando como uma bomba de efluxo para muitos substratos. Diminuição na expressão desta proteína é associada à sensibilidade a fármacos. Cães da linhagem dos Collies possuem uma alta incidência de uma mutação no gene MDR1, denominada nt230(del4). Animais homozigotos para a mutação apresentam a supressão total de uma P-gp funcional e um animal heterozigoto apresenta uma maior sensibilidade para substratos da P-gp, devido a uma diminuição na expressão da mesma. Alguns fármacos opioides, como a morfina e a metadona, foram identificados como substratos da P-gp. O tramadol é um dos analgésicos opioides mais utilizados em cães. No presente trabalho, a mutação MDR1 nt230(del4) foi analisada em vinte cães Collie, utilizando reação em cadeia de polimerase (PCR). A identificação foi realizada por eletroforese em gel de poliacrilamida de alta resolução, sendo o resultado confirmado por análise de sequênciamento de DNA. Como resultado, seis cães apresentaram normalidade nos dois alelos e 14 apresentaram heterozigose para a mutação. Estes animais foram submetidos à segunda fase do experimento, quando se administrou uma dose única de 100 mg de tramadol oral de liberação prolongada (SR), objetivando investigar o tramadol como sendo substrato da P-gp. Outro objetivo foi avaliar a farmacocinética deste tipo de formulação, pois ainda não foi estabelecida para cães. A análise farmacocinética do tramadol foi realizada utilizando cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção por espectrometria de massas para a determinação e quantificação de tramadol no soro canino. O analito e o padrão interno foram extraídos do soro por método líquido-líquido. A separação cromatográfica foi obtida a partir de uma coluna analítica C18, mantida a 30°C, sob condições isocráticas de uma fase móvel constituída por uma mistura de acetonitrila e ácido fórmico a 0,1% (80:20). A concentração de tramadol no soro foi maior do que o limite de quantificação (LOQ), em 17 cães. Os cães foram divididos em dois grupos, cães normais (MDR1 +/+) e heterozigotos (MDR1 +/-). Os cálculos farmacocinéticos para o tramadol oral SR obtiveram valores médios de concentração máxima no soro (Cmax) de 63,12 ng/mL ± 33,35 para o grupo normal e 58,00 ng/mL ± 27,29 para o grupo heterozigoto. Tmax (tempo de concentração plasmática maxima) foi de 4 h para ambos os grupos e t ½ (meia-vida) foram 2,85 h ± 1,61 e 2,81 ± 1,46 h para os cães normais e heterozigotos, respectivamente. A área sob a curva (AUC) média para o tramadol oral SR para o grupo normal e heterozigoto foram 350,20 ± 216,61 e 312,15 ± 155,43 ng.h/mL, respectivamente. A biodisponibilidade foi de 22% e 23% para os cães normais e heterozigotos, respectivamente. Não houve diferença estatística entre os grupos em todos os parâmetros farmacocinéticos. Os resultados sugerem que o tramadol não é um substrato da Pgp. A quantidade de dados farmacocinéticos do tramadol oral na formulação de liberação prolongada (SR) em cães é escassa, sendo necessários mais estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos para o tramadol oral de liberação prolongada em cães para estabelecer adequada dose e frequência de administração em cães. / The P-glycoprotein (P-gp) is a transmembrane multidrug transporter, product of the MDR1 (ABCB1) gene. P-gp contributes to the barrier function of several tissues and organs, acting as an efflux pump for many substrates. Decreased expression of this protein is associated with sensitivity to drugs. Collie dogs have a high incidence of a mutation in MDR1 gene, denominated MDR1 nt230 (del4). In homozygosis, this mutation results in the total absence of a functional P-gp and a heterozygote animal presents a greater sensibility to P-gp substrates, probably due to a decrease in the expression thereof. Some opioid drugs such as morphine and methadone were identified as P-gp substrates. Tramadol is one of the most commonly opioid used in dogs. In the present work MDR1nt230 (del4) mutation was analyzed in 20 healthy Collie dogs using allele-specific polymerase chain reaction (PCR) method. Thereby, 6 homozygous intact and 14 heterozygous mutated MDR1 genotypes can be differentiated by high resolution polyacrylamide gel electrophoresis, confirmed by DNA sequence analysis. These animals underwent the second phase of the experiment, when a single oral administration of 100 mg of sustained release (SR) tramadol was administrated to investigate the tramadol as P-gp substrate. In addition, another aim was evaluate the pharmacokinetics of sustained release formulation, which has not been established for dogs. Pharmacokinetic analysis of tramadol was evaluated using high performance liquid chromatography (HPLC) with tandem mass spectrometry for determination and quantification of tramadol in canine serum. The analyte and internal standard (IS) were extracted from serum using liquid-liquid method. Chromatographic separation was achieved on a C18 analytical column, kept at 30°C, under isocratic conditions of a mobile phase consisted by a mixture of acetonitrile and water contained 0,1% formic acid (80:20). Serum tramadol concentration was greater than the limit of quantification (LOQ) in 17 dogs. The dogs were divided into two groups, normal dogs (MDR1 +/+) and heterozygous (MDR1 +/-) according to the MDR1 genotype. The median values of maximum serum concentration (Cmax) were 63.13 ng/mL ± 33.35 for the normal group and 58.01 ng/mL ± 27.29 for the heterozygous group. Tmax (time to maximum serum concentration) was 4 h for both groups and t ½ (half-life) were 2,85h ± 1,61 e 2,81h ± 1,46 for normal and heterozygous dogs, respectively. The mean area-under-the-curve (AUC) values for the sustained release tramadol compounds for the normal and heterozygous group were 350,20 ±216,61 and 312,15 ± 155,43 ng.h/mL, respectively. The bioavailability was 22% and 23% for normal and heterozygous dogs respectively. There was no statistic difference between groups in all pharmacokinetics parameters. The findings suggest that tramadol is not a P-gp substrate. The amount of pharmacokinetics data of SR formulation of tramadol in dogs is sparse. Therefore, more studies of oral SR tramadol in dogs are needed to establish appropriate dose and frequency of administration in dogs.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:42Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-12-02Bitstream added on 2014-06-13T19:50:47Z : No. of bitstreams: 1 costa_pf_me_jabo.pdf: 620381 bytes, checksum: 87c337a2a755bf1ab30092e7a26ca60f (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Avaliaram-se os efeitos da anestesia total intravenosa com propofol associado ou não ao tramadol sobre os parâmetros ventilométricos, cardiovasculares, hematológicos e índice biespectral em cães. Utilizaram-se oito animais submetidos a duas anestesias com 15 dias de intervalo, formando-se dois grupos (n=8): grupo controle (GC) e grupo tramadol (GT). Os animais foram induzidos à anestesia geral com propofol (10mg/kg) por via intravenosa. Seguindose, iniciou-se a infusão do fármaco na taxa de 0,7 mg/kg/min. Os cães foram mantidos em ventilação controlada a pressão de maneira a obter-se normocapnia, com FiO2=0,6. No GT os animais receberam, por via intravenosa, tramadol (2 mg/kg), seguido de infusão contínua do fármaco na taxa de 0,5 mg/kg/h, enquanto no GC, foi administrada solução de NaCl a 0,9%, seguido de infusão contínua da mesma solução, em volume idêntico ao empregado no GT. As mensurações das variáveis, exceto as hematológicas, iniciaram-se 30 minutos após o bolus de propofol (M0), e então em intervalos de 15 minutos, durante um período de 60 minutos (M15, M30, M45 e M60). Para os parâmetros hematológicos, uma amostra de sangue foi coletada antes da indução anestésica (Mbasal), 30 minutos após a indução (M0) e em intervalos de 30 minutos durante 60 minutos (M30 e M60). O método estatístico utilizado foi a Análise de Perfil (P<0,05). A associação de propofol e tramadol não promoveu alterações nos parâmetros ventilométricos, cardiovasculares e eletrocardiográficos avaliados e no índice biespectral, mas promoveu diminuição da temperatura corpórea (TC), redução da contagem de hemácias (He), hemoglobina (Hb) e hematócrito (Ht). O sinergismo do tramadol com propofol também reduziu as contagens de leucócitos totais (Le) e linfócitos (Linf). / The effects of total intravenous anesthesia with propofol associated or not to tramadol on ventilometric, cardiovascular, hematologic and bispectral index parameters in dogs were evaluated. Eight adult mongrel dogs were anesthetized on 2 occasions, 15 d apart, in a randomized crossover fashion. Two groups were formed: control group (GC) and tramadol group (GT). Propofol was used for induction (10 mg/kg IV) followed by a continuous rate infusion at 0.7 mg/kg/min. The animals were kept in pressure controlled ventilation with FiO2=0.6 with the aim to produce normocapnia. In GT, the tramadol bolus (2 mg/kg) followed by a continuous rate infusion at 0.5 mg/kg/min was administered in dogs via intravenous route. While, in GC, the NaCl to 0.9% was administrated followed by its continuous rate infusion, in the same volume that was used in GT. The measurement of all variables, except the hematologic parameters, was performed 30 minutes after propofol bolus (M0), and then, in intervals of 15 minutes, during 60 minutes (M15, M30, M45 and M60). For hematologic parameters, a blood sample was collected before anesthesia induction (Mbasal), 30 minutes after induction (M0) and, then, in intervals of 30 minutes during 60 minutes (M30 and M60). Numeric data were submitted to Profile analysis (P<0,05). The association of propofol and tramadol did not promote changes in bispectral index, ventilometric, cardiovascular and electrocardiographic parameters, but it promoted corporal temperature (TC) decrease and reduction in counting of hemaceas (He), hemoglobin (Hb) and hematocrit (Ht). The synergism of tramadol with propofol reduced the counting of total leukocytes (Le) and lymphocytes (Lymph).

A P-glicoproteína (P-gp) é uma transportadora transmembrana de múltiplos fármacos, produto do gene MDR1 (ABCB1). A P-gp contribui para a função de barreira de vários tecidos e órgãos, funcionando como uma bomba de efluxo para muitos substratos. Diminuição na expressão desta proteína é associada à sensibilidade a fármacos. Cães da linhagem dos Collies possuem uma alta incidência de uma mutação no gene MDR1, denominada nt230(del4). Animais homozigotos para a mutação apresentam a supressão total de uma P-gp funcional e um animal heterozigoto apresenta uma maior sensibilidade para substratos da P-gp, devido a uma diminuição na expressão da mesma. Alguns fármacos opioides, como a morfina e a metadona, foram identificados como substratos da P-gp. O tramadol é um dos analgésicos opioides mais utilizados em cães. No presente trabalho, a mutação MDR1 nt230(del4) foi analisada em vinte cães Collie, utilizando reação em cadeia de polimerase (PCR). A identificação foi realizada por eletroforese em gel de poliacrilamida de alta resolução, sendo o resultado confirmado por análise de sequênciamento de DNA. Como resultado, seis cães apresentaram normalidade nos dois alelos e 14 apresentaram heterozigose para a mutação. Estes animais foram submetidos à segunda fase do experimento, quando se administrou uma dose única de 100 mg de tramadol oral de liberação prolongada (SR), objetivando investigar o tramadol como sendo substrato da P-gp. Outro objetivo foi avaliar a farmacocinética deste tipo de formulação, pois ainda não foi estabelecida para cães. A análise farmacocinética do tramadol foi realizada utilizando cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção por espectrometria de massas para a determinação e quantificação de tramadol no soro canino. O analito e o padrão interno foram extraídos do soro por método líquido-líquido. A separação cromatográfica foi obtida a partir de uma coluna analítica C18, mantida a 30°C, sob condições isocráticas de uma fase móvel constituída por uma mistura de acetonitrila e ácido fórmico a 0,1% (80:20). A concentração de tramadol no soro foi maior do que o limite de quantificação (LOQ), em 17 cães. Os cães foram divididos em dois grupos, cães normais (MDR1 +/+) e heterozigotos (MDR1 +/-). Os cálculos farmacocinéticos para o tramadol oral SR obtiveram valores médios de concentração máxima no soro (Cmax) de 63,12 ng/mL ± 33,35 para o grupo normal e 58,00 ng/mL ± 27,29 para o grupo heterozigoto. Tmax (tempo de concentração plasmática maxima) foi de 4 h para ambos os grupos e t ½ (meia-vida) foram 2,85 h ± 1,61 e 2,81 ± 1,46 h para os cães normais e heterozigotos, respectivamente. A área sob a curva (AUC) média para o tramadol oral SR para o grupo normal e heterozigoto foram 350,20 ± 216,61 e 312,15 ± 155,43 ng.h/mL, respectivamente. A biodisponibilidade foi de 22% e 23% para os cães normais e heterozigotos, respectivamente. Não houve diferença estatística entre os grupos em todos os parâmetros farmacocinéticos. Os resultados sugerem que o tramadol não é um substrato da Pgp. A quantidade de dados farmacocinéticos do tramadol oral na formulação de liberação prolongada (SR) em cães é escassa, sendo necessários mais estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos para o tramadol oral de liberação prolongada em cães para estabelecer adequada dose e frequência de administração em cães. / The P-glycoprotein (P-gp) is a transmembrane multidrug transporter, product of the MDR1 (ABCB1) gene. P-gp contributes to the barrier function of several tissues and organs, acting as an efflux pump for many substrates. Decreased expression of this protein is associated with sensitivity to drugs. Collie dogs have a high incidence of a mutation in MDR1 gene, denominated MDR1 nt230 (del4). In homozygosis, this mutation results in the total absence of a functional P-gp and a heterozygote animal presents a greater sensibility to P-gp substrates, probably due to a decrease in the expression thereof. Some opioid drugs such as morphine and methadone were identified as P-gp substrates. Tramadol is one of the most commonly opioid used in dogs. In the present work MDR1nt230 (del4) mutation was analyzed in 20 healthy Collie dogs using allele-specific polymerase chain reaction (PCR) method. Thereby, 6 homozygous intact and 14 heterozygous mutated MDR1 genotypes can be differentiated by high resolution polyacrylamide gel electrophoresis, confirmed by DNA sequence analysis. These animals underwent the second phase of the experiment, when a single oral administration of 100 mg of sustained release (SR) tramadol was administrated to investigate the tramadol as P-gp substrate. In addition, another aim was evaluate the pharmacokinetics of sustained release formulation, which has not been established for dogs. Pharmacokinetic analysis of tramadol was evaluated using high performance liquid chromatography (HPLC) with tandem mass spectrometry for determination and quantification of tramadol in canine serum. The analyte and internal standard (IS) were extracted from serum using liquid-liquid method. Chromatographic separation was achieved on a C18 analytical column, kept at 30°C, under isocratic conditions of a mobile phase consisted by a mixture of acetonitrile and water contained 0,1% formic acid (80:20). Serum tramadol concentration was greater than the limit of quantification (LOQ) in 17 dogs. The dogs were divided into two groups, normal dogs (MDR1 +/+) and heterozygous (MDR1 +/-) according to the MDR1 genotype. The median values of maximum serum concentration (Cmax) were 63.13 ng/mL ± 33.35 for the normal group and 58.01 ng/mL ± 27.29 for the heterozygous group. Tmax (time to maximum serum concentration) was 4 h for both groups and t ½ (half-life) were 2,85h ± 1,61 e 2,81h ± 1,46 for normal and heterozygous dogs, respectively. The mean area-under-the-curve (AUC) values for the sustained release tramadol compounds for the normal and heterozygous group were 350,20 ±216,61 and 312,15 ± 155,43 ng.h/mL, respectively. The bioavailability was 22% and 23% for normal and heterozygous dogs respectively. There was no statistic difference between groups in all pharmacokinetics parameters. The findings suggest that tramadol is not a P-gp substrate. The amount of pharmacokinetics data of SR formulation of tramadol in dogs is sparse. Therefore, more studies of oral SR tramadol in dogs are needed to establish appropriate dose and frequency of administration in dogs.

A dor aguda pós-operatória tem suscitado grande interesse por seu potencial risco de cronicidade caso não seja adequadamente tratada, podendo piorar a recuperação e a qualidade de vida do paciente. Este estudo comparativo foi realizado de maneira prospectiva, aleatória e encoberta para se avaliar os efeitos sedativos, analgésicos e na resposta inflamatória da administração de metadona ou tramadol. Foram incluídos 28 cães com ruptura de ligamento cruzado e submetidos a osteotomias corretivas, distribuídos em três grupos: TRA - 4 mg/kg de tramadol; MET0,5 - 0,5 mg/kg de metadona e MET0,7 - 0,7 mg/kg de metadona, administrados por via intramuscular na medicação pré-anestésica (MPA). A indução da anestesia foi realizada com propofol e os animais foram intubados e mantidos com isofluorano em oxigênio a 100%. Parâmetros fisiológicos (frequências cardíaca, respiratória e pressão arterial) foram avaliados nos dados momentos: TBL (basal), T1 (uma hora após a MPA), T2 (duas horas após, transcirúrgico), T4 (quatro horas após, pós-cirúrgico), T6 (seis horas após) e T24 (24 horas após). Escores de sedação e dor foram avaliados por escalas em TBL, T1, T4, T6 e T24. Coletas de sangue para mensuração de IL-6 foram realizadas em TBL, T1, T6 e T24. Animais apresentando escores na escala análoga visual maiores que 4, na escala de Glasgow maiores que 5 ou na escala de Colorado maiores que 2, recebiam analgesia complementar com o fármaco do grupo em que foram alocados. Utilizou-se análise de variância para medidas repetidas (ANOVA) com pós teste de Tukey para análise estatística dos parâmetros fisiológicos. Escores de dor e sedação foram comparados entre diferentes momentos por teste de Friedman, seguido de teste de Tukey. Os grupos foram comparados em um mesmo momento, por teste não-paramétrico Kruskal-Wallis, seguido de teste post hoc de Dunn. Valores de p<0,05 expressam diferença significativa. Não houve diferença entre os grupos com relação a idade, peso e sexo, além de tempos de cirurgia e extubação. Os valores de frequência cardíaca, respiratória e pressão arterial mantiveram-se dentro dos parâmetros aceitáveis nas condições avaliadas, havendo redução nos valores em T2 nos grupos MET0,5 e MET 0,7 com relação ao TBL. Para os escores na escala análoga visual, dentro do grupo TRA houve aumento significativo em T4 comparado a TBL, T1 e T24 e entre T1 e T6 (p<0,001). No grupo MET0,5, houve aumento significativo de T1 para T4 (p<0,001). Os grupos TRA e MET0,5 apresentaram médias±DP mais altas (3,4±2,5 e 2,5±2,6, respectivamente) que MET0,7 (1,1±1,5) em T4. Na escala de dor de Glasgow, em MET0,5, houve aumento significativo no momento T4 com relação aos momentos T6 e T24 (p<0,001). No grupo MET0,7, houve aumento significativo no momento T4 para TBL e T24 (p<0,001). Houve maior necessidade de resgate no grupo TRA (quatro animais em T4 e dois em T6), contudo após um incremento na dose do fármaco, obteve-se controle adequado da dor. Não foram observadas diferenças estatísticas significativas quanto ao grau de sedação, escala de Colorado e interleucinas séricas entre os grupos e momentos avaliados. A metadona e o tramadol foram eficazes em promover analgesia pós-operatória quando administrados antes do procedimento cirúrgico e suas doses ajustadas no resgate analgésico. Ambos parecem ter tido efeito sobre a liberação de IL-6, sugerindo modulação da resposta inflamatória aguda / Acute postoperative pain has aroused great interest because of their potential risk of chronification if not treated properly, may worsen the recovery and quality of life of the patient. This clinical trial was conducted in a prospective, randomized, double-blind comparison to evaluate the efficacy of methadone and tramadol as premedication in dogs. 28 animals with ruptured cruciate ligament undergoing corrective osteotomies were divided into three groups: TRA - received 4 mg/kg of tramadol; MET0.5 - received 0.5 mg/kg of methadone and MET0.7 - received 0.7 mg/kg of methadone intramuscularly. Anesthesia induction was performed with propofol and animals intubated for general anesthesia with isoflurane in 100% oxygen. Physiological parameters (heart and respiratory rate and blood pressure) were evaluated at specified times (in hours): TBL (baseline), T1, T2, T4, T6 and T24. Pain and sedation scores were described by use of visual analogue scale (VAS), composite modified Glasgow scale and Colorado scale at TBL, T1, T4, T6 and T24. Blood samples for measurement of IL-6 were performed in moments TBL, T1, T6 and T24. Statistical analysis was performed by ANOVA for repeated measurements. Pain and sedation scores were compared in different times by Friedman\'s test followed by Tukey test. Groups were compared by non-parametric Kruskal-Wallis test followed by post hoc Dunn\'s test. Values with p <0.05 were considered significant. There was no statistically significant difference among groups with respect to age, weight, gender, time of surgery and time for extubation. Heart rate, respiratory rate and blood pressure values were maintained within acceptable values and a reduction was observed in T2 in groups MET0.5 and MET0.7 in relation to TBL. Increases in VAS scores were observed in TRA in T4 compared to TBL, T1 and T24 and between T1 and T6 (p<0.001). In MET0.5 there was a significant increase in T4 when compared to T1 (p<0.001). Groups TRA and MET0.5 showed higher mean±SD values (3.4±2.5 and 2.5±2.6, respectively) than MET0.7 (1.1±1.5) in T4. In Glasgow pains scale, there was significant increase in T4 when compared to T6 and T24 (p<0.001). In MET0.7, T4 showed higher scores than TBL and T24 (p<0.001). TRA showed greater demand of rescue analgesia (four animals in T4 and two in T6), however after a dose adjustment pain was controlled. There were no statistically significant differences in degree of sedation, Colorado acute pain scale and serum interleukin among groups and time points assessed. Both drugs were effective in promoting postoperative analgesia when administered prior to surgical procedure and the doses adjusted according to demand. The drugs appear to have an effect on the release of IL-6, suggesting acute inflammatory response modulation

A P-glicoproteína (P-gp) é uma transportadora transmembrana de múltiplos fármacos, produto do gene MDR1 (ABCB1). A P-gp contribui para a função de barreira de vários tecidos e órgãos, funcionando como uma bomba de efluxo para muitos substratos. Diminuição na expressão desta proteína é associada à sensibilidade a fármacos. Cães da linhagem dos Collies possuem uma alta incidência de uma mutação no gene MDR1, denominada nt230(del4). Animais homozigotos para a mutação apresentam a supressão total de uma P-gp funcional e um animal heterozigoto apresenta uma maior sensibilidade para substratos da P-gp, devido a uma diminuição na expressão da mesma. Alguns fármacos opioides, como a morfina e a metadona, foram identificados como substratos da P-gp. O tramadol é um dos analgésicos opioides mais utilizados em cães. No presente trabalho, a mutação MDR1 nt230(del4) foi analisada em vinte cães Collie, utilizando reação em cadeia de polimerase (PCR). A identificação foi realizada por eletroforese em gel de poliacrilamida de alta resolução, sendo o resultado confirmado por análise de sequênciamento de DNA. Como resultado, seis cães apresentaram normalidade nos dois alelos e 14 apresentaram heterozigose para a mutação. Estes animais foram submetidos à segunda fase do experimento, quando se administrou uma dose única de 100 mg de tramadol oral de liberação prolongada (SR), objetivando investigar o tramadol como sendo substrato da P-gp. Outro objetivo foi avaliar a farmacocinética deste tipo de formulação, pois ainda não foi estabelecida para cães. A análise farmacocinética do tramadol foi realizada utilizando cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção por espectrometria de massas para a determinação e quantificação de tramadol no soro canino. O analito e o padrão interno foram extraídos do soro por método líquido-líquido. A separação cromatográfica foi obtida a partir de uma coluna analítica C18, mantida a 30°C, sob condições isocráticas de uma fase móvel constituída por uma mistura de acetonitrila e ácido fórmico a 0,1% (80:20). A concentração de tramadol no soro foi maior do que o limite de quantificação (LOQ), em 17 cães. Os cães foram divididos em dois grupos, cães normais (MDR1 +/+) e heterozigotos (MDR1 +/-). Os cálculos farmacocinéticos para o tramadol oral SR obtiveram valores médios de concentração máxima no soro (Cmax) de 63,12 ng/mL ± 33,35 para o grupo normal e 58,00 ng/mL ± 27,29 para o grupo heterozigoto. Tmax (tempo de concentração plasmática maxima) foi de 4 h para ambos os grupos e t ½ (meia-vida) foram 2,85 h ± 1,61 e 2,81 ± 1,46 h para os cães normais e heterozigotos, respectivamente. A área sob a curva (AUC) média para o tramadol oral SR para o grupo normal e heterozigoto foram 350,20 ± 216,61 e 312,15 ± 155,43 ng.h/mL, respectivamente. A biodisponibilidade foi de 22% e 23% para os cães normais e heterozigotos, respectivamente. Não houve diferença estatística entre os grupos em todos os parâmetros farmacocinéticos. Os resultados sugerem que o tramadol não é um substrato da Pgp. A quantidade de dados farmacocinéticos do tramadol oral na formulação de liberação prolongada (SR) em cães é escassa, sendo necessários mais estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos para o tramadol oral de liberação prolongada em cães para estabelecer adequada dose e frequência de administração em cães. / The P-glycoprotein (P-gp) is a transmembrane multidrug transporter, product of the MDR1 (ABCB1) gene. P-gp contributes to the barrier function of several tissues and organs, acting as an efflux pump for many substrates. Decreased expression of this protein is associated with sensitivity to drugs. Collie dogs have a high incidence of a mutation in MDR1 gene, denominated MDR1 nt230 (del4). In homozygosis, this mutation results in the total absence of a functional P-gp and a heterozygote animal presents a greater sensibility to P-gp substrates, probably due to a decrease in the expression thereof. Some opioid drugs such as morphine and methadone were identified as P-gp substrates. Tramadol is one of the most commonly opioid used in dogs. In the present work MDR1nt230 (del4) mutation was analyzed in 20 healthy Collie dogs using allele-specific polymerase chain reaction (PCR) method. Thereby, 6 homozygous intact and 14 heterozygous mutated MDR1 genotypes can be differentiated by high resolution polyacrylamide gel electrophoresis, confirmed by DNA sequence analysis. These animals underwent the second phase of the experiment, when a single oral administration of 100 mg of sustained release (SR) tramadol was administrated to investigate the tramadol as P-gp substrate. In addition, another aim was evaluate the pharmacokinetics of sustained release formulation, which has not been established for dogs. Pharmacokinetic analysis of tramadol was evaluated using high performance liquid chromatography (HPLC) with tandem mass spectrometry for determination and quantification of tramadol in canine serum. The analyte and internal standard (IS) were extracted from serum using liquid-liquid method. Chromatographic separation was achieved on a C18 analytical column, kept at 30°C, under isocratic conditions of a mobile phase consisted by a mixture of acetonitrile and water contained 0,1% formic acid (80:20). Serum tramadol concentration was greater than the limit of quantification (LOQ) in 17 dogs. The dogs were divided into two groups, normal dogs (MDR1 +/+) and heterozygous (MDR1 +/-) according to the MDR1 genotype. The median values of maximum serum concentration (Cmax) were 63.13 ng/mL ± 33.35 for the normal group and 58.01 ng/mL ± 27.29 for the heterozygous group. Tmax (time to maximum serum concentration) was 4 h for both groups and t ½ (half-life) were 2,85h ± 1,61 e 2,81h ± 1,46 for normal and heterozygous dogs, respectively. The mean area-under-the-curve (AUC) values for the sustained release tramadol compounds for the normal and heterozygous group were 350,20 ±216,61 and 312,15 ± 155,43 ng.h/mL, respectively. The bioavailability was 22% and 23% for normal and heterozygous dogs respectively. There was no statistic difference between groups in all pharmacokinetics parameters. The findings suggest that tramadol is not a P-gp substrate. The amount of pharmacokinetics data of SR formulation of tramadol in dogs is sparse. Therefore, more studies of oral SR tramadol in dogs are needed to establish appropriate dose and frequency of administration in dogs.

O tramadol é um analgésico de ação central eficaz na atenuação de dores agudas e crônicas, entre elas a dor neuropática em pacientes diabéticos. Encontra-se disponível na clínica como mistura de (+)-tramadol e (-)-tramadol. O tramadol é metabolizado pelo CYP2D6 em O-desmetiltramadol (M1) e pelo CYP3A4 e CYP2B6 em N-desmetiltramadol (M2). Ambos enantiômeros do tramadol e o (+)-M1 contribuem para a atividade analgésica: o (+)-tramadol e o (+)-M1 agem como agonistas do receptor -opióide; o (+)-tramadol inibe a recaptação de serotonina; e o (-)-tramadol inibe a recaptação de noradrenalina. O estudo investiga a influência do diabetes mellitus (DM) tipo 1 e tipo 2 descompensados na disposição cinética, metabolismo e farmacocinética-farmacodinâmica dos enantiômeros tramadol em pacientes com dor neuropática. Os pacientes não diabéticos (Grupo Controle, n=12), os pacientes com DM tipo 1 (n=9) e os pacientes com DM tipo 2 (n=9), todos portadores de dor neuropática e fenotipados como metabolizadores extensivos do CYP2D6, receberam dose única oral de 100 mg de tramadol racêmico. Amostras seriadas de sangue foram coletadas até 24 h após a administração do tramadol para o estudo farmacocinético e para a avaliação das concentrações de noradrenalina. A dor dos pacientes foi avaliada através da escala analógica visual de dor nos mesmos tempos de coleta de sangue. Os pacientes foram avaliados quanto à atividade in vivo do CYP3A utilizando midazolam como fármaco marcador e genotipados para o CYP2B6. As concentrações plasmáticas total e livre dos enantiômeros do tramadol, M1 e M2 foram analisadas por LC-MS/MS usando a coluna Chiralpak® AD. A disposição cinética do tramadol é enantiosseletiva nos pacientes dos Grupos Controle e DM tipo 1, com acúmulo plasmático do (+)-tramadol. O DM tipo 1, mas não o DM tipo 2, reduz a AUC do metabólito ativo (+)-M1 e simultaneamente aumenta sua fração livre. Portanto, a concentração plasmática livre do eutômero (+)-M1 permanece inalterada nos pacientes portadores de DM tipo 1 e DM tipo 2. Não foram observadas diferenças entre os Grupos Controle, DM tipo 1 e DM tipo 2 quanto às razões metabólicas plasmáticas e urinárias do metoprolol/-hidroximetoprolol e quanto ao clearance do midazolam. Correlações significativas entre as razões metabólicas de AUC (+)-tramadol/(+)-M1 ou (-)-tramadol/(-)-M1 e a atividade in vivo do CYP2D6 avaliada em plasma ou urina empregando o metoprolol como fármaco marcador sugerem a aplicação do tramadol como fármaco marcador do CYP2D6. Os dados também mostram uma tendência de aumento do clearance do (+)-tramadol e do (-)-tramadol em virtude da presença do alelo mutante T no polimorfismo 516G>T do CYP2B6. O modelo sigmóide de efeito máximo fracional foi empregado para descrever a relação farmacocinética-farmacodinâmica do tramadol em pacientes com dor neuropática, relacionando as concentrações plasmáticas livre do (+)-M1 com o efeito analgésico do tramadol. O presente estudo mostra a importância da análise da concentração livre dos enantiômeros individuais do tramadol e seus metabólitos nos estudos de farmacocinética-farmacodinâmica. / Tramadol is a centrally acting analgesic that effectively relieves acute and chronic pain, including neuropathic pain in diabetic patients. The drug is available in clinical practice as a mixture of the (+)-tramadol and (-)-tramadol enantiomers. Tramadol is metabolized by CYP2D6 to O-desmethyltramadol (M1) and by CYP3A4 and CYP2B6 to N-desmethyltramadol (M2). Both tramadol enantiomers and (+)-M1 contribute to the analgesic activity of the drug: (+)-tramadol and the (+)-M1 metabolite act as -opioid receptor agonists; (+)-tramadol inhibits serotonin reuptake; and (-)-tramadol inhibits the reuptake of norepinephrine. This study investigated the influence of uncontrolled type 1 and type 2 diabetes mellitus (DM) on the kinetic disposition, metabolism and pharmacokinetics-pharmacodynamics of tramadol enantiomers in patients with neuropathic pain. Nondiabetic patients (control group, n = 12), patients with type 1 DM (n = 9), and patients with type 2 DM (n = 9), all with neuropathic pain and phenotyped as extensive metabolizers of CYP2D6, received a single oral dose of 100 mg racemic tramadol. Serial blood samples were collected up to 24 h after administration of the drug for pharmacokinetic study and for the analysis of noradrenaline in plasma. Pain was rated on a visual analog pain scale at the same time as blood sampling. The patients were evaluated for in vivo CYP3A activity using midazolam as a probe drug and genotyped for CYP2B6. Total and unbound plasma concentrations of the tramadol, M1 and M2 enantiomers were analyzed by LC-MS/MS using a Chiralpak® AD column. The kinetic disposition of tramadol was enantioselective in the control and type 1 DM groups, with the accumulation of (+)-tramadol. Type 1, but not type 2, DM reduced the AUC of the active (+)-M1 metabolite and simultaneously increased its unbound fraction. Therefore, unbound plasma concentrations of the (+)-M1 eutomer remain unchanged in patients with type 1 and type 2 DM. No differences in the plasma and urinary metabolic ratios of metoprolol/-hydroxymetoprolol or in midazolam clearance were observed between the control, type 1 and type 2 DM groups. The significant correlations seen between (+)-tramadol/(+)-M1 or (-)-tramadol/(-)-M1 AUC metabolic ratios and in vivo CYP2D6 activity evaluated in plasma or urine using metoprolol as a probe drug suggest the application of tramadol as a marker for CYP2D6. The data also showed a trend towards increased clearance of (+)-tramadol and (-)-tramadol as a result of the presence of mutant allele T in the 516G>T polymorphism of the CYP2B6 gene. The fractional sigmoid maximum drug effect model was used to describe the pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of tramadol in patients with neuropathic pain, associating the unbound plasma concentrations of (+)-M1 with the analgesic effect of tramadol. The present study highlights the importance of analyzing unbound concentrations of the individual tramadol enantiomers and its metabolites in pharmacokinetic-pharmacodynamic studies.

INTRODUÇÃO: O tramadol é um fármaco de ação central e periférica, comercializado como uma mistura racêmica de dois enantiômeros (+) e (-)- tramadol e eficaz no tratamento da dor moderada a intensa. Possui efeito agonista opióide dez vezes menos potente que a codeína. Após o metabolismo de primeira passagem, o tramadol é metabolizado em diversos compostos e seus principais metabólitos, (+) e (-)-O-dimetil-tramadol (M1), são terapeuticamente ativos como analgésicos e possuem afinidade por receptores opióides semelhante à codeína. O tramadol reduz o pico de amplitude de potenciais de ação do nervo ciático isolado e é utilizado como adjuvante à lidocaína no bloqueio do plexo braquial em humanos. MÉTODOS: ratos machos, da linhagem Wistar , 5 a 6 por grupo foram incluídos nos experimentos. Dois modelos animais de hiperalgesia foram estudados : comportamento de elevação da pata induzida por formalina e hiperalgesia mecânica após incisão plantar. Tramadol por via sistêmica e intraplantar foi utilizado nos dois modelos e foi realizado bloqueio do nervo ciático com tramadol após a localização deste com estimulador de nervo periférico. O antagonista dos receptores de opióides, naloxona, foi utilizada em ambos os métodos. RESULTADOS: Efeito analgésico relacionado à dose foi observado no teste da formalina. Tramadol nas doses mg injetado intraplantar, bloqueou completamente a hiperalgesia no teste da formalina durante a primeira fase, enquanto 1,25 mg aboliu a primeira e diminuiu, mas não bloqueou, a segunda fase do teste. Esta mesma dose de tramadol por via perineural em bloqueio de nervo ciático foi tão efetiva quanto a injeção intraplantar. Tramadol 5 mg por via sistêmica reduziu apenas a segunda fase do teste da formalina. No modelo de incisão plantar, tramadol 5 mg injetado intraplantar, bloqueou completamente a hiperalgesia mecânica induzida por monofilamentos de Von Frey, enquanto a mesma dose de tramadol via sistêmica, foi eficaz somente após 45 minutos da injeção. O efeito analgésico do tramadol intraplantar foi antagonizado por naloxona administrada por via sistêmica, 45 minutos após a injeção, enquanto a injeção intraplantar de naloxona não inibiu o efeito do tramadol. CONCLUSÕES: O tramadol induz analgesia de um modo dependente da dose. Tramadol intraplantar tem efeito analgésico rápido, prolongado e não mediado por receptores opióides nos dois modelos estudados. Além disso possui ação analgésica intensa e precoce quando administrado por via perineural de modo semelhante aos anestésicos locais. / INTRODUCTION: Tramadol is a centrally and peripherally-acting drug, found as a racemic mixture of two enantiomers (+) and (-)-tramadol and effective in the treatment of moderate to severe pain. Tramadol has an -opioid effect ten times less potent than codeine. After first pass metabolism, tramadol is metabolized to various compounds and its major metabolites, (+) and (-)-odesmethyl- tramadol (M1), are therapeutically active as an analgesic and has opioid affinity similar to codeine. Tramadol reduces the peak amplitude of compound action potentials of isolated sciatic nerves and is utilized as adjuvant to lidocaine in brachial plexus blockade in humans. METHODS: Male Wistar rats, 5 to 6 per group were enrolled in the experiments. Two animal models of hyperalgesia were studied: nociceptive flinching behavior induced by formalin and mechanical hyperalgesia after plantar incision. Systemic and intraplantar tramadol were utilized in the two models. Perineural tramadol was injected by the sciatic nerve after localization with nerve stimulator. Opioid receptor antagonist, naloxone, was used in both methods. RESULTS: Dose dependent effect was observed in the flinching behavior test. Five and 2.5 mg intraplantar tramadol completely blocked the first phase formalin test while 1.25 mg abolished the first phase and diminished, but not blocked the second phase. Systemic 5 mg tramadol reduced the second phase of the flinching behavior test without interfering with the first phase. Perineural tramadol was equally effective as intraplantar tramadol at the same dose. In the plantar incision model, 5 mg intraplantar tramadol completely blocked mechanical hyperalgesia with Von Frey monofilaments test; systemic tramadol in the same dose was effective only after 45 minutes of injection. Systemic naloxone antagonized the analgesic effect after 45 minutes of intraplantar tramadol, while intraplantar naloxone was not effective. CONCLUSIONS: Tramadol reduces analgesia in a dose dependent way. Intraplantar tramadol has an early and prolonged analgesic effect not mediated by opioid receptors in the two studied models. Besides, it has an early and important analgesic effect when perineurally administered with a weak motor effect similar to local anesthetics

A melhora na eficácia do bloqueio sensitivo induzida pela associação ou injeção prévia do opióide tramadol foi comprovada em animais e em humanos, sugerindo potencialização ou sinergismo de efeitos. No entanto, ainda não há estudos sobre a influência da associação da codeína ao anestésico local (AL) injetada concomitante ou previamente ao bloqueio funcional (sensitivo, motor e proprioceptivo) do nervo ciático. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi estudar a influência do analgésico opióide codeína na duração do bloqueio nervoso ciático de rato induzido por lidocaína, através de novos protocolos farmacológicos. Para isso, foi realizada uma análise da função sensitiva, proprioceptiva e motora desse nervo misto, comparando-se os efeitos da injeção prévia ou concomitante da codeína. Foram utilizados 80 ratos machos Wistar para serem avaliados funcionalmente após o recebimento na região do nervo ciático de soluções injetáveis dos diferentes fármacos: lidocaína com epinefrina (AL), AL sem vasoconstritor (AL SV), codeína (COD), tramadol (TRAM), AL + codeína (AL + COD), AL + tramadol (AL + TRAM), codeína 20 min antes do AL (COD 20 + AL) ou tramadol 20 min antes do AL (TRAM 20 + AL). O bloqueio sensitivo foi considerado o período de ausência do reflexo de retirada da pata após estímulo nociceptivo-pressórico (analgesímetro e pinça mosquito), já o bloqueio motor pela duração da claudicação (ausência do reflexo extensor postural) e o proprioceptivo, pela ausência de resposta do salto e tato (escore 0-3). A duração de ação do (AL + COD) foi maior (p<0.01) que a (COD) e que (COD20´+ AL) e os outros grupos (p<0.05). O COD isolado mostrou discreta atividade nociceptiva. Os resultados sugerem sinergismo de atividade entre opióide e AL. O uso concomitante de codeína ao AL melhora a eficácia do bloqueio sensitivo, motor e proprioceptivo, abrindo nova perspectiva no controle da dor a ser estudada em Odontologia. / The improvement in sensitive blockade induced by association or previous tramadol opioid injection was proved in animals and humans suggesting potencialization or sinergism in effects. Nevertheless, there are no experiments about the influence of codeine association to local anesthetics (LA) injected simultaneously or previously to block sciatic nerve functions (sensitive, motor and proprioceptive). The propose of this experiment was evaluate the influence of codeine analgesic opioid on duration of rat sciat nerve blockade induced by lidocaine using new pharmacological protocols. It was anallyzed the nociceptive, motor and proprioceptive functions of this mist nerve comparing the effects of previous or associated injection of codeine. Eighty (N=80) Wistar male rats were functional avaliated after they received differents injected drugs solutions, in sciat nerve region: lidocaine and epinephrine (LA), local anesthetics with no vasoconstrictor (LA NV), codeine (COD), tramadol (TRAM), LA + codeine (LA + COD), LA + tramadol (LA + tramadol), codeine 20 minutes previously to LA (COD 20+ LA) or tramadol 20 minutes previously to LA (TRAM 20 + LA). The sensitive blockade was considered the absence of withdraw reflex after nociceptive and pressoric stimulous (analgesimether and forceps), the motor was evaluated the duration of claudication and proprioceptive by de absence of hopping and tactile response (score 0-3). We concluded that the blockade duration of (LA + COD) was greater than (COD) (p<0.01) and than (COD 20 + LA) and than other groups (p<0.05). Codeine isolated showed discret nociceptive action. Our results suggested sinergism between opioid and LA. The associated use of codeine and LA improves de efficacy of sensitive, motor and proprioceptive blockade guiding to a new prospect in dentistrys pain control.